Climara - transdermaalne plaaster (50mcg 24h) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Climara 50 mikrogrammi/24 tunnis transdermaalne plaaster

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga 12,5 cm2 plaaster sisaldab 3,8 mg östradiooli (moodustunud 3,9 mg östradioolhemihüdraadist), vabastades 50 mikrogrammi östradiooli 24 tunni jooksul.

INN. Estradiolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Transdermaalne plaaster.

Ovaalne transdermaalne plaaster poolläbipaistva homogeense maatriksiga läbipaistval kandjakilel.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi (HAR) postmenopausis naistel, kellel on menopausist möödunud rohkem kui üks aasta.

Osteoporoosi profülaktika postmenopausaalsetel naistel, kellel on kõrge risk luumurdude tekkeks ja kes ei talu või kellele on vastunäidustatud ravi teiste ravimitega, mille näidustuseks on osteoporoosi profülaktika. (Vt ka lõik 4.4).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Climara on ainult östrogeenil põhinev plaaster, mis asetatakse nahale kord nädalas.

Postmenopausaalsete sümptomite ravi alustamisel ja jätkamisel tuleb kasutada kõige madalamat efektiivset annust lühima aja jooksul (vt ka lõik 4.4). Menopausaalsete sümptomite ravi tuleb alustada kõige madalama hormoonisisaldusega Climara plaastriga. Kui peetakse vajalikuks, võib kasutada ka kõrgema hormoonisisaldusega plaastrit. Kui ravivastus on saavutatud, tuleb sümptomite leevendamiseks kasutada madalaima efektiivse annusega plaastrit.

Naised, kellel emakas on alles, peavad lisaks Climara’le manustama iga kuu vähemalt 12...14 päeva jooksul progestageeni. Hüsterektomeeritud naistel ei ole progestageeni lisamine raviskeemi soovitatav, välja arvatud juhul, kui neil on eelnevalt diagnoositud endometrioos.

Pidev raviskeem:

Plaaster tuleb paigaldada kord nädalas ning eemaldada kasutatud plaaster 7 päeva pärast. Uue plaastri asetamiseks tuleb valida erinev koht.

Tsükliline raviskeem:

Plaastreid võib kasutada ka tsüklilise skeemi alusel. Kui eelistatakse tsüklilist ravi, tuleb plaaster paigaldada kord nädalas, 3 järjestikusel nädalal, millele järgneb 7-päevane plaastrivaba intervall enne järgmist tsüklit.

•Kuidas Climara kasutamist alustada

Naised, kes ei kasuta östrogeene või kes lähevad üle pidevalt kombineeritud hormoonasendusravilt, võivad Climara kasutamist alustada ükskõik millisel ajal.

Naised, kes lähevad üle pidevalt järjestikuselt hormoonasendusravilt, peavad alustama päeval pärast eelmise raviskeemi lõpetamist.

Patsiendid, kes lähevad üle tsükliliselt hormoonasendusravilt, peavad alustama päeval pärast ravimivaba intervalli.

•Vahelejäänud või kaotatud plaaster

Juhul kui plaaster tuleb enne 7-päevase kasutusperioodi lõppu lahti, võib selle uuesti nahale asetada. Vajadusel võib 7-päevase annustamisintervalli lõpuni jäänud päevadeks asetada nahale uue plaastri.

Juhul kui patsient unustab uue plaastri nahale asetada, peab ta seda tegema niipea, kui see talle meenub. Järgmine plaaster tuleb nahale asetada pärast tavapärast 7-päevast intervalli.

Kui uut plaastrit mitme päeva jooksul nahale ei asetata, tõuseb läbimurdeveritsuse ja määrimise tõenäosus.

Manustamisviis

Pärast kaitsekile eemaldamist Climara plaastri adhesiivselt pinnalt tuleb see asetada kuivale ja puhtale nahale kehatüvel või tuharatel. Climara plaastrit ei tohi asetada rindadele. Manustamiskohta tuleb vahetada nii, et kahel järjestikusel nädalal ei asetataks plaastrit samale kohale. Piirkond, kuhu plaaster asetatakse, ei tohi olla rasune, katki ega ärritatud. Taljepiirkonda tuleks vältida, kuna kitsas riietus võib plaastri lahti hõõruda.

Plaaster tuleb nahale asetada kohe pärast pakendi avamist ja kaitsekile eemaldamist. Plaaster surutakse peopesaga nahale umbes 10 sekundi jooksul, veendudes, et on saavutatud hea kontakt, seda eriti plaastri servadel.

Plaastrit tuleb vahetada kord nädalas. Kui plaaster on asetatud korralikult, võib patsient käia vannis või duši all nagu tavaliselt. Väga kuuma vannivee kasutamisel ja saunas käimisel võib plaaster nahalt siiski eemalduda.

Lapsed

Climara ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja noorukitel.

Eakad

Puuduvad andmed annuse kohandamise vajalikkuse kohta eakatel patsientidel. 65-aastased või vanemad naised, vt lõik 4.4.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Climara’t ei ole uuritud maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4.

4.3Vastunäidustused

•Rinnanäärmevähk või selle kahtlus; rinnanäärmevähi esinemine anamneesis.

•Östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad (nt endomeetriumivähk) või nende kahtlus.

•Ebaselge põhjusega vereeritus tupest.

•Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.

•Varem esinenud või hetkel esinev venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos, kopsuarteri trombemboolia).

•Teadaolev trombofiilne häire (nt C-valgu, S-valgu või antitrombiini puudulikkus, vt lõik 4.4).

•Aktiivne või hiljuti esinenud arteriaalne trombemboolia (nt stenokardia, müokardiinfarkt).

•Äge maksahaigus või põetud maksahaigus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole normaliseerunud.

•Porfüüria.

•Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Postmenopausaalsete sümptomite ravimiseks tuleb hormoonasendusravi alustada vaid siis, kui sümptomid halvendavad elukvaliteeti. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt hinnata kasu ja riski suhet ning jätkata hormoonasendusravi ainult senikaua, kuni sellest saadav kasu ületab riski.

Enneaegse menopausi HAR korral on tõendusmaterjal seonduvate riskide kohta piiratud. Tulenevalt madalast absoluutsest riskist noorematel naistel, võib nendel kasu/riski suhe olla soodsam, kui vanematel naistel.

Arstlik läbivaatus/jälgimine

Enne hormoonasendusravi alustamist või taasalustamist tuleb naiselt võtta täielik isiklik ja perekondlik meditsiiniline anamnees. Arstlik läbivaatus (kaasa arvatud vaagna ja rindade uuring) peab juhinduma meditsiinilisest anamneesist ning vastunäidustustest ja hoiatustest ravimi kasutamisel. Ravi käigus on soovitatav patsiendi perioodiline kontroll, mille sagedus ja uuringute olemus määratakse iga naise puhul individuaalselt. Naisi tuleb nõustada, millistest muutustest oma rindades (vt lõik „Rinnanäärmevähk“) tuleb arsti või õde informeerida. Uuringud, kaasa arvatud mammograafia, tuleb läbi viia kooskõlas kehtivate nõuetega, arvestades konkreetset kliinilist vajadust.

Jälgimist vajavad seisundid

Patsienti tuleb hoolikalt jälgida, kui tal esineb, on varem esinenud ja/või on raseduse ajal või varasema hormoonravi ajal ägestunud ükskõik milline alljärgnevatest seisunditest. Tuleb arvestada, et need seisundid võivad Climara-ravi ajal korduda või ägeneda, eriti:

•leiomüoom (emaka fibroidid) või endometrioos;

•trombemboolsete haiguste riskifaktorite esinemine (vt allpool);

•östrogeensõltuvate kasvajate riskifaktorid, nt rinnanäärmevähk lähisugulastel;

•hüpertensioon;

•maksahaigused (nt maksaadenoom);

•suhkurtõbi vaskulaarse haaratusega või ilma;

•sapikivitõbi;

•migreen või (tugev) peavalu;

•dissemineerunud erütematoosluupus;

•endomeetriumi hüperplaasia anamneesis (vt allpool);

•epilepsia;

•astma;

•otoskleroos;

•pärilik angioödeem.

Põhjused ravi koheseks lõpetamiseks

Ravi tuleb lõpetada vastunäidustuse ilmnemisel ning järgnevate seisundite korral:

•ikterus või maksafunktsiooni näitajate halvenemine;

•märkimisväärne vererõhu tõus;

•migreenitaolise peavalu esmakordne esinemine;

•rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia ja vähk

Pikaajaline monoteraapia östrogeenidega tõstab endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi tekkeriski kahjustamata emakaga naistel. Endomeetriumivähi tekkerisk on ainult östrogeeni kasutavate naiste seas võrreldes mittekasutajatega 2...12 korda suurem, sõltudes ravi kestusest ja östrogeeni annusest (vt lõik 4.8). Ravi lõpetamise järgselt võib kõrgenenud risk püsida vähemalt 10 aastat.

Naistel, kellel emakas ei ole eemaldatud, vähendab ainult östrogeen HAR-ga seotud liigset riski gestageeni lisamine raviskeemi vähemalt 12 päevaks/28 päevase tsükli kohta, või pidev kombineeritud östrogeen-gestageen ravi.

Suukaudse östradiooli annuse > 2 mg, konjugeeritud hobuseöstrogeeni > 0,625 mg ja plaastrite puhul (> 50 mikrogrammi/päevas) ei ole progestageeni lisamisest tingitud endomeetriaalne ohutus tõestatud.

Ravi esimestel kuudel võib esineda läbimurdeveritsust ja määrimist. Kui läbimurdeveritsus või määrimine tekib pärast mõnda aega kestnud ravi või jätkub pärast ravi lõpetamist, tuleb selle põhjuseid uurida. Uuringud võivad sisaldada endomeetriumi biopsiat, et välistada endomeetriumi pahaloomuliste kasvajate olemasolu.

Ainult östrogeeni kasutamine võib põhjustada endometrioosikollete pahaloomulisi muutusi või nende eelset seisundit. Seetõttu tuleb kaaluda progestageenide lisamist östrogeenasendusravile naistel, kellel emakas on eemaldatud endometrioosi tõttu, kui on teada endometrioosikollete jäämine organismi.

Rinnanäärmevähk

Üldise tõendusmaterjali alusel võib eeldada, et östrogeen-gestageen kombineeritud ravi saavatel naistel ja võimalik, et ka ainult östrogeeni sisaldava HAR korral on rinnanäärmevähi tekkerisk suurenenud, see sõltub HAR kasutamise kestusest.

Kombineeritud östrogeen-progestageen ravi

Randomiseeritud, platseeboga kontrollitud Women’s Health Initiative (WHI) uuring ning epidemioloogilised uuringud on näidanud, et ligikaudu 3 aasta pärast suureneb rinnanäärmevähi risk naistel, kes kasutavad hormoonasendusraviks östrogeeni-progestageeni kombinatsioone (vt lõik 4.8).

Ainult östrogeen ravi

Women’s Health Initiative (WHI) uuring ei näidanud rinnanäärmevähi riski suurenemist hüsterektomeeritud naistel, kes saavad hormoonasendusraviks ainult östrogeene. Jälgimisuuringud on enamasti näidanud väikest rinnanäärmevähi riski suurenemist, mis on oluliselt väiksem östrogeeni- progestageeni kombinatsiooni saanutel leitust (vt lõik 4.8).

Suurem risk ilmneb pärast mõnda raviaastat, kuid väheneb mõne (kõige rohkem viie) aasta jooksul pärast HARi lõppu ravi alustamise tasemele.

HAR, eriti kombineeritud ravi östrogeeni-progestageeniga, suurendab mammograafiliste kujutiste tihedust, mis võib halvendada rinnanäärmevähi radioloogilist avastamist.

Munasarjavähk

Munasarjavähki esineb märksa harvem kui rinnanäärmevähki.

Ulatuslikust metaanalüüsist saadud epidemioloogilised andmed näitavad veidi suuremat riski naistel, kes kasutavad ainult östrogeeni või östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat hormoonasendusravi; see suurem risk ilmneb pärast 5-aastast kasutamist ning väheneb aja jooksul pärast ravi lõpetamist.

Mõned teised uuringud, sh WHI-uuring, viitavad sellele, et kombineeritud HAR kasutamine võib olla seotud sarnase või veidi väiksema riskiga (vt lõik 4.8).

Venoosne trombemboolia

HAR-i seostatakse venoosse trombemboolia (VTE), sh süvaveenide tromboosi või kopsuarteri trombemboolia tekkeriski 1,3...3 kordse suurenemisega. VTE esinemine on tõenäolisem hormoonasendusravi esimesel aastal, kui hiljem (vt lõik 4.8).

Teadaoleva trombofiilse häirega patsientidel on suurenenud risk VTE tekkeks ning HAR võib tõsta seda riski veelgi. Setõttu on neil patsientidel HAR vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

VTE üldteada riskifaktorite hulka kuuluvad: östrogeenide kasutamine, kõrgem iga, ulatuslik lõikus, pikaajaline immobilisatsioon, rasvumine (KMI > 30 kg/m), rasedus/sünnitusjärgne periood, dissemineerunud erütematoosluupus (SLE) ja vähk. Puudub ühtne seisukoht varikoossete veenide võimaliku rolli kohta VTE tekkes.

Nagu kõigi operatsioonijärgsete patsientide puhul, tuleb kaaluda profülaktilistele meetmete kasutamist vältimaks VTE tekkimist operatsioonijärgselt. Kui pikaajaline liikumatus on tingitud plaanilisest operatsioonist, tuleb 4...6 nädalat enne operatsiooni hormoonasendusravi ajutiselt katkestada. Ravi ei tohi jätkata enne, kui naine on jälle täielikult liikumisvõimeline.

Naistele, kelle anamneesis ei ole VTE-d esinenud, kuid kelle esimese astme sugulasel on esinenud noores eas tromboosi, võib pärast hoolikat nõustamist pakkuda sõeluuringut, selgitades uuringu piiratust (ainult osa trombofiilsetest defektidest avastatakse uuringu käigus). Kui trombofiilne häire avastatakse kas perekondliku tromboosi näol või kui defekt on raskekujuline (nt antitrombiini, S-valgu või C-valgu puudulikkus või kombineeritud defektid), on HAR vastunäidustatud.

Pidevat antikoagulantravi saavatel naistel tuleb enne ravi alustamist hoolikalt kaaluda HAR kasu/riski suhet.

Kui VTE tekib pärast ravi alustamist, tuleb ravimi võtmine lõpetada. Patsientidele tuleb öelda, et nad peavad pöörduma arsti poole kohe, kui ilmnevad potentsiaalse trombemboolia sümptomid (nt jala valulik paistetus, äkiline valu rinnakorvis, düspnoe).

Südamepärgarteritõbi (Coronary Artery Disease - CAD)

Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole näidanud östrogeen-gestageen kombinatsiooni või ainult östrogeeni sisaldava HAR kaitsvat mõju müokardiinfarkti suhtes CAD-iga või ilma CAD-ita naistel.

Kombineeritud östrogeen-progestageen ravi

Östrogeen-gestageen HAR kasutamisel on CAD-i suhteline tekkerisk veidi suurenenud. Kuna CAD-i absoluutne tekkerisk on east sõltuv, on östrogeeni ja gestageeni kombinatsiooni kasutamisel lisandunud CAD-i juhtude arv tervetel menopausi eas naistel väga väike, kuid see suureneb vanuse tõustes.

Monoteraapia östrogeeniga

Randomiseeritud kontrollitud andmed ei näita CAD-i riski suurenemist eemaldatud emakaga naistel, kes kasutasid raviks ainult östrogeeni.

Isheemiline insult

Östrogeen-gestageeni kombineeritud ravi ja ainult östrogeeni sisaldavat ravi seostatakse isheemilise insuldi tekkeriski kuni 1,5-kordse suurenemisega. Suhteline risk ei muutu sõltuvalt east ega menopausi kestusest. Kuna insuldi tekkerisk on east sõltuv, suureneb HAR kasutavate naiste üldine risk insuldi tekkeks vanuse tõustes (vt lõik 4.8).

Muud seisundid

Östrogeenid võivad põhjustada vedeliku retentsiooni ja seetõttu tuleb südame- või neerufunktsiooni häiretega patsiente hoolikalt jälgida.

Olemasoleva hüpertriglütserideemiaga naisi tuleb östrogeenasendus- või hormoonasendusravi ajal hoolikalt jälgida, sest harvadel juhtudel võib östrogeenraviga kaasneda triglütseriidide plasmakontsentratsiooni suur tõus, mis võib põhjustada pankreatiiti.

Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (TBG) kontsentratsiooni, mis viib kilpnäärmehormoonide (mõõdetud valguga seotud joodi (PBI) järgi), T4 (mõõdetud kolonn- või radioimmuunanalüüsil) või T3 (mõõdetud radioimmuunanalüüsil) sisalduse tõusule vereringes. T3 resiiniga seondumine väheneb, mis näitab TBG kontsentratsiooni suurenemist. Vaba T4 ja T3 kontsentratsioonid ei muutu. Seerumis võivad suureneda ka teiste siduvate valkude, st kortikoide siduva globuliini (CBG), suguhormoone siduva globuliini (SHBG) kontsentratsioonid, mis põhjustab vastavalt veres ringlevate kortikosteroidide ja suguhormoonide kontsentratsiooni suurenemist. Vaba või bioloogiliselt aktiivse hormooni kontsentratsioon ei muutu. Suureneda võivad teiste plasmavalkude (angiotensinogeeni/reniini substraat, alfa-I-antitrüpsiin, tseruloplasmiin) kontsentratsioonid.

Aeg-ajalt võivad esineda kloasmid, seda eriti naistel, kellel on varem esinenud raseduspigmentlaike. Naised, kellel on kalduvus kloasmide tekkele, peaksid hormoonasendusravi ajal minimeerima päikese- ning ultraviolettkiirguse käes olemist.

HAR ei paranda kognitiivset funktsiooni. On mõningaid tõendeid võimaliku dementsuse suurenenud tekkeriski kohta naistel, kes alustasid pideva kombineeritud või ainult östrogeeni sisaldava HAR-ga pärast 65-ndat eluaastat.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Märkus: võimalike koostoimete kindlakstegemiseks tuleb lugeda samaaegselt kasutatavate ravimite omaduste kokkuvõtteid.

Teiste ravimite toime Climara’le

Suguhormoonide kliirensit suurendavad ained (ensüümide induktsioonist tingitud efektiivsuse vähenemine), nt:

Östrogeenide metabolism võib suureneda ravimeid metaboliseerivaid ensüüme (eriti tsütokroom P450 ensüüme) indutseerivate ainete samaaegsel kasutamisel, nagu seda on antikonvulsandid (nt barbituraadid, fenütoiin, primidoon, karbamasepiin) ja infektsioonivastased ained (nt rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens) ja võimalik, et ka felbamaat, griseofulviin, okskarbasepiin, topiramaat ning naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad ravimid.

Transdermaalne manustamine väldib esmast maksapassaaži, mistõttu ensüümide inhibiitorid mõjutavad transdermaalselt manustatud östrogeene vähem kui suukaudselt manustatavaid hormoone.

Kliiniliselt võib östrogeenide ja progestageenide metabolismi suurenemine põhjustada toime nõrgenemist ja muutusi emaka verejooksu profiilis.

Ensüümide induktsioon on märgatav juba mõnepäevase ravi järel. Maksimaalne ensüümide induktsioon ilmneb tavaliselt mõne nädala jooksul. Pärast ravikuuri lõppu võib ensüümide induktsioon püsida kuni 4 nädalat.

Ained, millel on erinevad toimed suguhormoonide kliirensile:

Suguhormoonidega koosmanustamisel võivad mitmed HIV-proteaasi inhibiitorite ja mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite kombinatsioonid (sh kombinatsioonid HCV- inhibiitoritega) suurendada või vähendada östrogeeni plasmakontsentratsiooni. Nende muutuste kogumõju võib mõnel juhul olla kliiniliselt oluline.

Seetõttu tuleb võimalike koostoimete ja kaasuvate soovituste väljaselgitamiseks lugeda samaaegselt manustatavate HIV/HCV-ravimite omaduste kokkuvõtteid.

Suguhormoonide kliirensit vähendavad ained (ensüümide inhibiitorid):

CYP3A4 tugevad ja mõõdukad inhibiitorid, nagu asooli tüüpi seenevastased ained (nt flukonasool, itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool), verapamiil, makroliidid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin), diltiaseem ja greibimahl võivad suurendada östrogeeni plasmakontsentratsiooni.

Muud koostoimed

Laboratoorsed analüüsid

Suguhormoonide kasutamine võib mõjutada teatud laboratoorsete analüüside tulemusi, sh maksa-, kilpnäärme-, neerupealise- ja neerufunktsiooni biokeemilisi parameetreid; (transport)valkude plasmasisaldust, nagu näiteks kortikosteroide siduva globuliini ja lipiidide/lipoproteiinide fraktsioone; süsivesikute ainevahetuse parameetreid ja koagulatsiooni ning fibrinolüüsi parameetreid. Muutused jäävad reeglina normi piiridesse. Lisateavet vt lõigu 4.4 alalõigust „Muud seisundid“.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Climara ei ole näidustatud kasutamiseks raseduse ajal. Kui patsient rasestub Climara ravikuuri ajal, tuleb ravi kohe katkestada.

Enamik seni tehtud epidemioloogilistest uuringutest östrogeenide mõjust lootele ei näita, et neil esineks teratogeenset või fetotoksilist toimet.

Imetamine

Climara ei ole näidustatud kasutamiseks rinnaga toitmise ajal.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Autojuhtimise ja masinate käsitsemist mõjutavate toimete kohta ei ole uuringuid teostatud. Climara kasutajatel ei ole täheldatud toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Esimeste ravikuude jooksul võib esineda läbimurdeveritsust, määrimist ja rindade tundlikkust või suurenemist. Need nähud on tavaliselt ajutised ja kaovad jätkuva ravi korral. Allolevas tabelis on ära toodud nii kliiniliste uuringute käigus esinenud kui turustamisjärgselt teatatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed pärinevad kolmest III faasi kliinilisest uuringust (n = 611 riskiga naist) ning kaasati tabelisse juhul, kui arvati, et nende seos östradiool-raviga (vastavalt 50 µg/päevas või 100 µg/päevas manustatuna transdermaalselt) on vähemalt tõenäoline.

Kõrvaltoimeid võib üldiselt oodata 76% patsientidest. Kliinilistes uuringutes esines >10% patsientidest manustamiskoha reaktsioone ning rindade valulikkust.

Need kõrvaltoimed on esinenud üksikjuhtudel. Lähtudes uuringus osalejate väikesest arvust (n=611), ei saa tulemuste põhjal kindlaks teha, kas need kõrvaltoimed esinevad aeg-ajalt või harva.

Rinnanäärmevähi risk

Enam kui 5 aastat östrogeen-gestageen kombineeritud ravi saanud naistel on täheldatud rinnanäärmevähi tekkeriski kuni 2-kordset suurenemist. Ainult östrogeen-ravi kasutajatel on igasugune risk oluliselt madalam, kui östrogeen-gestageen kombinatsiooni kasutajatel. Riski tase sõltub kasutamise kestusest (vt lõik 4.4). Suurima randomiseeritud platseebokontrolliga uuringu (WHI uuring) ja suurima epidemioloogilise uuringu (MWS) tulemused on järgnevad:

MILLION WOMEN uuring – eeldatav rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5-aastast kasutamist

A lähteväärtuse esinemissagedus arenenud riikides.

B üldine riskisuhe. Riskisuhe ei ole püsiväärtus, vaid suureneb kasutusaja pikenedes.

Märkus: kuna rinnanäärmevähi esinemissagedus on EL riikides erinev, muutub proportsionaalselt ka rinnanäärmevähi lisajuhtude arv.

US WHI uuringud – rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5-aastast kasutamist

A WHI uuringus emakata naised, kellel rinnanäärmevähi tekkerisk ei suurenenud.

B ravi esimese 5 aasta jooksul riski suurenemist ei esinenud, kui analüüsiti naisi, kes varem ei olnud HAR-i kasutanud. Pärast 5 aastat oli risk suurem kui mittekasutajatel.

Endomeetriumivähi risk

Postmenopausis emakaga naised

Endomeetriumivähi tekkerisk on ligikaudu 5-l emakaga HAR mittekasutaval naisel 1000-st. Emakaga naistel ainult östrogeeni sisaldava HAR kasutamine ei ole soovitatav, kuna see suurendab endomeetriumivähi tekkeriski (vt lõik 4.4).

Sõltuvalt ainult östrogeeni sisaldava ravi kestusest ja östrogeeni annusest, varieerub epidemioloogilistes uuringutes endomeetriumivähi tekkeriski suurenemine vahemikus 5 kuni 55 lisajuhtu iga 1000 naise kohta vanuses 50...65 aastat.

Gestageeni lisamine ainult östrogeeni sisaldavale ravile vähemalt 12 päevaks tsükli jooksul võib ära hoida selle suurenenud riski tekkimist. Million Women uuringus ei esinenud kombineeritud HAR (järjestikulisel või pideval) kasutamisel 5 aasta jooksul endomeetriumivähi tekkeriski suurenemist (RR 1,0 (0,8...1,2)).

Munasarjavähk

Ainult östrogeeni või östrogeeni-gestageeni kombinatsiooni sisaldava HAR kasutamist on seostatud munasarjavähi diagnoosimise riski vähese suurenemisega (vt lõik 4.4).

Metaanalüüs, mis hõlmas 52 epidemioloogilist uuringut, näitas munasarjavähi suuremat riski käesoleval ajal HAR saavatel naistel võrreldes naistega, kes ei ole kunagi HAR kasutanud (RR 1,43; 95% CI 1,31…1,56). 50…54-aastastel naistel, kes on saanud HAR 5 aastat, tähendab see ligikaudu üht munasarjavähi lisajuhtu 2000 kasutaja kohta. 50…54-aastastel naistel, kes ei saa HAR, diagnoositakse 5-aastase perioodi vältel munasarjavähk ligikaudu kahel naisel 2000-st.

Venoosse trombemboolia tekkerisk

HAR-i seostatakse venoosse trombemboolia (VTE), st süvaveenide tromboosi või kopsuarteri trombemboolia 1,3...3-kordse suhtelise riski suurenemisega. Selliste juhtude esinemissagedus on tõenäolisem HAR kasutamise esimesel aastal (vt lõik 4.4). WHI uuringu tulemused on esitatud allpool.

WHI uuringud – VTE lisarisk pärast 5-aastast kasutamist

Südamepärgarteritõve tekkerisk

Südamepärgarteritõve risk on vähesel määral suurenenud kombineeritud östrogeen-gestageen HAR kasutajatel vanuses üle 60 eluaasta (vt lõik 4.4).

Isheemilise insuldi tekkerisk

Ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeen-gestageenravi kasutamist on seostatud isheemilise insuldi suhtelise riski 1,5-kordse suurenemisega. Hemorraagilise insuldi risk HAR kasutamise ajal ei suurene.

Suhteline risk ei sõltu vanusest ega kasutamise kestusest, kuid kuna riski lähteväärtus on vanusest sõltuv, suureneb HAR kasutavatel naistel üldine insuldi risk vanuse tõustes (vt lõik 4.4).

WHI kombineeritud uuringud – isheemilise insuldi lisariskA pärast 5-aastast kasutamist

A isheemilist ja hemorraagilist insulti ei eristatud.

Teised kõrvaltoimed, mida seostatakse östrogeen/progestageen-raviga:

-sapipõie haigused;

-naha ja nahaaluskoe kahjustused: kloasmid, mitmekujuline erüteem, nodoosne erüteem, vaskulaarne purpur;

-võimalik dementsus üle 65-aastastel naistel (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Transdermaalse manustamisviisi puhul on üleannustamine ebatõenäoline. Mõnel naisel võib esineda iiveldust, oksendamist ning vereeritust. Spetsiifiline antidoot puudub ning ravi peaks olema sümptomaatiline. Plaaster (plaastrid) tuleb eemaldada.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: looduslikud ja poolsünteetilised östrogeenid

ATC-kood. G03CA03

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Climara sisaldab sünteetilist 17ß-östradiooli, mis on keemiliselt ja bioloogiliselt identne inimese endogeense östradiooliga. See kompenseerib östrogeenide sekretsiooni vähenemist menopausi ajal ning leevendab menopausi sümptomeid. Östrogeenid takistavad luumassi vähenemist postmenopausis või ovariektoomia korral.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Östrogeenpuudulikkusest tingitud sümptomite leevendamine

•Menopausi sümptomite taandumine saavutatakse esimestel ravinädalatel.

Osteoporoosi ennetamine

•Östrogeenivaegust menopausis seostatakse luuresorptsiooni suurenemise ja luumassi vähenemisega. Östrogeeni toime luu mineraalsele tihedusele sõltub annusest. Kaitsev toime püsib kogu ravi vältel. Pärast hormoonasendusravi lõpetamist väheneb luumass samasuguse kiirusega kui hormoonasendusravi mittesaanud naistel.

•WHI uuringu ja uuringute metaanalüüside tulemused näitavad, et hormoonasendusravi kasutamine üksi või kombinatsioonis progestageeniga, manustatuna peamiselt tervetele naistele, vähendab puusaluu, lülisamba ja teiste osteoporoosist tingitud luumurdude riski. HAR võib vältida luumurde ka väikese luutihedusega ja/või diagnoositud osteoporoosiga naistel, kuid tõendid selle kohta on piiratud.

•Climara’ga on läbi viidud osteoporoosi ennetamise uurimiseks kaks kliinilist uuringut (üks USA-s ja teine Euroopas).

-Pärast kaheaastast ravi suurenes patsientide selgroo nimmepiirkonna mineraalne tihedus (bone mineral density - BMD) Euroopas läbi viidud uuringus 6,91% (95% CI 4,90…8,91) ja USA-s läbi viidud uuringus 4,09% (95% CI 2,01…6,17). USA-s läbi viidud uuringus hinnati ka ravivastust. Naiste protsent, kellel selgroo nimmepiirkonna BMD jäi ravi ajal samaks või suurenes, oli 94%.

-Climara avaldas toimet ka reieluu kaela BMD-le. Pärast kaheaastast ravi suurenes patsientide reieluu kaela BMD Euroopas läbi viidud uuringus 5,73% (95% CI 4,25…7,21) ja USA-s läbi viidud uuringus 1,61% (95% CI 0,09…3,13). USA-s läbi viidud uuringus hinnati ka ravivastust. Naiste protsent, kellel reieluu kaela BMD jäi ravi ajal samaks või suurenes, oli 78%.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast Climara plaastri asetamist nahale vabaneb östradiooli pidevalt ning see transporditakse läbi naha saavutades 7-päevase ravi jooksul püsiva ringleva östradiooli taseme (vt joonis 1). Transdermaalse manustamise järgselt on östradiooli süsteemne biosaadavus ligikaudu 20 korda kõrgem kui pärast suukaudset manustamist. Erinevus tuleneb esmase maksapassaaži puudumisest transdermaalse manustamisviisi puhul. Östradiooli peamised farmakokineetilised parameetrid on esitatud järgnevas tabelis:

Jaotumine

Eksogeensete östrogeenide jaotumine sarnaneb endogeensete östrogeenide jaotumisega. Östradiooli näiline jaotusruumala pärast ühekordset intravenoosset manustamist on ligikaudu 1 l/kg. Veres ringlevad östrogeenid on suuresti seotud seerumi proteiinidega. Ligikaudu 61% östradioolist on mittespetsiifiliselt seotud seerumi albumiiniga ja ligikaudu 37% on spetsiifiliselt seotud suguhormoone siduva globuliiniga (SHBG).

Biotransformatsioon

Pärast transdermaalset manustamist jääb östradiooli metabolism östrooniks ja konjugaatideks füsioloogilistesse piiridesse, nagu see esineb varases follikulaarfaasis reproduktiivses elueas; östradiool/östroon suhe on ligikaudu 1. Välditakse ebafüsioloogiliselt kõrget östrooni kontsentratsiooni (östradiool/östroon suhe 0,1), nagu see esineb peroraalse östrogeen-asendusravi korral intensiivse esmase maksapassaaži tõttu.

Transdermaalselt manustatud östradiooli ja endogeensete hormoonide biotransformatsioon on identne: östradiool metaboliseerub peamiselt maksas, aga ka ekstrahepaatiliselt (näiteks soolestikus, neerudes, skeletilihastes ja märklaud-organites). Nende protsesside tulemusena tekivad östroon, östriool, katehhoolöstrogeenid ning nende ühendite sulfaat- ja glükuroniidkonjugaadid, mis kõik on toimelt vähem östrogeensed või isegi mitteöstrogeensed.

Eritumine

Östradiooli seerumi kogukliirens pärast ühekordset intravenoosset manustamist on kõrge varieeruvusega, vahemikus 10…30 ml/min/kg. Östradiool ja selle metaboliidid erituvad sapiga ja läbivad enterohepaatilise tsirkulatsiooni. Lõpuks erituvad östradiool ja selle metaboliidid põhiliselt sulfaatide ja glükuroniididena uriiniga.

Püsiv plasmakontsentratsioon

Pikaajalisel manustamisel kord nädalas ei ole täheldatud östradiooli ega östrooni kumuleerumist. Mõlema ühendi seerumi püsiväärtused jäävad samale tasemele võrreldes ühekordsel manustamisel saavutatuga.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Östradiooli toksilisuse profiil on hästi teada. Puuduvad prekliinilised lisaandmed, mida tuleks ravimi väljakirjutamisel arvestada ning mida ei ole juba käsitletud ravimi omaduste kokkuvõtte eelnevates lõikudes.

Nahaärrituse uuringutes põhjustas Climara plaaster kerget nahaärritust, mida seostatakse mehhaanilise traumaga plaastri eemaldamisel. Nahka sensibiliseerivat toimet ei ole Climara’l täheldatud.

Climara plaastri komponentide (adhesiivne maatriks, tagus ja kaitsekile) uuringud ei näidanud mingit riski seoses Climara plaastri kasutamisega.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Isooktüülakrülaat/akrüülamiid/vinüülatsetaat-kopolümeer, etüüloleaat,

isopropüülmüristaat,

glütseroolmonolauraat, polüestrist kaitsekile, polüetüleenist pealiskile.

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Iga plaaster on pakendatud multilamineeritud pakendisse, mis sisaldab niiskust imavat ainet. Pakend koosneb polüester/alumiinium/akrülonitriil metüülakrülaat kopolümeerist (BAREX210). Niiskust imavaks aineks on naatriumaluminosilikaat.

Pakend sisaldab 4 või 12 plaastrit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pärast kasutamist sisaldab plaaster arvestatavas koguses östradiooli, mis võib vesikeskkonda sattudes omada kahjulikku mõju. Seetõttu tuleb kasutatud plaaster hoolikalt hävitada. Iga kasutatud või mittekasutatud plaaster tuleb pooleks murda, adhesiivsed pinnad omavahel kokku suruda ning visata ära koos tahkete jäätmetega. Kasutatud plaastreid ei tohi tualetist veega all lasta ega asetada vedeljäätmete hulka.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 1

51373 Leverkusen

Saksamaa

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.06.2002

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.06.2010

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2017