Cialis

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CIALIS 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 2,5 mg tadalafiili.

Abiained: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 92 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Tabletid on oranžid ja mandlikujulised, mille ühel küljel on märgistus “C 2 ½”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erektsioonihäire ravi täiskasvanud meestel.

Tadalafiili toimimiseks on vajalik seksuaalse stimulatsiooni olemasolu.

CIALIS ei ole näidustatud naistele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis

CIALIS’t väljastatakse 2,5, 5, 10 ja 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidena, mis on mõeldud

suukaudseks manustamiseks.

Annustamine

Kasutamine täiskasvanud meestel

Soovituslik annus on tavaliselt 10 mg, manustatuna enne eelseisvat seksuaalvahekorda, söögiaegadest

olenemata.

Meestel, kellel 10 mg tadalafiili annus ei anna piisavat tulemust, võib proovida 20 mg annust. Ravimit

võib manustada vähemalt 30 minutit enne seksuaalvahekorda.

Maksimaalne soovitatav manustamise sagedus on üks kord ööpäevas.

Tadalafiil 10 ja 20 mg on mõeldud kasutamiseks enne oodatud seksuaalvahekorda ning ei ole

soovitatav pidevaks igapäevaseks kasutamiseks.

Patsientidel, kes soovivad Cialis’t sagedamini kasutada (nt vähemalt kaks korda nädalas), võib pidada

sobivaks Cialis’e kõige väiksemate annuste kasutamist üks kord ööpäevas, mis põhineb patsiendi

soovil ja arsti otsusel.

Sellistel patsientidel on soovitatavaks annuseks 5 mg üks kord ööpäevas, manustatuna iga päev

ligikaudu ühel ajal. Lähtuvalt individuaalsest taluvusest võib annust vähendada kuni 2,5 mg üks kord

ööpäevas.

Jätkuva igapäevase annustamisskeemi sobivust tuleb perioodiliselt hinnata.

Kasutamine eakatel meestel

Eakatel patsientidel ei ole annust vaja kohandada.

Kasutamine neerupuudulikkusega meestel

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Raske

neerupuudulikkusega patsientidel on maksimaalne soovituslik annus 10 mg. Raske

neerupuudulikkusega patsientidele ei ole soovitatav tadalafiili manustada üks kord ööpäevas (vt lõigud

4.4 ja 5.2).

Kasutamine maksapuudulikkusega meestel

CIALIS’e soovituslik annus on 10 mg, manustatuna enne eelseisvat seksuaalvahekorda, olenemata

söögiajast. CIALIS’e ohutuse kohta raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ C klass) on

kliinilised andmed piiratud. Ravimi ordineerimisel peab raviarst hoolikalt individuaalset oodatavat

kasu ja võimalikku riski hindama. Üle 10 mg tadalafiili annuste manustamise kohta

maksakahjustusega patsientidele andmed puuduvad. Raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole

uuritud annustamist üks kord päevas. Seetõttu peab ravimi ordineerimisel raviarst hoolikalt kaaluma

oodatavat kasu ja võimalikku ohtu (vt lõik 5.2).

Kasutamine suhkurdiabeeti põdevatel meestel

Diabeediga patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Pediaatriline populatsioon

Cialis’t ei tohi kasutada alla 18-aastastel patsientidel.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Kliinilistes uuringutes ilmnes, et tadalafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet. See tuleneb

arvatavasti tadalafiili ja nitraatide ühisest toimest lämmastikoksiidi/cGMP rajale. Seega CIALIS’e

manustamine ükskõik millist orgaanilist nitraati kasutavatele patsientidele on vastunäidustatud. (vt

lõik 4.5).

Erektsioonihäire ravimeid, sh CIALIS’t, ei tohi kasutada südamehaigust põdevad mehed, kellele

seksuaalne aktiivsus ei ole soovitatav. Eelnevalt kardiovaskulaarset haigust põdevate patsientide korral

peab arst arvestama seksuaalse aktiivsuse võimalikku ohtu südamele.

Kliinilised uuringud ei hõlmanud kardiovaskulaarset haigust põdevate patsientide järgmisi gruppe,

mistõttu tadalafiili kasutamine neil on vastunäidustatud:

- viimase 90 päeva jooksul müokardiinfarkti põdenud patsiendid;

- patsiendid, kes põevad ebastabiilset stenokardiat või kellel tekib stenokardiahoog

seksuaalvahekorras olles;

- patsiendid, kellel on viimase 6 kuu jooksul olnud NYHA 2. klassi või raskem

südamepuudulikkus;

- patsiendid, kellel esineb ravile allumatu arütmia, hüpotensioon (< 90/50 mm Hg) või ravile

allumatu hüpertensioon;

- viimase 6 kuu jooksul insulti põdenud patsiendid.

CIALIS on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb mitte-arteriitilise eesmise isheemilise

nägemisnärvi neuropaatia (NAION) tõttu ühes silmas nägemise kaotust, hoolimata sellest, kas see

episood on või oli seotud PDE5 inhibiitorite eelneva kasutamisega või mitte (vt lõik 4.4)

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne medikamentoosse ravi määramist tuleb diagnoosida erektsioonihäire ja määratleda selle

võimalikud põhjused, võttes aluseks anamneesi ja läbivaatuse.

Enne erektsioonihäire ravi alustamist peab arst hindama patsiendi kardiovaskulaarset staatust, kuna

seksuaalse aktiivsusega on seotud teatav oht südamele. Tadalafiilil on vasodilatoorsed omadused,

mille tulemuseks on vererõhu kerged ja mööduvad langused (vt lõik 5.1) ja mis potentseerivad

nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3).

Samaaegselt antihüpertensiivseid ravimeid kasutavatel patsientidel võib tadalafiil esile kutsuda

vererõhu langust. Igapäevase tadalafiilravi alustamisel tuleb adekvaatselt hinnata antihüpertensiivse

ravi annuse reguleerimise kliinilist vajadust.

Kas pärast turustamist ja/või kliinilisi uuringuid on esinenud tõsiseid kardiovaskulaarseid haigusjuhte,

nagu müokardiinfarkt, südame äkksurm, ebastabiilne stenokardia, ventrikulaarne arütmia, insult,

transitoorsed isheemilised atakid, valu rinnus, palpitatsioonid ja tahhükardia. Enamikul neist

patsientidest, kellel on esinenud eelnimetatud haigusjuhte, täheldati eelnevalt kardiovaskulaarseid

riskifaktoreid. Siiski ei ole võimalik täpselt määratleda, et nimetatud haigusjuhtudel on mingisugune

otsene seos nende riskifaktoritega, CIALIS`ega, seksuaalse tegevusega või nende või teiste faktorite

kombinatsiooniga.

CIALIS`e ja teiste PDE5 inhibiitorite manustamisega seoses on teatatud nägemishäiretest ja NAIONist.

Patsiendile tuleks teada anda, et järsu nägemishäire puhul peaks CIALIS`e manustamise lõpetama

ning viivitamatult konsulteerima arstiga (vt lõik 4.3)

Tadalafiili ringleva hulga (AUC) suurenemise ja dialüüsi abil kliirensi mõjutamise võimatuse tõttu ei

soovitata CIALIS`t annustamisega üks kord ööpäevas kasutada raske neerupuudulikkusega

patsientidel.

CIALIS’e ohutuse kohta üksiku annuse manustamisel on vähe kliinilisi andmeid raske

maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass C) patsientidel. Üks kord ööpäevas annustamist ei ole

hinnatud maksapuudulikkusega patsientidel. Enne selle ravimi ordineerimist peab arst põhjalikult

hindama loodetava kasu ja võimaliku ohu suhet.

Patsiente tuleb hoiatada, et kui erektsioon kestab 4 tundi või kauem, tuleb kiiresti meditsiinilist abi

otsida. Kui priapismi ei ravita koheselt, võib tagajärjeks olla peenise koe kahjustus ja potentsi püsiv

kaotus.

Erektsioonihäire raviks kasutatavaid vahendeid, sealhulgas CIALIS’t, tuleb ettevaatlikult ordineerida

patsientidele, kellel esineb peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos

või Peyronie tõbi), või kellel esineb seisundeid, mis võivad olla eelsoodumuseks priapismi tekkele (nt

sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Erektsioonihäire hindamisega peab kaasnema selle võimalike põhjuste määratlemine ning sobiva ravi

väljaselgitamine pärast meditsiinilist uuringut. Seni ei ole teada, kas CIALIS omab efektiivsust vaagna

piirkonna operatsiooni või radikaalse prostatektoomia läbiteinud patsientidel.

Mõnel alfa1-blokaatoreid kasutaval patsiendil võib CIALIS’e samaaegne manustamine põhjustada

sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). Tadalafiili ja doksasosiini samaaegne kasutamine ei ole

soovitatav.

CIALIS’e ordineerimisel CYP3A4 tugevaid inhibiitoreid (ritonaviir, sakvinaviir, ketokonasool,

itrakonasool ja erütromütsiin) kasutavatele patsientidele tuleb olla eriti ettevaatlik, kuna nende

ravimite kombineerimisel on täheldatud tadalafiili ringleva hulga (AUC) suurenemist (vt lõik 4.5).

CIALIS’e ja teiste PDE5 inhibiitorite või teiste erektsioonihäire ravimite kombinatsioonide ohutust ja

efektiivsust ei ole uuritud. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei kasutaks CIALIS’st sellistes

kombinatsioonides.

CIALIS sisaldab laktoosmonohüdraati. Patsiendid, kellel esineb harvaesinev pärilik

galaktoositalumatus, Lappi laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohiks

seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastavalt allpool esitatule on 10 ja/või 20 mg tadalafiiliga läbi viidud mitmeid koostoimeuuringuid.

Mis puutub uuringutesse, kus kasutati ainult 10 mg tadalafiili annust, siis ei saa täielikult välistada

kliinilise tähtsusega koostoimeid suuremate annuste korral.

Teiste ainete toime tadalafiilile

Tadalafiil metaboliseerub peamiselt CYP3A4 abil. CYP3A4 selektiivne inhibiitor ketokonasool

(200 mg ööpäevas), kahekordistas tadalafiili (10 mg) imendunud hulka (AUC-d) ja suurendas Cmax

väärtust 15 %võrra, võrreldes ainuüksi tadalafiili AUC ja Cmax-ga. Ketokonasool (400 mg ööpäevas)

neljakordistas tadalafiili (20 mg) imendunud hulka (AUC) ja suurendas Cmax väärtust 22 % võrra.

Proteaasi inhibiitor ritonaviir (200 mg kaks korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4, CYP2C9,

CYP2C19 ja CYP2D6, kahekordistas tadalafiili (20 mg) imendunud kogust (AUC), kuid ei muutnud

maksimaalset kontsentratsiooni. Ehkki spetsiifilisi koostoimeid ei ole uuritud, tuleb mõnesid proteaasi

inhibiitoreid, nt sakvinaviiri, ning teisi CYP3A4 inhibiitoreid, nt erütromütsiini, klaritromütsiini,

itrakonasooli ja greibimahla, manustada samaaegselt ettevaatusega, kuna need võivad tõsta tadalafiili

kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.4). Selle tagajärjel võib peatükis 4.8 loetletud kõrvaltoimete

esinemissagedus tõusta.

Transportvalkude (nt p-glükoproteiini) roll tadalafiili jaotamises ei ole teada. Seega on võimalik, et

transportvalkude pärssimise tulemuseks on ravimkoostoimed.

CYP3A4 indutseerija rifampitsiin vähendas tadalafiili AUC-d 88 %, võrreldes ainult tadalafiili

(10 mg) manustamisega. Selline vähendatud ringlev hulk vähendab omakorda eeldatavasti tadalafiili

efektiivsust, vähendatud efektiivsuse ulatus ei ole teada. Arvatavasti vähendab tadalafiili

kontsentratsiooni plasmas ka teiste CYP3A4 indutseerijate, nt fenobarbitaali, fenütoiini ja

karbamasepiini, samaaegne manustamine.

Tadalafiili toimed teistele ravimitele

Kliinilistes uuringutes ilmnes, et tadalafiil (5, 10 ja 20 mg) potentseerib nitraatide hüpotensiivset

toimet. Seetõttu on CIALIS’e kasutamine vastunäidustatud neil patsientidel, kes kasutavad ükskõik

missugust orgaanilist nitraati (vt lõik 4.3). Kliinilistes uuringutes, milles 150 mehele manustati

tadalafiili 20 mg ööpäevaseid annuseid 7 päeva jooksul ja 0,4 mg nitroglütseriini sublingvaalselt

erinevatel aegadel, püsis see koostoime üle 24 tunni ning ei olnud enam tuvastatav 48 tundi pärast

tadalafiili viimast annust. Seega, kui CIALIS’t (2,5 mg-20 mg) kasutaval patsiendil peaks tekkima

eluline näidustus nitraadi manustamiseks, peab viimasest CIALIS’e annusest olema möödas vähemalt

48 tundi, enne kui võib manustada nitraati. Sellises olukorras tohib nitraati manustada ainult hoolika

meditsiinilise järelevalve all ja hemodünaamika jälgimise tingimustes.

Doksasosiini (4 ja 8 mg ööpäevas) ja tadalafiili (5 mg ööpäevas ja 20 mg ühekordse annusena)

samaaegne manustamine suurendab märkimisväärselt selle alfablokaatori vererõhku langetavat toimet.

See toime kestab vähemalt kaksteist tundi ning võib põhjustada sümptomeid, sh sünkoopi. Seetõttu ei

ole selline kombinatsioon soovitatav (vt lõik 4.4).

Koostoime uuringutes, mis viidi läbi piiratud arvu tervete vabatahtlikega, ei tuvastatud selliseid

toimeid alfusosiini ega tamsulosiiniga. Siiski tuleb olla ettevaatlik tadalafiili kasutamisega patsientidel,

keda ravitakse ükskõik milliste alfablokaatoritega, eriti eakate patsientide puhul. Ravi tuleb alustada

minimaalse annusega ning seejärel kohandada annust suurendades.

Kliinilise farmakoloogia uuringutes uuriti tadalafiili potentsiaali võimendada antihüpertensiivsete

ravimite hüpotensiivset toimet. Uuriti antihüpertensiivsete ravimite peamisi rühmi, sh kaltsiumikanali

blokaatoreid (amlodipiin), angiotensiinikonvertaasi (AKE) inhibiitoreid (enalapriil), beetablokaatoreid

(metoprolool), tiasiid-diureetikume (bendrofluasiid) ja angiotensiin II retseptorite blokaatoreid

(erinevaid tüüpe ja annuseid, üksikuna või kombinatsioonis tiasiidide, kaltsiumikanali blokaatorite,

beetablokaatorite ja/või alfablokaatoritega). Tadalafiilil (10 mg, välja arvatud uuringutes angiotensiin

II retseptorite blokaatori ja amlodipiiniga, kus kasutati 20 mg annust) ei olnud mingit kliiniliselt

märkimisväärset koostoimet nende rühmadega. Teises kliinilise farmakoloogia uuringus uuriti

tadalafiili (20 mg) kombinatsiooni kuni 4 hüpotensiivse ravimi klassiga. Mitut hüpotensiivset ravimit

kasutanud patsientidel olid ambulatoorselt mõõdetud vererõhu muutused seotud vererõhu

reguleerimise astmega. Uuritavatel, kelle vererõhk oli hästi reguleeritud, esines minimaalne langus,

mis sarnanes tervetel täheldatule. Uuritavatel, kelle vererõhk ei olnud hästi kontrolli all, esines suurem

langus, ehkki enamik juhtudel ei kaasnenud sellega hüpotensiooni sümptomeid. Kaasuvat

antihüpertensiivset ravi saavatel patsientidel võib tadalafiili 20 mg annus kutsuda esile vererõhu

languse, mis on tavaliselt väike (erandiks on α-blokaatorid – vt ülalpool) ning ei oma kliinilist tähtsust.

3. faasi kliiniliste uuringute andmete analüüs näitas, et puudub erinevus kõrvalnähtude osas, kui

võrrelda patsiente, kes kasutasid tadalafiili üksikult või koos antihüpertensiivsete ravimitega.

Sellegipoolest tuleb antihüpertensiivseid ravimeid kasutavaid patsiente hoiatada võimaliku

vererõhulanguse eest.

Tadalafiili 10 mg manustamisel koos teofülliiniga (mitteselektiivne fosfodiesteraasi inhibiitor)

kliinilise farmakoloogia uuringus ei täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid. Ainsaks

farmakodünaamiliseks toimeks oli südame löögisageduse väike (3,5 lööki minutis) suurenemine.

Ehkki see toime on nõrk ning ei omanud antud uuringus kliinilist tähtsust, tuleb seda nende ravimite

koosmanustamisel arvestada.

On selgunud, et tadalafiil suurendab etinüülöstradiooli suukaudset biosaadavust ning sama võib oodata

ka terbutaliini suukaudse manustamise puhul, ehkki selle kliiniline tähendus ei ole teada.

Tadalafiiliga (10 või 20 mg) koosmanustamine ei mõjustanud alkoholi kontsentratsiooni (keskmine

maksimaalne kontsentratsioon veres 0,08 %). Lisaks ei täheldatud 3 tundi pärast alkoholiga

koosmanustamist tadalafiili kontsentratsioonis mingeid muutusi. Alkoholi manustati nii, et selle

imendumine oli maksimaalne (ööpikkune söömataolek ning pärast alkoholi manustamist 2 tundi

mittesöömist). Tadalafiil (20 mg) ei suurendanud alkoholist (0,7 g/kg või ligikaudu 180 ml 40 %-list

alkoholi [viina] 80 kg kaaluvale mehele) põhjustatud keskmist vererõhu langust, kuid mõnel mehel

täheldati posturaalset pearinglust ja ortostaatilist hüpotensiooni. Kui tadalafiili manustati koos alkoholi

madalamate annustega (0,6 g/kg), siis hüpotensiooni ei täheldatud ning pearinglust esines samasuguse

sagedusega nagu ainult alkoholi korral. Tadalafiil (10 mg) ei suurendanud alkoholi toimet

kognitiivsele funktsioonile.

Tadalafiil ei põhjusta CYP450 isoensüümide abil metaboliseeruvate ravimite kliirensi kliiniliselt

olulist pärssimist ega indutseerimist. Uuringud on kinnitanud, et tadalafiil ei inhibeeri ega indutseeri

CYP450 isoensüüme, sh. CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ega CYP2C19.

Tadalafiil (10 mg ja 20 mg) ei avaldanud kliiniliselt märkimisväärset toimet tsirkuleeriva S-varfariini

ega R-varfariini hulgale (AUC) (CYP2C9 substraadid) ning samuti ei mõjustanud tadalafiil varfariini

poolt põhjustatud protrombiiniaja muutusi.

Tadalafiil (10 mg ja 20 mg) ei potentseerinud atsetüülsalitsüülhappest põhjustatud veritsusaja

pikenemist.

Spetsiifilisi koostoimeuuringuid diabeedivastaste ravimitega ei ole läbi viidud.

4.6 Rasedus ja imetamine

CIALIS ei ole näidustatud naistele.

Tadalafiili kasutamisest rasedatel naistel on piiratud andmed. Loomkatsed ei ole näidanud otsest ega

kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüonaalsele/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele

arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on CIALIS’e kasutamisest raseduse ajal soovitatav hoiduda.

Saadaolevad farmakodünaamiliste/toksikoloogiliste loomkatsete andmed on näidanud, et tadalafiil

eritub rinnapiima. Riski imetatavale lapsele ei saa välistada. CIALIS’t ei tohi imetamise ajal kasutada.

4.7 Toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ehkki

kliinilistes uuringutes registreeriti pearingluse juhte tadalafiili ja platseebo rühmas ühesuguse

sagedusega, peavad patsiendid enne autojuhtimist ja masinate käsitsemist olema teadlikud sellest,

kuidas nad CIALIS’ele reageerivad.

4.8 Kõrvaltoimed

a) Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimeteks on peavalu ja düspepsia. Täheldatud kõrvaltoimed

olid mööduvad ning tavaliselt kerged või keskmise raskusega. Üle 75-aastaste patsientide seas on vähe

andmeid kõrvaltoimete kohta.

b) Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Alljärgnevas tabelis on loetletud erektsioonihäirete platseebokontrollitud kliiniliste uuringute

kõrvaltoimed patsientidel, kes kasutasid CIALIS`e annuseid vastavalt vajadusele ja igapäevast

annustamist kehtiva annustamissoovituse piires. Lisatud on ka kõrvaltoimed, mis on registreeritud

turustamisjärgse vaatluse käigus CIALIS`tkasutavatel patsientidel.

Kõrvaltoimed

Sageduse määratlused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni

< 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (kõrvaltoimed, millest

ei ole teatatud registreeritud uuringutes ja mida ei saa hinnata turustamisjärgsete spontaansete teadete

põhjal).

(1) Enamikul patsientidest, kellel on esinenud nimetatud kõrvaltoimed, oli eelnevalt esinenud

kardiovaskulaarne riskifaktor (vt lõik 4.4).

(2)Kõigi PDE5 inhibiitorite, sealhulgas tadalafiili kasutamisel on väheste turustamisjärgsete ja

kliiniliste uuringute juhtudel täheldatud äkilist kuulmise halvenemist või kadumist.

(3) Turustamisjärgse ohutusjärelvalve käigus teatatud kõrvaltoimed, mida ei ole kliinilistes uuringutes

täheldatud

c) Teatud kõrvaltoimete kirjeldus

Patsientidel, kes said raviks tadalafiili üks kord ööpäevas, täheldati veidi sagedamini kõrvalekaldeid

EKG-s – peamiselt siinusbradükardiat – kui platseebot saanud patsientidel. Enamus neist EKG

kõrvalekalletest ei olnud seotud kõrvaltoimetega.

4.9 Üleannustamine

Tervete isikutele on antud kuni 500 mg ühekordseid annuseid ning patsientidele on antud kuni 100 mg

ööpäevaseid korduvannuseid. Kõrvaltoimed olid samasugused kui väiksemate annuste korral.

Üleannuse korral tuleb vajadusel rakendada tavapäraseid toetavaid abinõusid. Hemodialüüsist on

tadalafiili elimineerimisel vähe abi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: erektsioonihäire ravim, ATC kood: G04BE.

Toimemehhanism

Tadalafiil on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP)-spetsiifilise 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5)

pöörduva toimega selektiivne inhibiitor. Kui seksuaalne erutus põhjustab lämmastikoksiidi lokaalset

vabanemist, siis PDE5 inhibeerimine tadalafiili poolt kutsub esile cGMP taseme tõusu

kavernooskehas. Selle tagajärjeks on silelihaste lõdvestumine ja vere juurdevool peenise kudedesse,

millega kaasneb erektsioon. Tadalafiil ei avalda toimet seksuaalse stimulatsiooni puudumisel.

Farmakodünaamilised toimed

In vitro uuringud on näidanud, et tadalafiil on selektiivne PDE5 inhibiitor. PDE5 on ensüüm, mida

leidub kavernooskeha silelihastes, veresoonte ja vistseraalelundite silelihastes, skeletilihastes,

trombotsüütides, neerudes, kopsudes ja väikeajus. Tadalafiil toimib PDE5-le tugevamini kui teistele

fosfodiesteraasidele. Tadalafiil on PDE5 suhtes üle 10000 korra tugevama toimega kui südames,

peaajus, veresoontes, maksas ja teistes elundites leiduvatele ensüümidele PDE1, PDE2 ja PDE4.

Tadalafiil on PDE5-le üle 10000 korra tugevama toimega kui südames ja veresoontes leiduvale

ensüümile PDE3. See PDE5 valikuline eelistus PDE3-ga võrreldes omab tähtsust seetõttu, et PDE3 on

ensüüm, mis on seotud südamelihase kontraktiilsusega. Lisaks on tadalafiil ligikaudu 700 korda

tugevama toimega PDE5 kui reetinas leiduva, fototransduktsiooni eest vastutava ensüümi PDE6

suhtes. Tadalafiil toimib samuti üle 10000 korra tugevamini PDE5-le kui ensüümidele PDE7 kuni

PDE10.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

1054 ambulatoorse patsiendiga viidi läbi kolm kliinilist uuringut, määramaks CIALIS’e ravivastuse

perioodi pikkust. Võrreldes platseeboga, ilmnes tadalafiiliga statistiliselt oluline erektiilse funktsiooni

paranemine ja õnnestunud suguühte sooritamise võime 36 tunni jooksul pärast manustamist ning

parem õnnestunud suguühteks vajaliku erektsiooni saavutamise ja säilitamise võime juba 16 minutit

pärast annustamist.

Tadalafiili manustamine tervetele ei põhjustanud võrreldes platseeboga märkimisväärseid erinevusi

süstoolse ja diastoolse vererõhu osas lamavas asendis (keskmine maksimaalne langus vastavalt

1,6/0,8 mm Hg), süstoolse ja diastoolse vererõhu osas seistes (keskmine maksimaalne langus vastavalt

0,2/4,6 mm Hg) ega olulisi muutusi südame kontraktsioonisageduses .

Uuringus, milles Farnsworth-Munselli 100 värvitooni testiga hinnati tadalafiili toimet nägemisele, ei

avastatud värvuste (sinise/rohelise) eristamisvõime kahjustumist. See leid on kooskõlas tadalafiili

nõrga toimega PDE6-le, võrreldes PDE5-ga. Kliinilistes uuringutes on muutusi värvide nägemises

registreeritud harva (alla 0,1 %) .

CIALIS’e 10 mg (üks 6 kuud kestnud uuring) ja 20 mg (üks 6 kuud ja teine 9 kuud kestnud uuring)

annustega, mida manustati iga päev, viidi meestel läbi kolm uuringut, hindamaks ravimi võimalikku

toimet spermatogeneesile. Kahes uuringus vaadeldi kliiniliselt mitteolulise tadalafiili raviga seotud

sperma hulga ja konsentratsioonide vähenemist. Need toimed ei olnud seotud muutustega teistes

parameetrites nagu liikuvus, morfoloogia ja FSH.

3 kliinilises uuringus, mis hõlmasid 853 erinevas vanuses (21...82 aasta vahemikus) ja erinevatest

etnilistest gruppidest erineva raskusastme (kerge, mõõduka, raske) ja etioloogiaga erektsioonihäirega

patsienti, hinnati esialgselt tadalafiili annuseid 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg ükskord ööpäevas. Kahes

primaarses üldpopulatsiooni efektiivsusuuringus oli keskmine õnnestunud suguühete proportsioon

patsiendi kohta 57 % ja 67% CIALIS 5 mg ning 50 % CIALIS 2,5 mg puhul, võrrelduna 31 ja 37 %-

ga platseebo puhul. Uuringus, milles vaadeldi diabeedist põhjustatud erektsioonihäirega patsiente,

täheldati keskmist õnnestunud suguühete proportsiooni patsiendi kohta CIALIS 5 mg puhul 41 % ja

CIALIS 2,5 mg puhul 46 %, võrrelduna 28 %-ga platseebo puhul.

Enamus kõigis kolmes uuringus osalenud patsientidest omas ravivastust eelnevatele, vastavalt

vajadusele manustatud PDE5 inhibiitoritele. Järgnevas uuringus randomiseeriti 217 PDE5 inhibiitorravi

varem mitte saanud patsienti 5 mg CIALIS’ele üks kord päevas ja võrreldi seda platseeboga.

Keskmine õnnestunud suguühete proportsioon patsiendi kohta oli CIALIS’e patsientide hulgas 68 %

võrreldes 52 % platseebo rühmas.

186 patsiendiga läbiviidud 12-nädalases uuringus (142 said tadalafiili, 44 platseebot), kel esines

erektsioonihäire peale seljaaju vigastust, parandas tadalafiil märkimisväärselt erektsioonivõimet, viies

10 mg või 20 mg tadalafiiliga (vastavalt vajadusele) ravitud patsientidel keskmise õnnestunud katsete

arvu ühe isiku kohta 48 %-ni, võrreldes 17 % platseeboga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Tadalafiil imendub pärast suukaudset manustamist kergesti ning keskmine maksimaalne

kontsentratsioon plasmas (Cmax) saabub keskmiselt 2 tunni pärast. Tadalafiili absoluutset biosaadavust

pärast suukaudset manustamist ei ole kindlaks määratud.

Toit ei mõjusta tadalafiili imendumise kiirust ja määra, mistõttu CIALIS’t võib manustada nii koos

toiduga kui ilma. Manustamise aeg (hommikul või õhtul) ei mõjusta oluliselt imendumise kiirust ja

ulatust.

Jaotumine

Keskmine jaotusruumala on ligikaudu 63 l, mis näitab, et tadalafiil jaotub kudedesse. Terapeutiliste

kontsentratsioonide korral seostub 94 % tadalafiilist plasmas valkudega. Neerufunktsiooni kahjustus ei

mõjusta valguga seonduvust.

Alla 0,0005 % manustatud annusest on avastatud tervete inimeste ejakulaadist.

Biotransformatsioon

Tadalafiil metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isoensüüm 3A4 abil. Peamiseks

tsirkuleerivaks metaboliidiks on metüülkatehhoolglükuroniid. See metaboliit omab PDE5 suhtes

vähemalt 13 000 korda nõrgemat toimet kui tadalafiil, mistõttu talle ei omistata kliinilist toimet

täheldatud kontsentratsioonide korral.

Eliminatsioon

Tervetel inimestel on tadalafiili kliirens pärast suukaudset manustamist keskmiselt 2,5 l/h ja keskmine

poolväärtusaeg 17,5 tundi. Tadalafiil eritub peamiselt inaktiivsete metaboliitidena, valdavalt

väljaheitega (ligikaudu 61 % annusest) ning vähemal määral (ligikaudu 36 % annusest) uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Tadalafiili farmakokineetika on tervetel inimestel aja ja annuse osas lineaarne. Annuste vahemikus 2,5

kuni 20 mg suureneb tsirkuleeriva ravimi kogus (AUC) annusega proportsionaalselt. Manustades üks

kord ööpäevas, saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas 5 päeva jooksul.

Erektsioonihäirega patsientidel on farmakokineetika samasugune nagu erektsioonihäireta meestel.

Erirühmad

Eakad

Tervetel eakatel inimestel (65 aastastel ja vanematel) tuvastati tadalafiili madalam kliirens pärast

suukaudset manustamist, mille tulemuseks oli 25 % suurem tadalafiili AUC kui tervetel 19 kuni

45aastastel inimestel. See vanusest tulenev mõju ei oma kliinilist tähtsust ning ei nõua annuse

kohandamist.

Neerupuudulikkus

Kerge (kreatiniini kliirens 51 kuni 80 ml/min) või mõõduka (kreatiniini kliirens 31 kuni 50 ml/min)

või dialüüsravi saavate lõppstaadiumi neerupuudulikkusega patsientidega läbiviidud kliinilise

farmakoloogia uuringutes oli pärast ühekordse tadalafiili annuse (5 mg...20 mg) manustamist

tadalafiili AUC ligikaudu kaks korda suurem kui tervetel inimestel. Hemodialüüsi patsientidel oli Cmax

41 % kõrgem kui tervetel. Tadalafiili eliminatsioonis on hemodialüüsil tühine osa.

Maksapuudulikkus

Pärast 10 mg tadalafiili manustamist kerge või mõõduka maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass A ja

B) patsientidele on tadalafiili AUC võrreldav vastava näitajaga tervetel. Seni on vähe kliinilisi

andmeid CIALIS’e ohutuse kohta raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh klass C).

Maksapuudulikkusega patsientidele tadalafiili manustamise kohta üks kord ööpäevas andmed

puuduvad. Kui CIALIS ordineeritakse üks kord ööpäevas, peab raviarst enne selle ravimi

ordineerimist oodatavat kasu ja võimalikku ohtu hoolikalt kaaluma.

Diabeediga patsiendid

Tadalafiili AUC oli suhkurdiabeeti põdevatel patsientidel ligikaudu 19 % madalam kui tervetel. Sellest

erinevusest tulenevalt ei ole tarvis annust muuta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed, mis põhinevad tavapärastel ohutus-, korduvannuse toksikoloogia,

genotoksilisuse, kantserogeensuse ja reproduktiivse toksilisuse uuringutel, ei ole näidanud ohtu

inimesele. Rottidel ega hiirtel, kes said tadalafiili kuni 1000 mg/kg/ööpäev, ei ilmnenud teratogeensust

ega embrüo- või fetotoksilisust. Roti pre- ja postnataalse arengu uuringus oli annuseks, mille korral

toksilisi toimeid ei täheldatud, 30 mg/kg/ööpäev. Selle annuse korral oli vaba ravimi arvestuslik AUC

tiinel rotil ligikaudu 18-kordne AUC inimesel pärast 20 mg annust.

Isastel ega emastel rottidel ei täheldatud fertiilsuse kahjustust. Koertel, kellele anti tadalafiili iga päev

6…12 kuu jooksul annustes 25 mg/kg/ööpäevas (mille tulemuseks on vähemalt 3 korda suurem

tsirkuleeriva aine hulk [vahemik 3,7 - 18,6] kui inimesel pärast 20 mg üksikannust) ja rohkem, esines

seemnetorukeste epiteeli taandarengut, mille tagajärjeks oli spermatogeneesi vähenemine mõnel

koeral. Vt ka lõik 5.1.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Naatriumkroskarmelloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Mikrokristalne tselluloos

Naatriumlaurüülsulfaat

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos

Triatsetiin

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Talk

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis. Mitte säilitada temperatuuril üle 30 ºC.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/PVC/PE/PCTFE blisterlehed pappkarpides, milles on 28 õhukese polümeerikattega

tabletti.

6.6 Erinõuded hävitamiseks.

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland B.V, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/237/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 12. november 2002

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12. november 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV