Ceprotin - Ceprotin toote info LISA I

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CEPROTIN 500 RÜ Süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Inimplasma proteiin C, mis on puhastatud hiire monoklonaalsete antikehade abil.

CEPROTIN 500 RU* on pulber, mis ühes viaalis sisaldab 500 RÜ inimese proteiin C-d.

Lahjendatuna 5 ml steriilse süsteveega, on valmislahuse kontsentratsioon ligikaudu 100 RÜ/ml

inimese proteiin C-d.

Tugevus (RÜ) on määratud vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) rahvusvahelisele

standardile, kasutades kromogeense substraadi meetodit.

Abiained:

Naatriumkloriid

Naatriumtsitraat x 2H2O

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

* Üks rahvusvaheline ühik (RÜ) proteiin C-d vastab amidolüütiliselt määratud proteiin C

aktiivsusele ühes milliliitris normaalses plasmas.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Valge või kreemjat värvi pulber või pude tahke aine. Pärast valmistamist on selle pH

vahemikus 6,7 ja 7,3 ning osmolaalsus ei ole alla 240 mosmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

CEPROTIN on näidustatud fulminantse purpuri ja kumariin-indutseeritud nahanekroosi korral

kaasasündinud proteiin C raske puudulikkusega patsientidel. Lisaks on CEPROTIN näidustatud

lühiajaliseks profülaktikaks kaasasündinud proteiin C raske puudulikkusega isikutel järgmiste

seisundite korral:

 Eelolev kirurgiline või invasiivne protseduur

 Kumariinravi algfaas

 Kumariinravi üksi osutub ebaefektiivseks

 Kumariinravi pole võimalik

4.2 Annustamine ja manustamisviis

CEPROTIN ravi peab algama sellise arsti järelvalve all, kellel on eelnevaid kogemusi

hüübivusfaktorite/inhibiitorite asendusravi osas, kui on võimalik proteiin C aktiivsuse jälgimine.

Annuse määramine peab igal individuaalsel juhul põhinema laboratoorsetel analüüsidel.

Ravi algfaasis tuleb saavutada proteiin C 100%-line aktiivsus ning ravi käigus peab aktiivsus jääma

kõrgemaks kui 25%. Algannus on soovitatavalt 60,80 RÜ/kg, määramaks eliminatsiooni ja

poolväärtusaega. Proteiin C aktiivsuse määramist kromogeensete substraatide abil soovitatakse

teostada nii enne ravi alustamist kui CEPROTIN-ravi käigus.

Annus tuleb määrata vastavalt proteiin C aktiivsuse laboratoorsele määramisele. Ägeda trombootilise

episoodi puhul peab proteiin C aktiivsust määrama patsiendi seisundi stabiliseerumiseni iga 6 tunni

möödudes, hiljem 2 korda ööpäevas ning alati enne järgmist süsti. Peab teadma, et proteiin C

poolväärtusaeg võib oluliselt lüheneda fulminantse purpuri ning nahanekroosiga kulgeva ägeda

tromboosi korral.

Kui patsient saab ravi haiguse ägedas faasis, võib proteiin C aktiivsus plasmas tõusta palju

aeglasemalt. Individuaalse reaktsiooni suure varieeruvuse tõttu tuleb pidevalt jälgida CEPROTIN’i

toimet hüübivuse parameetritele.

Neeru- ja/või maksapuudulikkusega patsientide ravimisel on nõutav patsientide eriti hoolikas

kontroll. (vt lõik 4.4)

Toetudes piiratud kliinilisele kogemusele lastel (aruanded ja uuringud, mis hõlmasid 83 patsienti),

loetakse täiskasvanute annustusjuhend sobivaks ka vastsündinutel ja lastel (vt lõik 5.1.).

Üksik- ja erandjuhtudel andis subkutaanne infusioon annuses 250…350 TÜ veenisisendita patsientidel

terapeutilise proteiin C taseme.

Juhul kui patsiendil alustatakse pidevat profülaktilist suukaudset antikoagulantravi, tuleb proteiin C

asendusravi katkestada alles siis, kui on saavutatud stabiilne antikoagulatiivne seisund (vt lõik 4.5).

Lisaks on soovitatav alustada suukaudset antikoagulantravi väiksema annusega ja suurendada seda

astmeliselt, mitte kasutada standardset küllastavat annust.

Profülaktiliselt proteiin C-d saavad patsiendid võivad vajada ravimi kõrgemat minimaalset plasmataset

situatsioonides, kus esineb kõrgenenud tromboosirisk (infektsioon, trauma või kirurgiline

vahelesegamine).

Puuduvad piisavad kliinilised uuringud tõestamaks CEPROTIN’i ohutust ja efektiivsust patsientidel,

kellel esinevad kombineeritult nii kaasasündinud proteiin C puudulikkus kui ka APC resistentsus.

CEPROTIN’i manustatakse intravenoosse süstina pärast süstelahuse pulbri lahustamist steriilse

süsteveega.

CEPROTIN’i tohib manustada maksimaalse süstimiskiirusega 2 ml minutis, v.a lastele kehakaaluga

<10 kg, mil süstimiskiirus ei tohi ületada 0,2 ml/kg/min.

Sarnaselt teistele intravenoossetele proteiinipreparaatidele võivad tekkida allergilist tüüpi

ülitundlikkusreaktsioonid. Kuna võivad tekkida ägedad ja eluohtlikud allergilised sümptomid,

peavad manustamine ajal käeulatuses olema elustamisvahendid.

Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks, vt lõik 6.6

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, mõne abiaine või hiire valgu või hepariini suhtes, v.a eluohtike

trombootiliste tüsistuste korral.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna ei saa välistada ülitundlikkuse esinemist ravimi suhtes, peab patsienti informeerima allergiliste

reaktsioonide varajastest sümptomitest nagu nõgestõbi, generaliseerunud urtikaaria, pigistustunne

rinnus, raskendatud hingamine, vererõhu langus ja anafülaksia. Eelnimetatud sümptomite ilmnemisel

peab patsient informeerima arsti. Soovitatav on ravimi manustamine koheselt katkestada.

Anafülaktilise šoki tekkimisel peab rakendama standardset šokiravi.

Kuna puuduvad kogemused neeru- ja/või maksapuudulikkusega patsientide ravimisel, on neil juhtudel

nõutav patsientide eriti hoolikas kontroll.

Inimverest või -plasmast valmistatud ravimpreparaatide kasutamisest tulenevate infektsioonide

vältimise standardsete meetodite hulka kuuluvad doonorite valik, individuaalsete donatsioonide ja

plasmapuulide skriinimine spetsiifiliste infektsioonimarkerite suhtes ja tõhusate tootmisprotseduuride

kasutamine viiruste inaktiveerimiseks/eemaldamiseks. Hoolimata sellest ei saa inimese verest või

plasmast valmistatud preparaatide manustamisel täiesti välistada ülekanduvate patogeenide poolt

tekitatud nakkushaigusi. See kehtib ka seni tundmata viiruste ja teiste patogeenide suhtes.

Tootmisprotseduurid on arvatavalt tõhusad kestaga viiruste nagu HIV, HBV, HCV ja kestata HAV

viiruse vastu. Kasutusel olevad meetmed võivad ilma kestata viiruste puhul nagu parvoviirus B19 olla

piiratud efektiivsusega. Parvoviirus 19 infektsioon võib olla ohtlik rasedatele (loote infektsioon) ja

immuunpuudulikkusega patsientidele või suurenenud erütropoeesiga (sh hemolüütiline aneemia)

isikute jaoks.

Sobivat vaktsineerimist (hepatiit A ja B) tuleb kaaluda patsientidel, kes saavad regulaarselt / korduvalt

inimplasmast pärinevaid C-proteiini preparaate.

Tungivalt on soovitav igal CEPROTINi manustamisel patsiendile dokumenteerida toote nimi ja partii

number, et säilitada side patsiendi ja toote partii vahel.

CEPROTIN võib sisaldada hepariini jälgi. Võivad esineda hepariin-indutseeritud allergilised

reaktsioonid, mida võib seostada trombotsüütide arvu kiire langusega (hepariin-indutseeritud

trombotsütopeenia[HIT]). HIT-ga patsientidel võivad esineda sümptomid nagu arteriaalne ja venoosne

tromboos, dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon (DIK), purpur, petehhiad ja seedetrakti

veritsus (veriroe). HIT-i kahtlusel tuleb koheselt määrata trombotsüütide arv ja vajadusel katkestada

CEPROTIN-ravi. HIT-i äratundmist raskendab asjaolu, et nimetatud sümptomid võivad esineda ka

raskekujulise kaasasündinud proteiin C puudulikkuse ägedas faasis. Patsiendid, kellel on esinenud

HIT, peavad edaspidi vältima hepariini sisaldavaid preparaate.

Kliinilise kasutamise käigus on täheldatud veritsuse episoode, mis võivad olla põhjustatud

samaaegsest antikoagulantravist (nt hepariin). Siiski ei saa täielikult välistada, et CEPROTIN-ravi

jätkamine soodustas veritsuse episoode.

Kuna naatriumi hulk maksimaalses annuses võib ületada 200 mg ööpäevas, võib see osutuda

kahjulikuks patsientidele, kellel on näidustatud madala naatriumisisaldusega dieet.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Seni ei ole tuvastatud koostoimeid teiste ravimitega.

Patsientidel, kes alustavad ravi suukaudsete antikoagulantidega, mis kuuluvad vitamiin K

antagonistide hulka (nt varfariin), võib tekkida mööduv hüperkoagulatiivne seisnud, enne kui ilmneb

soovitud antikoagulatiivne efekt. Seda mööduvat seisundit võib seletada sellega, et proteiin C-l, mis on

ise vitamiin K-st sõltuv plasmavalk, on lühem poolväärtusaeg kui suuremal osal teistel vitamiin K-st

sõltuvatel valkudel (nt II, IX ja X faktor). Seega langeb ravi algfaasis proteiin C aktiivsus kiiremini kui

prokoagulantfaktoritel. Seetõttu peab antikoagulantravi algfaasis jätkama proteiin C asendusravi, kuni

saavutatakse stabiilne antikoagulatsioon. Kuigi varfariin-indutseeritud nahanekroos võib tekkida ravi

alustamisel kõikidel patsientidel, kuuluvad riskirühma siiski kaasasündinud proteiin C puudulikkusega

isikud (vt lõik 4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kuigi CEPROTIN’i on edukalt kasutatud proteiin C puudulikkusega rasedatel, pole selle ohutust

inimrasedusele siiani tõestatud ühegi kontrollitud kliinilise uuringuga. Samuti puuduvad andmed selle

kohta, kas proteiin C eritub rinnapiimaga. Seetõttu peab rasedatel ja imetavatel emadel kaaluma

preparaadist saadava loodetava kasu ning võimaliku riski suhet ja kasutama seda vaid äärmisel

vajadusel.

Teavet parvoviirus 19 infektsiooni kohta vt lõik 4.4.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

CEPROTIN ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Sarnaselt teiste intravenoosselt manustatavate ravimitega on võimalik allergilist tüüpi

ülitundlikkusreaktsioonide teke. Patsiente tuleb ülitundlikkusreaktsioonide varajastest nähtudest

informeerida, siia hulka kuuluvad angioödeem, kõrvetav või torkav valu süstekohal, vappekülm,

õhetus, nahalööve, generaliseerunud urtikaaria, peavalu, nõgestõbi, hüpotensioon, letargia, iiveldus,

rahutus, tahhükardia, pigistustunne rinnus, naha kihelus, oksendamine ja raskendatud hingamine.

Patsientidel tuleb soovitada selliste nähtude ilmnemisel koheselt arsti poole pöörduda (vt lõik 4.4).

CEPROTINiga läbi viidud kliiniliste uuringute käigus täheldati 225-st patsiendist kolmel

kokku 6 kerget kõrvaltoimet. Ühtekokku manustati 21 988 CEPROTINi annust. Kõrvaltoimed

olid järgmised.

Närvisüsteemi häired

pearinglus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

urtikaaria, kihelus, lööve

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

püreksia

Uuringud

C-reaktiivse proteiini suurenemine

Kõik kõrvaltoimed esinesid ühe korra. Püreksia ja C-reaktiivse proteiini suurenemine esines

ühel isikul.

Kõrvaltoimete esinemissageduseks (manustatud annuste kohta) tuleb 0,005% ehk need kõrvaltoimed

on väga harva esinevad.

Turuletoomise järgselt on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Psühhiaatrilised häired

rahutus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

hemotooraks

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

hüperhidroos

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

süstekoha reaktsioonid

Uuringud

kehatemperatuuri tõusu, vere katehhoolamiinide tõstmise vajaduse kohta, et ravi käigus vererõhku

hoida (sõna-sõnaline termin: katehhoolamiinide vajaduse suurenemine).

Nende kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata.

Kui preparaati kasutatakse kaasasündinud proteiin C raske puudulikkusega patsientidel, võivad aja

jooksul tekkida proteiin C vastased inhibeerivad antikehad.

4.9 Üleannustamine

CEPROTIN’i üleannustamise sümptomite kohta teated puuduvad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: grupp antitrombootilised ained, ATC-kood: B01AD12

Proteiin C on vitamiin K-st sõltuv antikoagulatiivsete omadustega glükoproteiin, mida sünteesitakse

maksas. See konverteeritakse trombiin/trombomoduliin-kompleksi poolt endoteeli pinnal aktiveeritud

proteiin C-ks (APC). APC on seriini proteaas, mis omab tugevat antikoagulatiivset toimet, eelkõige

oma kofaktori, proteiin S juuresolekul. APC avaldab oma toimet V ja VIII faktori aktiivsete vormide

inaktiveerimise kaudu, mis põhjustab trombiini moodustumise vähenemist. APC-l on samuti

tuvastatud profibrinolüütilised toimed.

CEPROTIN’i intravenoosne manustamine põhjustab kohese, kuid ajutise proteiin C taseme tõusu

plasmas. Proteiin C asendamist proteiin C puudulikkusega patsientidel teostatakse selleks, et ravida,

või profülaktilise manustamise korral vältida trombootilisi komplikatsioone.

Efektiivsuse analüüs hõlmas kaksteist lühiajalise profülaktika kuuri, mis eelnesid kirurgilisele

operatsioonile või invasiivsele raviprotseduurile, ja seitse pikaajalise profülaktika kuuri.

Kaasasündinud protein C puudulikkusega lastel või vastsündinutel ei ole formaalseid kliinilisi

uuringuid teostatud. Siiski on selle populatsiooni kohta avaldatud mitmeid väikesemahulisi

retrospektiivseid ja prospektiivseid uuringuid, mis käsitlesid teisi kliinilisi kasutusalasid.

Näidustus oli purpura fulminansi ja trombootilise haiguse ennetamine ja ravi, hõlmates

kokku 14 isikut vanuses 2 päevast kuni noorukieani.

CEPROTIN’i kasutamise kogemust kajastavad ka haigusjuhtude kirjeldused ja kliiniline

uuring 69 omandatud proteiin C puudulikkusega lapsel. Uuring on randomiseeritud, topeltpime,

platseebokontrolliga, leidmaks sobivat annust meningokokksepsise (IMAG 112) tõttu tekkinud

omandatud proteiin C puudulikkuse korral. Tulemuste kohaselt on CEPROTIN lastel ja imikutel

hästi talutav.

Nimetatud uuringutes, mis hõlmasid 83 patsienti, kasutatud annused viitavad, et täiskasvanud

patsientidel kasutatavad annused on sobivad ka vastsündinutel ja lastel.

Üksik- ja erandjuhtudel andis subkutaanne infusioon annuses 250…350 TÜ veenisisendita patsientidel

terapeutilise proteiin C taseme.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilisi andmeid hinnati 21 asümptomaatilisel homosügootse või kahekordse

heterosügootse proteiin C puudulikkusega isikul. Proteiin C aktiivsust plasmas mõõdeti

kromogeensel analüüsil. Individuaalne poolväärtusaeg varieerus 4,4 kuni 15,8 tunni vahel,

kui kasutati kambri mudelit, ning 4,9 kuni 14,7 tunni vahel mittekambrilise meetodi kasutamisel.

Individuaalne inkrementaalne taastumine kõikus 0,50 kuni 1,76 [(RÜ/dl)/(RÜ/kg)]. Patsiendid

erinesid teineteisest oluliselt kehakaalu, vanuse ja plasmamahu poolest.

Ägeda trombootilise haigusega patsientidel võib nii proteiin C taseme inkrementaalne tõus plasmas

kui poolväärtusaeg olla oluliselt vähenenud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

CEPROTIN’is sisalduv proteiin C on normaalne inimplasma komponent ning toimib sarnaselt

endogeense proteiin C-ga. Seetõttu ei peeta vajalikuks eksperimantaalseid uuringuid võimalike

tumorigeensete või mutageensete toimete kohta, eriti heteroloogsetel liikidel.

Ühekordse annuse toksilisuse testimine näitas, et isegi sellised annused, mis ületasid inimesele

soovitatud annuse/kg kohta mitmekordselt (10-korda), ei mõjunud närilistele toksiliselt.

Amesi testiga tõestati, et CEPROTIN’il puudub mutageenne toime.

Korduva annuse toksilisuse uuringuid ei ole läbi viidud, kuna eelnev kogemus hüübivusfaktoritega on

näidanud selle piiratud väärtust. Liikidevahelise erinevuse tõttu tekib retsipient-liigil inimese proteiin

C vastuvõtmisel paratamatult immuunvastus koos antikehade moodustumisega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Inimese albumiin

Naatriumkloriid

Naatriumtsitraat x 2H2O

Lahusti

Steriliseeritud süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi tohi seda ravimit teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Valmislahus tuleb kasutada koheselt.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C.8 C).

Mitte hoida sügavkülmas. Hoida viaal välispakendis, et kaitsta valguse eest.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

500 RÜ ja 1000 RÜ: CEPROTIN pulber pakendatakse kas I tüüpi (500 RÜ) või II tüüpi (1000 RÜ)

hüdrolüütilisest neutraalklaasist viaalidesse. Lahusti pakendatakse I tüüpi hüdrolüütilisest

neutraalklaasist viaalidesse. Pulbri ja lahusti viaalid on suletud butüül- kummist korgiga.

Iga pakend sisaldab veel:

 1 ülekandenõela

 1 filtriga nõela

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lüofiliseeritud CEPROTIN süstelahuse pulber segada kaasasoleva lahustiga (steriliseeritud süstevesi),

kasutades steriilset ülekandenõela. Loksuta õrnalt viaali, kuni kogu pulber on lahustunud. Pärast

valmistamist on lahus värvitu või kergelt kollakas ja selge kuni kergelt opalestseeruv ja praktiliselt

vaba nähtavatest osakestest.Lahus tõmmatakse läbi steriilse filtriga nõela steriilsesse ühekordsesse

süstlasse. Iga CEPROTIN viaali jaoks peab kasutama eraldi, kasutamata filtriga nõela. Kui lahuses

esineb nähtavaid lahustumata osakesi, tuleb lahus hävitada. Valmislahus tuleb koheselt ära kasutada,

manustades intravenoosselt.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

BAXTER AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna, Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/01/190/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 16. juuli 2001

Müügiloa uuendamise kuupäev: 16. juuli 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel