Ceplene

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ceplene 0,5 mg/0,5 ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal 0,5 ml lahust sisaldab 0,5 mg histamiindihüdrokloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge, värvitu vesilahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Säilitusravi Ceplenega on näidustatud täiskasvanud patsientidel, kellel on diagnoositud äge müeloidne

leukeemia esimeses remissioonis ning keda samaaegselt ravitakse interleukiin-2-ga (IL-2). Ceplene

tõhusust ei ole täielikult tõendatud üle 60 aasta vanustel patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ceplene säilitusravi tuleb kasutada konsolideeriva ravi järel patsientidel, keda samaaegselt ravitakse

IL-2-ga, ning ägeda müeloidse leukeemia ravis kogenud arsti järelevalve all.

Ceplene annustamisjuhised koos IL-2-ga kasutamisel: vt lõik „Annustamine“ allpool.

Interleukiin-2 (IL-2)

IL-2 manustatakse kaks korda ööpaevas subkutaanse süstena 1–3 minutit enne Ceplene manustamist;

iga IL-2 annus on 16 400 RÜ/kg (1 μg/kg).

Interleukiin-2 (IL-2) turustatakse kui rekombinantne IL-2; aldesleukiin. Allpool toodud juhendid

valmistamise, lahjendamise, manustamiseks ettevalmistamise ja säilitustingimuste kohta on

aldesleukiini spetsiifilised .

IL-2 (aldesleukiini) manustamiseks ettevalmistamise juhendid

IL-2 (aldesleukiini) soovituslik annus 16 400 RÜ/kg (1 μg/kg) tuleb vastavalt iga patsiendi kaalule (vt

aldesleukiini manustamisskeemi allpool) aseptilistes tingimustes apteegis lahustada, lahjendada ning

väljastada korgiga suletud polüpropüleenist tuberkuliinisüstaldes. Patsientidele võib kodus

manustamiseks kaasa anda ravimivaru kuni kaheks nädalaks eeltäidetud, korgiga suletud

tuberkuliinisüstaldes koos juhistega, mille järgi süstlaid tuleb hoida kuni manustamiseni külmkapis

temperatuuril 2°C…8°C.

Uuringud on näidanud lahjendatud aldesleukiini (väljastatuna korgiga suletud polüpropüleenist

tuberkuliinisüstaldes) keemilist stabiilsust ja steriilsust kuni kolm nädalat, kui ravim valmistati

kontrollitud aspetilistes tingimustes ning hoiti külmkapis temperatuuril 2°C…8°C.

TÄHELEPANU: Aldesleukiini manustamiseks ettevalmistamine peab toimuma kontrollitud

aseptilistes tingimustes.

Esialgne lahustamine: Viaalis olev aldesleukiin (1,3 mg/viaal) lahustatakse aseptilistes tingimustes

1,2 ml süsteveega (vt turustatava aldesleukiini ravimi omaduste kokkuvõtet). Intensiivse vahutamise

vältimiseks suuna lahusti juga vastu viaali seina. Keeruta viaali ettevaatlikult, et pulber lahustuks

täielikult. ÄRA raputa viaali kogu lahustamisprotsessi jooksul. Saadud lahus sisaldab

22 x 106 RÜ (1,300 μg) aldesleukiini 1,2 ml-s.

Edasine lahjendamine 200 μg/ml-ni: Kogu viaalis olev lahus (1,2 ml) lahjendatakse seejärel

aseptilistes tingimustes 5,3 ml 5% (kaal/mahus) dekstroosi süstelahusega kogumahuni 6,5 ml, mille

tulemusena IL-2 (aldesleukiini) lõplik kontsentratsioon on 200 μg/ml (3,3 x 106 RÜ/ml).

Lahjendatud IL-2 (aldesleukiini) väljastamine patsientidele: Lahjendatud IL-2 (aldesleukiin)

tõmmatakse aseptilistes tingimustes steriilsetesse polüpropüleenist tuberkuliinisüstaldesse ning

kaetakse korgiga iga patsiendi jaoks annusena 1 μg/kg, minimaalne standardne annuse maht on

0,25 ml (50 μg) ja maksimaalne annus on 0,5 ml (100 μg). Patsiendi kehakaalul põhinevad

annusemahud on toodud alljärgnevas tabelis 1. Selles tabelis on toodud mahud ka juhul, kui on vajalik

annuse 20%-line vähendamine.

*Süste maht ümardatakse lähima 0,05 ml-ni

** annuse 20%-lise vähendamise süste mahud on ümardatud, seega tegelikud annuse vähendamised

varieeruvad 15%...25%-ni

Ceplene

0,5 ml lahusest piisab ühekordseks annuseks (vt lõik 6.6).

Ceplenet manustatakse 1–3 minuti järel pärast iga IL-2 süstet. Iga 0,5 ml Ceplene annus süstitakse

aeglaselt, 5–15 minuti vältel.

Ravikuurid

Ceplene ja IL-2 manustatakse 10 ravikuurina: iga ravikuur koosneb 21-päevasest (3 nädalasest)

manustamisperioodist, millele järgneb kolme- või kuuenädalane ravivaba periood.

1.–3. ravikuuri korral koosneb iga ravikuur 3-nädalasest raviperioodist, millele järgneb 3-nädalane

ravivaba periood. 4.–10. ravikuuri korral koosneb iga ravikuur 3-nädalasest raviperioodist, millele

järgneb 6-nädalane ravivaba periood.

Soovitatav annustamisrežiim on esitatud tabelites 2 ja 3.

Tabel 2: Ceplene ja IL-2 1.–3. ravikuur

Nädal (n)

1. ravikuur 2. ravikuur 3. ravikuur

Ravi

n1–n3 (1.–

21. päev)

n7–n9 (1.–

21. päev)

n13–n15 (1.–

21. päev)

IL-2 16 400 RÜ/kg, millele järgneb 0,5 ml

Ceplenet kaks korda ööpäevas.

n4–n6 n10–n12 n16–n18 Ravivaba periood (3 nädalat)

* annuse ja annustamisskeemi muutmine: vt annustamismuudatused

Tabel 3: Ceplene ja IL-2 4.–10. ravikuuri korral kehtib tabelis 2 esitatu, välja arvatud ravikuuride arv

ja ravivaba perioodi kestus

Nädal (n)

Ravikuurid

4 5 6 7 8 9 10

Ravivaba periood (6 nädalat)

* annuse ja annustamisskeemi muutmine: vt annustamismuudatused

Annustamismuudatused

Patsientidel peab jälgima raviga kaasnevate oodatavate sümptomaatiliste kõrvalnähtude ja

laborinäitajate muutusi. Ceplene ja IL-2 annuseid tuleb vajaduse korral muuta, arvestades iga patsiendi

individuaalset ravimitaluvust. Soovitatav on muuta annustamist ravi algusjärgus. Annuste

vähendamine võib olla ajutine või alaline.

Kui ilmneb Ceplenega seotud toksilisus (hüpotensioon, peavalu), võib süsteaega pikendada 5 minutilt

kuni 15 minutini.

1. astme toksilisusnähtudega patsiendid:

Annustamist muuta ei soovitata, välja arvatud 1. astme neuroloogilise toksilisuse ja 1. astme

generaliseerunud toksilise dermatiidi korral. Nende 1. astme toksilisusnähtude korral: vt soovitatavad

annused järgmistest asjakohastest lõikudest.

1.–4. astme neuroloogilise toksilisuse nähtudega patsiendid:

– 1.–3. astme toksilisusnähtude korral tuleb ravi katkestada, kuni on saavutatud 0. astme

toksilisus. Seejärel tuleb ravi jätkata, vähendades nii Ceplene kui ka IL-2 annuseid 20%

võrra.

– 4. astme toksilisusnähtude korral tuleb kaaluda ravi katkestamist.

1.–4. astme generaliseerunud toksilise dermatiidi nähtudega patsiendid:

– 1. astme toksilisuse korral tuleb ravi 48 tunni võrra edasi lükata, kuni kõik sümptomid on

kadunud. Seejärel tuleb ravi jätkata, kasutades Ceplene täisannust, kuid vähendades IL-2

annust 20% võrra.

– 2. astme toksilisuse korral tuleb IL-2 annust vähendada 50% võrra ja suurendada

täisannuseni ainult siis, kui sümptomeid uuesti ei teki. Ceplene ja IL-2 annuste

manustamise vahele peab jääma 60 minutit, seda ajavahemikku tuleb säilitada kogu ravi

vältel.

– 3. ja 4. astme toksilisusnähtude korral tuleb ravi katkestada ja mitte jätkata enne, kui nähud

on kadunud. Ravi tuleb jätkata alles pärast riski-kasulikkuse hindamist konkreetse patsiendi

jaoks.

2. astme toksilisusnähtudega (sh toksiline toime südamele, neerudele ja maksale) patsiendid:

– ravi tuleb katkestada, kuni toksilisusnähud on taandunud 1. astme nähtudeks;

– Ceplene annuse süsteaega tuleb pikendada kuni 15 minutini;

– südamele, maksale või neerudele toksilise toime korral tuleb nii Ceplene kui ka IL-2 annust

vähendada 20% võrra.

3. ja 4. astme toksilisusnähtudega (sh hüpotensioon, arütmia) patsiendid:

– ravi tuleb katkestada, kuni nähud on kadunud. 3. ja 4. astme toksilisusnähtude kadumiseks

võib kaaluda kuni ühe ravikuuri edasilükkamist.

Püsiva hüpotensiooni, peavalu, arütmia ning südamele, maksale ja neerudele toksilise toime korral:

– Ceplene annuse süsteaega tuleb pikendada kuni 15 minutini;

– nii Ceplene kui ka IL-2 annust tuleb vähendada 20% võrra.

Palavik

– IL-2 manustamine tuleb 24 tunniks katkestada ja seejärel jätkata manustamist 20% võrra

väiksemas annuses.

Leukotsüütide üldarvu muutused

– IL-2 annust võib järelejäänud ravikuuri kestel vähendada 20% võrra ning kui järgmise

ravikuuri kestel ilmnevad uuesti leukotsüütide arvu muutused, on soovitatav vähendada IL-

2 annust alaliselt.

Lokaalne toksiline dermatiit

– ravi tuleb katkestada, kuni sümptomid on kadunud. Ravi võib jätkata, manustades Ceplene

täisannusena ja vähendades IL-2 annust 50% võrra.

Patsientide erirühmad

Neerupuudulikkusega patsiendid

Neerupuudulikkusega patsiendid võivad olla Ceplene vererõhku alandava toime suhtes tavalisest

tundlikumad. Ehkki neerupuudulikkuse ulatusel puudub tõendatud toime Ceplene farmakokineetikale,

tuleb raske neerupuudulikkusega patsientide korral olla Ceplene manustamisel ettevaatlik. Samas

siiski ei ole tavaliselt vaja neerupuudulikkusega patsientidel Ceplene annust vähendada.

Maksapuudulikkusega patsiendid

Mõõduka kuni raske maksapuudulikkusega patsientide korral tuleb Ceplene manustamisel olla

ettevaatlik (vt lõik 5.2). Mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientide korral on Ceplene

sisaldus plasmas suurem ning nendel patsiendirühmadel esineb pärast Ceplene manustamist

sagedamini tahhükardiat ja madalat vererõhku kui normaalse maksatalitluse või kerge

maksapuudulikkusega patsientidel. Ravimi sisalduse järgi plasmas ei saanud kõrvalnähte siiski

ennustada ning kõrvalnähtude ja ravimiga kokkupuute vahel puudus kindel korrelatsioon.

Maksapuudulikkusega patsientidel ei ole tavaliselt vaja Ceplene annust vähendada, kuid nendele

Ceplene manustamisel tuleb olla ettevaatlik.

Pediaatrilised patsiendid

Ceplenet ei soovitata kasutada alla 18 aasta vanustel patsientidel, sest selle vanuserühma kohta

puuduvad ohutuse ja efektiivsuse andmed (vt lõik 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Ainult subkutaanseks kasutamiseks.

Ceplenet tuleb manustada 1–3 minuti järel pärast IL-2 subkutaanset manustamist, aeglase subkutaanse

süstena kiirusega kuni 0,1 ml (0,1 mg histamiindihüdrokloriidi) minutis. 0,5 ml Ceplene annuse

tavaline manustamisaeg on 5 minutit. Võimalike kõrvaltoimete vähendamiseks võib manustamisaega

pikendada kuni 15 minutini, vt allpool. Ceplenet võib manustada ambulatoorselt infusioonisüsteemi

abil või juhitava manuaalse subkutaanse süstena taimeriga süstla abil.

Esimene Ceplene ja IL-2 annus esimese ravikuuri esimesel päeval tuleb manustada haiglas arsti otsese

järelevalve all. Patsiendi jälgimine esimesel ravipäeval peab hõlmama elutähtsaid näitajaid, sealhulgas

pulss, vererõhk ja hingamissagedus. Kui patsiendi elutähtsates näitajates toimub märkimisväärne

muutus, peab arst patsiendi seisundit hindama ja jätkama elutähtsate näitajate jälgimist; kõnealuseid

patsiente tuleb jälgida ka järgmiste ravikuuride ajal.

Järgmisi Ceplene süsteid võib patsient ise kodus teha, kui ta on hästi mõistnud vajalikke

ettevaatusabinõusid ja omab kohast süstimisoskust.

Süsteid tuleb eelistatavalt teha järelevalvega oludes, täiskasvanud pereliikme, sõbra või muu hooldaja

juuresolekul, kes on võimeline hüpotensiooni sümptomite ilmnemisel asjakohaselt reageerima.

Soovitatavad süstepiirkonnad on reied ja kõht. Ceplenet ei tohi manustada samasse anatoomilisse

piirkonda kui IL-2.

IL-2 ja Ceplenet kaks korda ööpäevas manustamise vahele peaks jääma vähemalt 6 tundi. Patsient

peaks pärast Ceplene manustamist 20 minutit puhkama.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

• Märkimisväärsete südamepuudulikkusega, nt NYHA III/IV klassi patsiendid

• Süsteemset steroidravi, klonidiini ja H2-retseptoreid blokeeriva toimega preparaate saavad

patsiendid.

• Patsiendid, kellele on siirdatud allogeenseid tüvirakke.

• Rasedus.

• Imetamine.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ceplene tuleb manustada 1–3 minuti järel pärast IL-2 manustamist, mitte samal ajal.

• Kiire subkutaanne süste või veresoonde süstimine võib tekitada ägeda hüpotensiooni,

tahhükardia või sünkoobi (minestamise).

Ceplene ravi koos IL-2-ga tuleb kasutada halvasti kompenseeritud südamepuudulikkusega patsientide

korral ettevaatlikult. Südamehaigusega patsientidel tuleb hinnata südame vasaku vatsakese

väljutusfraktsiooni ja seina funktsioneerimist EKG või koormustesti abil ja seejärel ravida

ettevaatlikult.

• Ravi ajal tuleb patsiente jälgida hüpotensioonist või hüpovoleemiast tingitud võimalike

kliiniliste tüsistuste suhtes. 1. ravikuuri 1. päeval tuleb Ceplenet manustada haiglas arsti

järelevalve all. Patsiendi jälgimine 1. ravipäeval peab hõlmama elutähtsaid näitajaid, sealhulgas

pulssi, vererõhku ja hingamissagedust.

• Patsiendi jälgimist tuleb järgnevate ravipäevade või ravikuuride ajal jätkata, kui patsient tunneb

pärast Ceplene manustamist muutusi elutähtsates näitajates. Kui järgmiste ravikuuride ajal

täheldatakse märkimisväärset hüpotensiooni või sellega seotud sümptomeid, tuleb annust

vähendada ja vajaduse korral manustada ravimit haiglas, seni kuni reaktsioon ravimile

võimaldab manustada ravimit kodus.

• Ettevaatlik tuleb olla järgmiste patsientide korral: patsiendid, kellel on sümptomaatiline

perifeersete arterite haigus, kellel on või on esinenud varem verejooksuga peptilisi haavandeid

või söögitoruhaavandeid, kliiniliselt oluliste muutustega neeruhaigusi ja insult viimase 12 kuu

jooksul. Vajaduse korral tuleb kaaluda samaaegset ravi prootonpumba inhibiitoriga.

• Kliiniliselt olulise nakkusega patsientide, kelle ravi nõuab antibiootikumide, seene- või

viirusevastaste ravimite kasutamist, või patsientide, kes lõpetasid eelneva nakkusvastase ravi

kuni 14 päeva jooksul enne kõnealuse ravi algust, ravimisel tuleb olla ettevaatlik, välja arvatud

juhul, kui antibiootikumide ja viirusevastaste ravimite kasutamine toimus profülaktilisel

eesmärgil.

• Patsiente, kellel on olnud autoimmuunhaigus (sh süsteemne luupus, põletikuline soolehaigus,

psoriaas ja reumatoidartriit), tuleb ravida ettevaatlikult.

• Soovitatav on jälgida laboritestide tulemusi, sh standardsete vereanalüüside ja vere keemiliste

näitajate analüüside tulemusi.

• Järgmisi ravimeid saavaid patsiente tuleb ravida ettevaatlikult (vt lõik 4.5):

– beetablokaatorid või muud antihüpertensiivse toimega ravimid;

– H1-blokaatorid ja H1-retseptoreid blokeerivate omadustega neuroleptikumid

(antipsühhootikumid);

– tritsüklilised antidepressandid, millel võivad olla H1- ja H2-retseptoreid blokeerivad

omadused;

– monoamiinoksüdaasi inhibiitorid ning malaaria- ja trüpanosoomiravimid;

– neuromuskulaarblokaatorid, narkootilised valuvaigistid ja mitmesugused kontrastained.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ehkki Ceplene ja IL-2 kooskasutamisel on annustamine erinev, peaksid arstid tutvuma ka IL-2 ravimi

omaduste kokkuvõttega ja pöörama tähelepanu ravimi koostoimetele.

H2-retseptori antagoniste, mille imidasooli struktuur sarnaneb histamiiniga, nt tsimetidiini,

süsteemseid steroide ja klonidiini, ei tohi Ceplene ravi ajal kasutada (vt lõik 4.3).

Beetablokaatoreid ja muid antihüpertensiivse toimega ravimeid tuleb Ceplene ravi ajal tarvitada

ettevaatlikult. Kardiotoksiliste või vererõhku alandava toimega ravimite samaaegne manustamine võib

suurendada Ceplene toksilisust.

Tuleb vältida H1-retseptoreid blokeerivate antihistamiinide või H1-retseptoreid blokeerivate

omadustega neuroleptikumide (antipsühhootikumide) kasutamist, mis võivad Ceplene tõhusust

vähendada.

Tritsüklilistel antidepressantidel võivad olla H1- ja H2-retseptoreid blokeerivad omadused ning nende

kasutamist tuleb vältida.

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid, malaaria- ja trüpanosoomiravimid võivad muuta Ceplene

metabolismi ning nende kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.4).

On täheldatud, et neuromuskulaarblokaatorid, narkootilised valuvaigistid ja mitmesugused

kontrastained võivad kutsuda esile endogeense histamiini vabanemist; seetõttu tuleb patsientide korral,

kellele tehakse diagnostika- või kirurgiaprotseduure, kaaluda enne protseduuri Ceplene ravi lisanduvat

mõju (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kliinilised andmed Ceplenega kokku puutunud raseduste kohta puuduvad. Loomuuringud on näidanud

reproduktiivtoksilisust, kuid ainult maternotoksiliste annuste korral, ning otsest kahjulikku toimet

tiinusele, embrüo ja loote arengule, poegimisele või sünnijärgsele arengule ei ole leitud. Ceplenet koos

IL-2-ga ei tohi raseduse ajal kasutada.

Histamiini eritumine inimese rinnapiima ei ole teada. Histamiini eritumist rinnapiima ei ole

loomuuringutes uuritud, kuid maternotoksiliste annuste korral ilmnes rottide järglastel imetamise

varases staadiumis kerge toksilisus (vt lõik 5.3). Ceplenet koos IL-2-ga ei tohi kasutada imetamise

ajal.

Kliinilised andmed Ceplene mõju kohta viljakusele puuduvad. Loomuuringutes ei ole kõrvaltoimeid

viljakusele ilmnenud, välja arvatud implantatsiooni ja eluvõimeliste loodete arvu mõningane langus.

Rasestumisealised naised ja seksuaalselt aktiivsed mehed peavad Ceplene ja IL-2 ravi ajal kasutama

tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

IL-2 tarvitamise kohta raseduse ja imetamise ajal vt IL-2 ravimi omaduste kokkuvõte.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ceplenel on kerge või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ceplene

manustamine võib tekitada hüpotensiooni ja põhjustada peapööritust, minestamistunnet ja nägemise

ähmastumist. Patsiendid ei tohiks vähemalt ühe tunni jooksul pärast Ceplene manustamist juhtida autot

ega töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Äge müeloidne leukeemia

Ägeda müeloidse leukeemia Ceplene ja IL-2-ga ravi uuringutes ilmnesid peaaegu kõigil patsientidel

kõrvalnähud, millel võib olla vähemalt võimalik seos nende ravimitega.

Kõige sagedamad ilmnenud kõrvaltoimed, mida esines vähemalt 30% IL-2 ja Ceplenet saanud

patsientidel, olid nahapunetus, peavalu, väsimus, süstekoha granuloom, palavik ja süstekoha punetus.

Kõrvalnähud, mis ilmnesid vähemalt 5% patsientidest ja millel võib olla vähemalt võimalik seos

väikeses annuses manustatud IL-2 ja Ceplenega ägeda müeloidse leukeemia ravi uuringutes, on

loetletud elundkonna ja esinemissageduse järgi. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvalnähud

esitatud raskuse vähenemise järjekorras. Esinemissagedus on määratletud kui väga sage (≥ 1/10) ja

sage ((≥ 1/100 kuni < 1/10).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: eosinofiilia, trombotsütopeenia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: anoreksia

Psühhiaatrilised häired

Sage: unetus

Närvisüsteemi häired

Väga sage: peavalu, peapööritus, düsgeusia

Südame häired

Väga sage: tahhükardia

Sage: südamepekslemine

Vaskulaarsed häired

Väga sage: punetus, hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage: köha, düspnoe

Sage: ninakinnisus

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus, düspepsia, kõhulahtisus

Sage: oksendamine, ülakõhuvalu, suukuivus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: lööve

Sage: punetus, suurenenud higistamine, öine higistamine, kiheldus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage: liigesevalu, lihasevalu

Sage: jäsemevalu, seljavalu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: süstekoha granuloom, väsimus, palavik, süstekoha punetus,

kuumatunne, reaktsioon süstekohas, süstekoha kihelus, gripitaoline seisund, süstekoha põletik,

süstekoha valulikkus

Sage: nõgestõbi süstekohas, hematoom süstekohas, lööve süstekohas,

süstekoha paistetus, nõrkus, rindkerevalu

Muud onkoloogilised (kaugelearenenud tuumor) uuringud

Ceplene ja väikeses annuses IL-2 manustamist on uuritud ka muudes kliinilistes uuringutes erinevate

annustega (1,0 mg histamiindihüdrokloriidi kaks korda ööpäevas) ning erinevate IL-2 ja

alfainterferooni annustamise skeemidega. Vähemalt 5% patsientidest täheldati järgmisi eespool

loetlemata kõrvalnähte ning neil on vähemalt võimalik seos kõnealuste uuritavate ravimitega:

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: aneemia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: nahakuivus

Kõrva ja labürindi häired

Sage: vertiigo

Endokriinsüsteemi häired

Sage: omandatud hüpotüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: isutus

Sage: dehüdratsioon

Psühhiaatrilised häired

Väga sage: ärevus

Sage: depressioon

Närvisüsteemi häired

Sage: paresteesia

Vaskulaarsed häired

Sage: kuumahood

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: vilistav hingamine

Seedetrakti häired

Sage: kõhukinnisus, kõhu distentsioon, stomatiit

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: halb enesetunne, perifeerne turse, kaalulangus

Sage: süstekoha fibroos, valu

4.9 Üleannustamine

Ceplene või IL-2 kiire või veresoontesse manustamine heakskiidetuist suuremates annustes võib

tekitada Ceplenega seonduvaid kõrvaltoimeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Muud tsütokiinid ja immunomodulaatorid, ATC-kood: L03AX14.

Ceplene/IL-2 on immunoteraapia, mille eesmärgiks on immuunsüsteemi vahendusel tekitada

müeloidsest leukeemiast haaratud järelejäänud rakkude hävitamine ja sellega ennetada leukeemia

relaps. Ceplene ülesanne on kaitsta lümfotsüüte, eelkõige NK-rakke ja T-rakke, mille ülesanne on

järelejäänud leukeemiliste rakkude hävitamine immuunsüsteemi vahendusel. IL-2 ülesanne on toetada

NK-rakkude ja T-rakkude talitlust nende rakkude leukeemiavastaseid omadusi aktiveerides ning

suurendades nende rakkude populatsioone rakutsükli proliferatsiooni esilekutsumise abil. Mehhanism,

mille abil Ceplene parandab lümfotsüütide leukeemiavastast talitlust ägeda müeloidse leukeemia

korral, ei ole veel täielikult kindlaks tehtud; arvatakse, et see toimub monotsüütide/makrofaagide ja

granulotsüütide poolt sünteesitud reaktiivsete hapnikuühendite (vabad hapnikuradikaalid) pärssimise

kaudu. Vabad hapnikuradikaalid piiravad teadaolevalt lümfotsüütide aktivaatorite (nt IL-2)

leukeemiavastast toimet, kutsudes esile NK-rakkude ja T-rakkude talitluse lakkamise ja hävimise

apoptoosi teel. Ceplene pärsib NAPDH oksüdaasi, mis algatab vabade hapnikuradikaalide tekke ja

nende eraldumise fagotsüütidest. Oksüdaasi funktsiooni pärssimise ja vabade hapnikuradikaalide

tekkimise vähendamise kaudu kaitseb Ceplene IL-2 poolt aktiveeritud NK-rakke ja T-rakke vabade

hapnikuradikaalide tekitatava pärssimise ja apoptoosi eest. Ceplene ja IL-2 samaaegse manustamise

eesmärk on seega NK-rakkude ja T-rakkude leukeemiavastase talitluse optimeerimine.

Ceplene kasutamise mõju hindamiseks remissiooni säilitamisel ägeda müeloidse leukeemia

diagnoosiga täiskasvanud patsientidel on läbi viidud 2 kliinilist uuringut. Uuuring AML-1 oli

eksperimentaalne ning hõlmas 39 ägeda müeloidse leukeemia remissiooniga patsienti. Uuringu käigus

määrati kindlaks koos IL-2-ga manustatava Ceplene annus ja manustamise teostatavus.

Eksperimentaaluuringu tulemusi kasutati rahvusvahelise III faasi uuringu väljatöötamiseks ja

rakendamiseks. Randomiseeritud III faasi uuringus (0201) võrreldi 261 esimeses remissioonis

patsienti, kes said Ceplene+IL-2 säilitusravi, ja säilitusravi mittesaavaid patsiente (CR1) ning 59

patsienti, kellel pärast leukeemia taasteket oli saavutatud remissioon (CR>1). CR1-patsientidel pikenes

pärast Ceplene/IL-2 manustamist mediaanne leukeemiavaba elulemus 291 päevalt (9,7 kuud)

450 päevani (15 kuud) säilitusravi mittesaanud patsientidega võrreldes (ITT, p=0,01, n=261). CR1-

patsientide arv, kellel 3 aasta jooksul leukeemiat uuesti ei tekkinud, oli pärast Ceplene+IL-2 ravi 40%,

ravi mitte saanud patsientidel 26% (p=0,01).

Ravimile anti müügiluba erandkorras. See tähendab, et kuna haigus on haruldane, ei ole olnud

võimalik saada ravimi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal üle ravimi kohta

saadud uue teabe ning vajaduse korral uuendab käesolevat ravimi omaduste kokkuvõtet.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Histamiin imendub pärast subkutaanset manustamist kiiresti. Suurim sisaldus plasmas saavutatakse

ligikaudu 10 minutit pärast subkutaanse infusiooni lõppu. Histamiini sisaldus ja farmakokineetika olid

uuringuti väga erinevad, nii tervete vabatahtlike kui ka patsiendirühmade hulgas. Patsientide hulgas oli

süsteemsel kokkupuutel muutlikkus suurem kui tervetel uuringualustel.

Histamiin elimineeritakse neerudes, maksas ja muudes kudedes metabolismi teel. Peamised histamiini

metabolismis osalevad ensüümid on HNMT (histamiin-N-metüültransferaas) ja DAO

(diamiinoksüdaas). Metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Keskmine poolestusaeg oli patsientidel

0,75–1,5 tundi.

Histamiini farmakokineetilisi omadusi vanus ega kehakaal märkimisväärselt ei mõjuta. Ceplene

kliirens on naistel peaaegu kaks korda kiirem, mistõttu süsteemne kokkupuude on naistel

märkimisväärselt väiksem kui meestel.

Ei ole teada, kas histamiin läbib platsentaarbarjääri.

Neerupuudulikkusega patsiendid

Histamiini farmakokineetika on tervete normaalse neerutalitlusega vabatahtlike ja kerge, mõõduka või

raske neerupuudulikkusega vabatahtlike korral sarnane. Raske neerupuudulikkusega isikutel esines

süstoolse ja diastoolse vererõhu langus histamiini plasmas sisaldumise väärtuste korral, mis ei

põhjustanud märkimisväärset vererõhu langust teistel isikutel. Sel põhjusel võivad raske

neerupuudulikkusega isikud olla eksogeenselt manustatud histamiini vererõhku alandava toime suhtes

tundlikumad kui normaalse neerutalitlusega või kerge või mõõduka neerupuudulikkusega isikud.

Ehkki neerupuudulikkuse aste mõjutab histamiini farmakokineetilisi omadusi vähe, tuleb raske

neerupuudulikkusega patsientidele olla histamiini manustamisel ettevaatlik.

Maksapuudulikkusega patsiendid

Viidi läbi uuring, mille käigus hinnati histamiini farmakokineetilisi omadusi tervetel vabatahtlikel ja

võrreldi tulemusi kerge, mõõduka või raske maksapuudulikkusega isikute tulemustega. Kliiniliselt

märkimisväärseid erinevusi ohutusnäitajate või farmakodünaamika osas ei esinenud. Histamiini

sisaldus plasmas oli väga muutlik ning märkimisväärselt suurem mõõduka või raske

maksapuudulikkusega patsientidel (mediaanid 10 ja 5 korda kõrgemad tervetest vabatahtlikest).

Maksapuudulikkuse kõigi astmete korral võib 30–60 minuti vältel pärast Ceplene+IL-2 manustamist

esineda tahhükardiat või hüpotensiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliiniliste konventsionaalsete farmakoloogiliste ohutusuuringute, korduvannuste toksilisuse,

lokaalse taluvuse ja genotoksilisuse katsete tulemuste põhjal ei esine ravimi kasutamisel erilisi ohte

inimesele. Mittekliinilistes uuringutes täheldati nähte vaid soovitatud kliinilistest suurimatest annustest

tunduvalt suuremate annuste manustamisel, millel puudub kliiniline asjakohasus. Ceplene kohta ei ole

tehtud kartsinogeensusuuriguid.

Histamiindihüdrokloriid ei avaldanud teratogeenset toimet rottidele ega küülikutele annuste korral,

millega kaasnes mitusada korda suurem süsteemne kokkupuude kui raviannuste korral. Emastel

rottidel, kellele manustati ravimit enne paaritumist ja kuni tiinuse 7. päevani, täheldati implantatsiooni

ja eluvõimeliste loodete arvu mõningast vähenemist, kuid see toimus olemasolevate kontrollandmete

ulatuses ning sellel puudus seos annuse suurusega. Peri- ja postnataalse arengu uuringutes põhjustasid

histamiindihüdrokloriidi suured annused maternaalset toksilisust ning järglastel ilmnes toksilisus

imetamise ajal (vähem elus järglasi 21. päeval võrreldes 4. päevaga), kuid mitte pärast võõrutamist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)

Vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks)

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, lahjenditega

ega infusioonilahustega.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Ceplene

Mitte külmutada.

Interleukiin-2 (IL-2; aldesleukiin)

Lahjendatud IL-2 (aldesleukiini) väljastatuna korgiga suletud polüpropüleenist tuberkuliinisüstaldes

tuleb hoida külmkapis temperatuuril 2°C…8°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2 ml I tüüpi klaasviaal, mis on suletud bromobutüülist kummikorgiga ja alumiiniumsulguriga ning

sisaldab 0,5 ml lahust (koos ületäitega 0,70 ml). Igas karbis on 14 viaali.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ceplene

Viaalid sisaldavad 0,5 ml lahust (koos ületäitega 0,70 ml), et viaalist saaks võtta ühekordse 0,5 ml

annuse.

Patsientidele jagatakse korgiga polüpropüleensüstlad ja neid õpetatakse 0,5 ml lahust süstlasse

tõmbama.

Lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei oleks sadet ega värvimuutust. Lahus

peab olema selge ja värvitu.

Kasutamata ravim või ravimijäätmed tuleb hävitada vastavalt kasutuskohas kehtivatele nõuetele.

Interleukiin-2 (IL-2; aldesleukiin)

IL-2 lahjendatud lahust, väljastatuna korgiga suletud polüpropüleenist tuberkuliinisüstaldes,

valmistatakse apteegis kontrollitud aseptilises keskkonnas ning hoitakse külmkapis temperatuuril

2°C…8°C.

Kui IL-2 (aldesleukiini) on lahustatud ja lahjendatud vastavalt lõigus 4.2 toodud juhistele, siis on lahus

korgiga suletud polüpropüleenist tuberkuliinisüstaldes stabiilne kuni 21 päeva, kui seda hoitakse

külmkapi temperatuuril (2°C…8°C).

IL-2 lahuse manustamiseks ettevalmistamise juhiseid vaata palun lõigus 4.2.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

EpiCept GmbH

Goethestrasse 4

D-80336 München

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/477/001

9. ESMASE MÜÜGILOA ANDMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

07/10/2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV