Bortezomib sandoz - süstelahuse pulber (3,5mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Bortezomib Sandoz, 3,5 mg süstelahuse pulber

Bortesomiib

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

-Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1.Mis ravim on Bortezomib Sandoz ja milleks seda kasutatakse

2.Mida on vaja teada enne Bortezomib Sandoz'e võtmist

3.Kuidas Bortezomib Sandoz't säilitada?

4.Võimalikud kõrvaltoimed

5.Kuidas Bortezomib Sandoz't säilitada?

6.Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on Bortezomib Sandoz ja milleks seda kasutatakse

Bortezomib Sandoz sisaldab toimeainena bortesomiibi, nn proteasoomi inhibiitorit. Proteasoomid mängivad olulist rolli rakkude funktsiooni ja kasvu kontrollis. Sekkudes nende funktsiooni, võib bortesomiib hävitada vähirakke.

Bortezomib Sandoz’t kasutatakse hulgimüeloomi (luuüdikasvaja) raviks üle 18-aastastel patsientidel:

-eraldi või koos selliste ravimitega nagu pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin või deksametasoon, patsientidel, kelle haigus on pärast vähemalt üht eelnevat ravi halvenenud (progresseerunud) ning kellel vereloome tüvirakkude siirdamine ei olnud edukas või kellele see ei sobi.

-kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga patsientidel, kelle haigust ei ole eelnevalt ravitud ja kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega.

-kombinatsioonis deksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga patsientidel, kellel haigust ei ole eelnevalt ravitud, enne suurte annustega kemoteraapiat ja vereloome tüvirakkude siirdamist (induktsioonravi).

Bortezomib Sandoz’t kasutatakse mantelrakulise lümfoomi (teatud tüüpi vähk, mis haarab lümfisõlmi) raviks vähemalt 18-aastastel patsientidel kombinatsioonis ravimitega rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon, kui patsient ei ole eelnevalt selle haiguse tõttu ravi saanud ja vere tüvirakkude ülekanne talle ei sobi.

2. Mida on vaja teada enne Bortezomib Sandoz'e võtmist Ärge kasutage Bortezomib Sandoz't

-kui olete bortesomiibi, boori või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

-kui teil on teatud rasked kopsu- või südameprobleemid.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Teatage oma arstile, kui teil esineb ükskõik milline järgmistest seisunditest:

•punaliblede või valgeliblede väike arv veres

•veritsused ja/või vereliistakute väike arv veres

•kõhulahtisus, kõhukinnisus, iiveldus või oksendamine

•kui teil on esinenud minestust, pearinglust või peapööritust

•neeruprobleemid

•mõõdukad kuni rasked maksaprobleemid

•kui teil on esinenud käte või jalgade tuimust, surisemist või valu (neuropaatia)

•probleemid südame või vererõhuga

•hingeldamine või köha

•krambid

•vöötohatis (lokaliseerunud, sh silmade ümbruses või levinud üle kogu keha)

•tuumorilahustussündroomi sümptomid, nt lihaskrambid, lihasnõrkus, segasus, nägemishäired või nägemise kaotus ja hingeldus

•mälukaotus, mõtlemishäired, kõndimisraskus või nägemiskaotus. Need nähud võivad viidata tõsisele ajuinfektsioonile ja teie arst võib soovitada täpsustavaid uuringuid ning teie jälgimist.

Te peate enne Bortezomib Sandoz’e ravi ja ravi ajal tegema regulaarselt vereanalüüse, et kontrollida vererakkude arvu.

Kui teil on mantelrakuline lümfoom ja te saate raviks rituksimabi ja Bortezomib Sandoz’t, siis te peate arstile rääkima:

•kui arvate, et teil on praegu hepatiidi infektsioon või teil on see olnud kunagi varem. Vähestel juhtudel võib patsientidel , kes kunagi põdesid B-hepatiiti, tekkida hepatiidi taasägenemine, mis võib lõppeda surmaga. Kui teil on kunagi olnud B-hepatiidi infektsioon, siis kontrollib arst hoolikalt, kas teil ei ole aktiivse B-hepatiidi nähtusid.

Kui Bortezomib Sandoz’t kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, peate lugema nende ravimite pakendite infolehtedest teavet nende ravimite kohta enne Bortezomib Samdoz'e ravi alustamist. Kui kasutatakse talidomiidi, on vajalik pöörata erilist tähelepanu raseduse kindlakstegemisele ja sellest hoidumise nõuetele (vt lõik „Rasedus ja imetamine“).

Lapsed ja noorukid

Bortezomib Sandoz’t ei tohi kasutada lastel ja noorukitel, sest ei ole teada, kuidas ravim neile mõjub.

Muud ravimid ja Bortezomib Sandoz

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Informeerige kindlasti oma arsti, kui te kasutate ravimeid, mis sisaldavad mõnda järgmistest toimeainetest:

-ketokonasool, kasutatakse seeninfektsioonide ravis

-ritonaviir, kasutatakse HIV-infektsiooni ravis

-rifampitsiin – antibiootikum, mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide ravis

-karbamasepiin, fenütoiin või fenobarbitaal, mida kasutatakse epilepsia ravis

-naistepuna ürt (Hypericum perforatum), mida kasutatakse depressiooni ja teiste seisundite puhul

-suukaudsed diabeedivastased ravimid.

Rasedus ja imetamine

Ärge kasutage Bortezomib Sandoz’t raseduse ajal, välja arvatud juhul kui see on selgelt hädavajalik.

Nii Bortezomib Sandoz’t kasutavad mehed kui ka naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid nii ravi ajal kui ka 3 kuud pärast ravi lõppu. Kui te vaatamata kasutatud meetmetele siiski rasestute, võtke otsekohe ühendust oma arstiga.

Bortezomib Sandoz'e kasutamise ajal ei tohi te last rinnaga toita. Arutage oma arstiga, millal on pärast ravi lõppu ohutu taasalustada imetamist.

Talidomiid põhjustab sünnidefekte ja loote surma. Kui teile manustatakse Bortezomib Sandoz’t kombinatsioonis talidomiidiga peate te järgima talidomiidi rasedusest hoidumise programmi (vt talidomiidi pakendi infolehte).

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Bortezomib Sandoz võib põhjustada väsimust, pearinglust, minestust või nägemise ähmaseks muutumist. Ärge juhtige autot ega käsitsege tööriistu, kui teil esineb nimetatud häireid; isegi kui teil loetletud häireid ei esine, olge siiski ettevaatlik.

3. Kuidas Bortezomib Sandoz't kasutada

Teie arst arvutab välja teie Bortezomib Sandoz'e annuse vastavalt teie pikkusele ja kehakaalule (kehapindala). Bortezomib Sandoz'e tavaline algannus on 1,3 mg/m2 kehapindala kohta kaks korda nädalas. Sõltuvalt teie ravivastusest, teatud kõrvaltoimete ilmnemisest ning teie olemasolevatest haigustest (nt maksaprobleemid) võib arst teie annust ja ravitsüklite koguarvu muuta.

Progresseeruv hulgimüeloom

Kui Bortezomib Sandoz't manustatakse eraldi, manustatakse teile intravenoosselt või subkutaanselt 4 Bortezomib Sandoz'e annust päevadel 1, 4, 8 ja 11, millele järgneb 10-päevane ravivaba periood. See 21-päevane periood (3 nädalat) vastab ühele ravitsüklile. Teie ravi võib kesta kuni 8 tsüklit (24 nädalat).

Bortezomib Sandoz't võidakse teile manustada ka koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga või deksametasooniga.

Kui Bortezomib Sandoz't manustatakse koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga, siis manustatakse teile Bortezomib Sandoz't intravenoosselt või subkutaanselt 21-päevase ravitsüklina ning pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini manustatakse annuses 30 mg/m2 Bortezomib Sandoz't 21-päevase ravitsükli 4. päeval intravenoosse infusioonina pärast Bortezomib Sandoz'e süstimist. Teie ravi võib kesta kuni 8 tsüklit (24 nädalat).

Kui Bortezomib Sandoz't manustatakse koos deksametasooniga, siis manustatakse teile Bortezomib Sandoz't intravenoosselt või subkutaanselt 21-päevase ravitsüklina ja deksametasooni annus 20 mg manustatakse Bortezomib Sandoz't 21-päevase ravitsükli päevadel 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ja 12.

Teie ravi võib kesta kuni 8 tsüklit (24 nädalat).

Eelnevalt ravimata hulgimüeloom

Kui teil ei ole hulgimüeloomi eelnevalt ravitud ja teile ei sobi vereloome tüvirakkude siirdamine, saate te Bortezomib Sandoz't koos kahe teise ravimi, melfalaani ja prednisooniga.

Sel juhul on ravitsükli kestus 42 päeva (6 nädalat). Teie ravi kestab 9 tsüklit (54 nädalat).

•1. kuni 4. tsüklil manustatakse Bortezomib Sandoz't kaks korda nädalas: päevadel 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ja 32.

•5. kuni 9. tsüklil manustatakse Bortezomib Sandoz't üks kord nädalas: päevadel 1, 8, 22 ja 29. Melfalaani (9 mg/m) ja prednisooni (60 mg/m) manustatakse suukaudselt päevadel 1, 2, 3 ja 4 iga tsükli esimesel nädalal.

Kui teil ei ole hulgimüeloomi eelnevalt ravitud ja teile sobib vereloome tüvirakkude siirdamine, manustatakse teile Bortezomib Sandoz't intravenoosselt või subkutaanselt kas koos deksametasooniga või koos deksametasooni ja talidomiidiga, nn induktsioonravina.

Kui Bortezomib Sandoz't manustatakse koos deksametasooniga, manustatakse teile Bortezomib Sandoz't intravenoosselt või subkutaanselt 21-päevase ravitsüklina ja deksametasooni annus 40 mg

manustatakse suukaudselt Bortezomib Sandoz't 21-päevase ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11.

Teie ravi kestab 4 tsüklit (12 nädalat).

Kui Bortezomib Sandoz't manustatakse koos talidomiidi ja deksametasooniga, on ravitsükli pikkuseks 28 päeva (4 nädalat).

Deksametasooni annus 40 mg manustatakse suukaudselt Bortezomib Sandoz'e 28-päevase ravitsükli päevadel 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11 ning talidomiidi manustatakse suukaudselt annuses 50 mg kuni esimese ravitsükli 14. päevani ning kui ravim on talutav, suurendatakse annust 100 mg-ni päevadel 15…28 ning seejärel võidakse alates teisest ravitsüklist annust suurendada 200 mg-ni ööpäevas. Teie ravi võib kesta kuni 6 tsüklit (24 nädalat).

Eelnevalt ravimata mantelrakuline lümfoom

Kui te ei ole varem saanud mantelrakulise lümfoomi ravi, siis manustatakse Bortezomib Sandoz't teile intravenoosselt või subkutaanselt koos ravimitega rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon.

Bortezomib Sandoz't manustatakse intravenoosselt või subkutaanselt 1., 4., 8. ja 11. päeval ning sellele järgneb puhkeperiood, mil te ravi ei saa. Ravitsükli kestus on 21 päeva (3 nädalat). Teile võidakse teha kuni 8 ravitsüklit (24 nädalat).

21-päevase Bortezomib Sandoz’e ravitsükli esimesel päeval manustatakse teile intravenoossete infusioonidena järgmised ravimid:

rituksimab 375 mg/m, tsüklofosfamiid 750 mg/m2 ja doksorubitsiin 50 mg/m.

Prednisooni antakse suu kaudu annuses 100 mg/m2 Bortezomib Sandoz'e ravitsükli 1., 2., 3., 4. ja 5. päeval.

Kuidas Bortezomib Sandoz't manustatakse

Seda ravimit manustatakse intravenoosselt või subkutaanselt. Bortezomib Sandoz’t manustab teile tsütotoksilise ravimite kasutamise kogemusega tervishoiutöötaja.

Bortezomib Sandoz'e pulber tuleb enne manustamist lahustada. Seda teeb tervishoiutöötaja. Valmislahus süstitakse kas veeni või naha alla. Veenisisene süste on kiire, kestes 3...5 sekundit. Nahaalused süsted tehakse reide või kõhtu.

Kui teile manustatakse Bortezomib Sandoz’t rohkem kui ette nähtud

Kuna seda ravimit manustab teile arst või õde, siis on ebatõenäoline, et seda manustatakse teile liiga palju. Ebatõenäolise üleannustamise korral jälgib arst teid kõrvaltoimete suhtes.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised.

Kui te saate Bortezomib Sandoz’t hulgimüeloomi või mantelrakulise lümfoomi raviks, siis rääkige koheselt oma arstile, kui te märkate mõnda järgmistest sümptomitest:

-lihaskrambid, lihasnõrkus;

-segasus, nägemishäired või nägemise kaotus, pimesus, krambid, peavalu;

-hingeldus, labajalgade tursed või muutused südame rütmis, kõrge vererõhk;

-väsimus, minestus;

-köha ja hingamisraskus või pigistustunne rinnus.

Bortezomib Sandoz’e ravi võib väga sageli põhjustada puna- ja valgeliblede ja vereliistakute arvu vähenemist veres. Seetõttu peate enne Bortezomib Sandoz’e ravi ja ravi ajal tegema regulaarselt

vereanalüüse, et kontrollida vererakkude arvu. Teil võib tekkida järgmiste vere vormelementide arvu vähenemine:

-vereliistakud, mistõttu võib suureneda kalduvus verevalumite tekkele või veritsemisele ilma nähtava vigastuseta (nt soolte, mao, suu ja igemete veritsemine või ajuverejooks või maksa verejooks);

-punalibled, mis võib põhjustada aneemiat, mille sümptomiteks on väsimus ja kahvatus;

-valgelibled, mis võib teid teha vastuvõtlikumaks infektsioonide või külmetushaiguste suhtes.

Kui te saate Bortezomib Sandoz’t hulgimüeloomi raviks, siis võivad teil tekkida järgnevalt loetletud kõrvaltoimed:

väga sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1 inimesel 10st)

•naha tundlikkus, tuimus, surisemine või põletustunne, või valu kätes või jalgades – tuleneb närvikahjustusest;

•vere punaliblede või valgeliblede arvu vähenemine (vt ülal);

•palavik;

•iiveldus või oksendamine, isutus;

•kõhukinnisus koos kõhupuhitusega või ilma (võib olla raske);

•kõhulahtisus: sel puhul on tähtis, et te jooksite tavalisest rohkem vett. Arst võib teile määrata mõne ravimi kõhulahtisuse vastu.;

•väsimus (kurnatus), nõrkustunne;

•lihasvalu, luuvalu.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 10st)

•madal vererõhk, järsk vererõhu langus püstiasendis, mis võib põhjustada minestamist;

•kõrge vererõhk;

•neerutalitluse langus;

•peavalu;

•üldine halb enesetunne, valu, peapööritus, joobnud tunne, nõrkustunne või teadvuskaotus;

•külmavärinad;

•infektsioonid, sh kopsupõletik, hingamisteede infektsioonid, bronhiit, seeninfektsioonid, rögaga köha, gripitaoline haigus;

•vöötohatis (paikneb silmade ümbruses või levib kogu kehal);

•valu rinnus või hingeldus füüsilisel pingutusel;

•erinevat tüüpi lööbed;

•nahasügelus, nahamuhud või kuiv nahk;

•näo õhetus või peenikeste kapillaaride lõhkemine;

•naha punetus;

•liigne vedeliku kadu organismist (dehüdratsioon);

•kõrvetised, kõhupuhitus, röhatised, liigsed soolegaasid, kõhuvalu, soolte või mao verejooks;

•maksatalitluse muutused;

•suuõõne ja huulte valulikkus, suukuivus, suuõõne haavandid või kurguvalu;

•kaalulangus, maitsetundlikkuse kadu;

•lihaskrambid, lihasspasmid, lihasnõrkus, valu jäsemetes;

•hägune nägemine;

•silma välimise kihi infektsioonid ja silmalau sisemise pinna infektsioonid (konjunktiviit);

•ninaveritsused;

•unehäired või uinumisraskused, higistamine, ärevus, meeleolu kõikumine, masendustunne, rahutus või agiteeritus, vaimse seisundi muutused, desorienteeritus;

•tursed kehal, sh silmade ümber ja teistes kehaosades.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 100st)

•südamepuudulikkus, südamerabandus, valu rinnus, ebamugavustunne rindkeres, südame löögisageduse kiirenemine või aeglustumine;

•neerude töö lakkamine;

•veenipõletik, verehüüvete moodustumine veenides või kopsudes;

•vere hüübimise probleemid;

•vereringehäired;

•südamepauna põletik või vedeliku kogunemine südame ümber;

•infektsioonid, sh kuseteede infektsioonid, gripp, herpesviirusinfektsioonid, kõrva infektsioonid ja tselluliit;

•veri väljaheites, limaskestade veritsemine, nt suus, tupes;

•tserebrovaskulaarsed häired;

•halvatus, krambid, kukkumine, liigutushäired, meeleelundite tundlikkuse kõrvalekalded, muutunud või vähenenud tundlikkus (aistingud, kuulmine, maitsmine, lõhnataju), tähelepanuhäired, värisemine, tõmblused;

•artriit, sh sõrme-, varba- ja lõualiigeste põletik;

•kopsude häired, mille tõttu organism ei saa piisavalt hapnikku. Siia kuuluvad näiteks hingamisraskus, hingeldus, füüsilise koormuseta tekkiv hingeldus, pindmiseks, raskeks muutunud hingamine või hingamisseiskus, vilisev hingamine;

•luksumine, kõnehäired;

•suurenenud või vähenenud uriinieritus (tuleneb neerukahjustusest), urineerimise valulikkus või vere/valgu sisaldus uriinis, vedeliku peetus organismis;

•teadvusetaseme muutused, segasus, mäluhäired või mälukaotus;

•ülitundlikkus;

•kuulmislangus, kurtus või kohin kõrvades, ebamugavustunne kõrvades;

•hormonaalsed häired, mis võivad mõjutada soolade ja vee imendumist;

•kilpnäärme ületalitlus;

•võimetus toota piisavalt insuliini või resistentsus normaalse insuliinitaseme juures;

•silmaärritus või silmapõletik, liiga niisked silmad, silmade valulikkus, silmade kuivus, silmainfektsioonid, eritis silmast, nägemishäired, verevalum silmas;

•lümfisõlmede turse;

•liigeste või lihaste jäikus, raskustunne, valu kubemes;

•juuste väljalangemine ja juuste tekstuursed muutused;

•allergilised reaktsioonid;

•punetus või valu süstekohas;

•valu suuõõnes;

•suu infektsioonid või põletik, haavandid suus, söögitorus, maos ja sooltes, millega mõnikord kaasnevad valu või verejooks, soole motoorika häired (sh soolesulgus), ebamugavustunne kõhus või söögitorus, neelamisraskused, veriokse;

•nahainfektsioonid;

•bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid;

•hambainfektsioon;

•kõhunäärme põletik, sapijuha ummistus;

•valu genitaalides, probleemid erektsiooniga;

•kehakaalu suurenemine;

•janu;

•hepatiit;

•süstekoha või süstevahendiga seotud kahjustused;

•nahareaktsioonid ja nahakahjustused (mis võivad olla rasked ja eluohtlikud), nahahaavandid

•verevalumid, kukkumised ja vigastused;

•veresoontepõletik või hemorraagia, mis võib ilmneda väikeste punaste või punakaslillade täppidena (tavaliselt jalgadel) kuni suurte sinikalaadsete laikudena kudedes või naha all;

•healoomulised tsüstid;

•raskekujuline pöörduv ajuhaigus, mille korral esinevad krambid, kõrge vererõhk, peavalud, väsimus, segasus, pimedaks jäämine või muud nägemishäired.

Harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 1000st)

•südameprobleemid, sh südameinfarkt, stenokardia;

•õhetus;

•veenide värvuse muutus;

•seljanärvipõletik;

•kõrvaprobleemid, verejooks kõrvast;

•kilpnäärme alatalitlus;

•Budd-Chiari sündroom (kliinilised sümptomid, mis on tingitud maksaveeni ummistusest);

•sooletegevuse muutused või kõrvalekalded;

•ajuverejooks;

•naha ja silmade muutumine kollaseks (ikterus);

•tõsine allergiline reaktsioon (anafülaktiline šokk), mille nähtudeks võivad olla hingamisraskus, valu rinnus või pigistus rinnus ja/või pearinglus/minestustunne, tugev nahasügelus või kõrgenenud muhud nahal, näo, huulte, keele ja/või kurgu paistetus, mis võib põhjustada neelamisraskust, kollaps;

•rinnanäärmete häired;

•tuperebendid;

•genitaalide tursed;

•võimetus taluda tarbitud alkoholi;

•kõhnumine või kehamassi langus;

•suurenenud söögiisu;

•fistul;

•liigese efusioon;

•liigesekapsli tsüstid (sünoviaaltsüstid);

•luumurrud;

•lihaskiudude lagunemine, mis viib teiste tüsistusteni;

•maksaturse, maksa verejooks;

•neeruvähk

•psoriaasilaadne nahahaigus

•nahavähk;

•naha kahvatus;

•vereliistakute või plasmarakkude (teatud valgete vereliblede) hulga suurenemine;

•ebanormaalne reaktsioon vereülekandele;

•osaline või täielik nägemise kaotus;

•vähenenud sugutung;

•süljevool;

•punnis silmad;

•tundlikkus valguse suhtes;

•kiire hingamine;

•valu pärasooles;

•sapikivid;

•song;

•vigastused;

•rabedad või nõrgad küüned;

•ebanormaalsed valguladestused elutähtsates organites;

•kooma;

•soole haavandid;

•multiorganpuudulikkus;

•surm.

Kui te saate Bortezomib Sandoz't koos teiste ravimitega mantelrakulise lümfoomi raviks, siis võivad teil tekkida järgnevalt loetletud kõrvaltoimed:

väga sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1 inimesel 10st)

•kopsupõletik;

•söögiisu kaotus;

•naha tundlikkus, tuimus, surisemine või põletustunne, või valu kätes või jalgades – tuleneb närvikahjustusest;

•iiveldus ja oksendamine;

•kõhulahtisus;

•suuhaavandid;

•kõhukinnisus;

•lihasvalu, luuvalu;

•juuste väljalangemine ja juuste tekstuursed muutused;

•väsimus, nõrkustunne;

•palavik.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 10st)

•vöötohatis (kas silmade piirkonnas või kogu kehale levinud);

•herpesviirusinfektsioonid;

•bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid;

•hingamisteede infektsioonid, bronhiit, rögane köha, gripilaadne haigus;

•seeninfektsioonid;

•ülitundlikkus (allergiline reaktsioon);

•võimetus toota piisavalt insuliini või resistentsus normaalse insuliinitaseme suhtes;

•vedelikupeetus;

•uinumisraskused või unehäired;

•teadvuse kaotus;

•muutunud teadvuse tase, segasus;

•pearinglustunne;

•kiirenenud südame löögisagedus, kõrge vererõhk, higistamine;

•nägemishäired, hägune nägemine;

•südamepuudulikkus, südamerabandus, valu rinnus, ebamugavustunne rindkeres, südame löögisageduse kiirenemine või aeglustumine;

•kõrge või madal vererõhk;

•järsk vererõhu langus püsti tõusmisel, mis võib põhjustada minestamist;

•hingeldus pingutusel;

•köha;

•luksumine;

•helin kõrvus, ebamugavustunne kõrvas;

•veritsus sooltest või maost;

•kõrvetised;

•suuhaavad, valu kurgus;

•kõhuvalu, puhitus;

•neelamisraskus;

•mao ja soolte infektsioon või põletik;

•maovalu;

•suu või huulte valulikkus, kurguvalu, suuhaavandid;

•maksafunktsiooni häired;

•nahasügelus;

•nahapunetus;

•lööve;

•lihasspasmid;

•lihasvalu, luuvalu;

•kuseteede infektsioon;

•valu jäsemetes;

•keha tursumine, kaasa arvatud silmad jm kehaosad;

•külmavärinad;

•punetus ja valu süstekohal;

•üldine halb enesetunne;

•kehakaalu langus;

•kehakaalu suurenemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 100st)

•hepatiit;

•raske allergiline reaktsioon (anafülaktiline reaktsioon), mille nähtudeks võivad olla hingamisraskus, valu või pigistus rinnus ja/või minestus/pearinglustunne, tugev nahasügelus või kublaline lööve nahal, näo, huulte, keele ja/või kurgu paistetus, mis võib põhjustada neelamisraskust, kollaps;

•liigutushäired, halvatus, lihasspasmid, tõmblused;

•peapööritus;

•kuulmislangus, kurtus;

•häired kopsudes, mistõttu keha ei saa piisavalt hapnikku. Mõnikord tekivad hingamisraskus, hingeldus, hingeldus rahuolekus, pindmine hingamine, raske hingamine või hingamisseiskus, vilisev hingamine;

•verehüübed kopsudes;

•naha ja silmade kollasus (ikterus).

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Bortezomib Sandoz't säilitada?

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaalil ja välispakendil pärast EXP.

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus:

Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja - tingimuste eest kasutaja. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril 25°C, kui ravimit hoitakse enne manustamist originaalviaalis ja/või süstlas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitamisaeg ei tohiks ületada 8 tundi enne manustamist.

Bortezomib Sandoz on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Bortezomib Sandoz sisaldab

Toimeaine on bortesomiib.

Abiained on mannitool (E421).

Üks viaal sisaldab 3,5 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina).

Lahus intravenoosseks manustamiseks

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist 3,5 ml lahustiga sisaldab 1 ml intravenoosset süstelahust 1 mg bortesomiibi.

Lahus subkutaanseks manustamiseks

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist 1,4 ml lahustiga sisaldab 1 ml intravenoosset süstelahust 2,5 mg bortesomiibi.

Kuidas Bortezomib Sandoz välja näeb ja pakendi sisu

Bortezomib Sandoz süstelahuse pulber on valge kuni valkjas pulber.

Pakendi suurused: 1, 3, 5 või 10 viaali koos kaitsva plastikust kattega või ilma.

Müügiloa hoidja ja tootja

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovskova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

Tootjad

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57,

1526 Ljubljana, Sloveenia

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestraße 11,

Unterach, 4866,

Austria

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Sandoz d.d.Eesti filiaal

Pärnu mnt 105 11312 Tallinn Tel: 6652400

Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2015.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

1. ETTEVALMISTAMINE INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS

Märkus: Bortezomib Sandoz on tsütotoksiline aine. Ravimi käsitlemisel ja lahuse valmistamisel tuleb olla ettevaatlik. Soovitatav on kinnaste ja teiste kaitseriiete kasutamine, vältimaks preparaadi kokkupuudet nahaga.

RAVIMI KÄSITSEMISEL PEAB RANGELT JÄRGIMA ASEPTIKA NÕUDEID, KUNA BORTEZOMIB SANDOZ EI SISALDA SÄILITUSAINEID

1.13,5 mg viaali ettevalmistamine: lisage 3,5 ml steriilset 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust Bortezomib Sandoz’e pulbrit sisaldavasse viaali. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga.

Saadud valmislahuse kontsentratsioon on 1 mg/ml. Lahus on läbipaistev ja värvitu, lõplik pH 4...7. Valmislahuse pH-d ei ole vaja kontrollida.

1.2Enne manustamist kontrollige visuaalselt lahust, et selles ei esineks mittelahustunud osakesi ja värvuse muutusi. Kui märkate värvuse muutust või mittelahustunud osakesi, tuleb lahus minema visata. Kontrollige kindlasti viaalilt ravimi kontsentratsiooni, et intravenoosselt manustatav annus oleks korrektne (1 mg/ml).

1.3Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on säilitusainevaba ja seda tuleb kasutada kohe pärast valmistamist. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril 25°C kui ravimit hoitakse enne manustamist originaalviaalis ja/või süstlas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitamisaeg ei tohiks ületada 8 tundi enne manustamist. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kaitsmine valguse eest ei ole vajalik.

2.MANUSTAMINE

•Pärast lahustamist tõmmake süstlasse sobiv kogus ettevalmistatud lahust vastavalt arvestuslikule annusele, mille aluseks on patsiendi kehapindala.

•Enne kasutamist kontrollige süstlas oleva ravimi annust ja kontsentratsiooni (kontrollige, et süstlal oleks märge intravenoosse manustamise kohta).

•Süstige lahus 3…5 sekundi jooksul veenisisese süstina (boolusena) läbi perifeerse või tsentraalse intravenoosse kateetri.

•Loputage veenisisest kateetrit steriilse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega.

Bortezomib Sandoz 3.5 mg süstelahuse pulber ON ETTE NÄHTUD AINULT SUBKUTAANSEKS VÕI INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS. Ärge kasutage teisi manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surma.

3. HÄVITAMINE

Bortezomib Sandoz'e viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu allesjäänud lahus tuleb ära visata. Kasutamata lahus ja muu jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt tsütotoksilistele ainetele ettenähtud kohalikele seadustele.

1.ETTEVALMISTAMINE SUBKUTAANSEKS MANUSTAMISEKS

Märkus: Bortezomib Sandoz on tsütotoksiline aine. Ravimi käsitlemisel ja lahuse valmistamisel tuleb olla ettevaatlik. Soovitatav on kinnaste ja teiste kaitseriiete kasutamine, vältimaks preparaadi kokkupuudet nahaga.

RAVIMI KÄSITSEMISEL PEAB RANGELT JÄRGIMA ASEPTIKA NÕUDEID, KUNA BORTEZOMIB SANDOZ EI SISALDA SÄILITUSAINEID

1.13,5 mg viaali ettevalmistamine: lisage 1,4 ml steriilset 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust Bortezomib Sandoz’e pulbrit sisaldavasse viaali. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga.

Saadud valmislahuse kontsentratsioon on 2,5 mg/ml. Lahus on läbipaistev ja värvitu, lõplik pH 4...7. Valmislahuse pH-d ei ole vaja kontrollida.

1.2Enne manustamist kontrollige visuaalselt lahust, et selles ei esineks mittelahustunud osakesi ja värvuse muutusi. Kui märkate värvuse muutust või mittelahustunud osakesi, tuleb lahus minema visata. Kontrollige kindlasti viaalilt ravimi kontsentratsiooni, et subkutaanselt manustatav annus oleks korrektne (2,5 mg/ml).

1.3Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on säilitusainevaba ja seda tuleb kasutada kohe pärast valmistamist. Siiski manustamiskõlblikuks muudetud lahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust on näidatud temperatuuril 25°C kuni 8 tundi, kui ravimit hoitakse enne manustamist originaalviaalis ja/või süstlas. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitamisaeg ei tohi ületada 8 tundi enne manustamist. Kui seda kohe ei kasutata, vastutab säilitusaja ja säilitustingimuste eest enne kasutamist kasutaja.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kaitsmine valguse eest ei ole vajalik.

2.MANUSTAMINE

•Pärast lahustamist tõmmake süstlasse sobiv kogus ettevalmistatud lahust vastavalt arvestuslikule annusele, mille aluseks on patsiendi kehapindala.

•Enne kasutamist kontrollige süstlas oleva ravimi annust ja kontsentratsiooni (kontrollige, et süstlal oleks märge subkutaanse manustamise kohta).

•Süstige lahus 45…90-kraadise nurga all subkutaanselt.

•Ettevalmistatud lahus manustatakse subkutaanselt (vasemasse või paremasse) reide või kõhtu (vasakule või paremale)

•Et süstimine oleks edukas, tuleb süstekohti pidevalt vahetada.

•Kui pärast Bortezomib Sandoz’e subkutaanset süstimist tekib lokaalne süstekoha reaktsioon, on soovitatav kas manustada subkutaanselt vähem kontsentreeritud Bortezomib Sandoz'e lahust (kontsentratsiooniga 1 mg/ml senise 2,5 mg/ml asemel) või minna üle intravenoossele manustamisele.

Bortezomib Sandoz 3.5 mg süstelahuse pulber ON ETTE NÄHTUD AINULT SUBKUTAANSEKS VÕI INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS. Ärge kasutage teisi manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surma.

3. HÄVITAMINE

Bortezomib Sandoz'e viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu allesjäänud lahus tuleb ära visata. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bortezomib Sandoz, 3,5 mg süstelahuse pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 3,5 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina).

INN. Bortezomibum

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist 3,5 ml lahustiga sisaldab 1 ml intravenoosset süstelahust 1 mg bortesomiibi.

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist 1,4 ml lahustiga sisaldab 1 ml intravenoosset süstelahust 2,5 mg bortesomiibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

Valge kuni valkjas pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Bortesomiib on näidustatud monoteraapiana või kombinatsioonis pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini või deksametasooniga progresseeruva hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kelle raviks on rakendatud vähemalt 1 eelnevat raviskeemi ning kellele on juba tehtud vereloome tüvirakkude siirdamine või see on vastunäidustatud.

Bortesomiib kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga on näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega.

Bortesomiib kombinatsioonis deksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga on näidustatud induktsioonraviks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega.

Bortesomiib kombinatsioonis rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga on näidustatud raviks eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga täiskasvanud patsientidel, kellele ei sobi vereloome tüvirakkude siirdamine.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ja läbi viia vastava kvalifikatsiooni ja kogemusega kemoterapeudi järelevalve all. Bortesomiibi tohib lahustada ainult tervishoiutöötaja.

Annustamine progresseeruva hulgimüeloomi ravis (patsiendid, kes on eelnevalt saanud ravi vähemalt ühel korral)

Monoteraapia

Bortesomiibi manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravikuuriks. Patsientidele on soovitatav teostada 2 ravikuuri bortesomiibiga pärast täieliku ravivastuse kinnitamist. Nende patsientide puhul, kellel saavutatakse ravivastus, kuid mitte täielik remissioon, on soovitatav läbi viia kokku 8 bortesomiibravikuuri.

Bortesomiibi järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamisel monoteraapia korral

Bortesomiibiga ravi tuleb katkestada 3. raskusastme mittehematoloogiliste või 4. raskusastme hematoloogiliste toksilisusnähtude ilmnemisel, välja arvatud neuropaatia, nagu allpool näidatud (vt ka lõik 4.4). Toksilisuse sümptomite lahenemisel võib ravi jätkata, vähendades annust 25% võrra (annuselt 1,3 mg/m2 kuni 1,0 mg/m-ni; annuselt 1,0 mg/m2 kuni 0,7 mg/m-ni). Kui toksilisusnähud ei taandu või tekivad madalaima annuse kasutamisel uuesti, tuleb kaaluda bortesomiib-ravi lõpetamist, välja arvatud juhtudel, kui ravist saadav kasu on selgelt suurem kaasuvast riskist.

Neuropaatiline valu ja/või perifeerne neuropaatia

Bortesomiibraviga seotud neuropaatilise valu ja/või perifeerse neuropaatia korral on soovitatav annuse kohandamine tabeli 1 järgi (vt lõik 4.4). Patsientidel, kellel esines juba ravieelselt raskekujuline neuropaatia, võib bortesomiibravi alustada vaid pärast hoolikat riski/kasu suhte hindamist.

Tabel 1. Soovitatav* annustamise kohandamine bortesomiib-raviga seotud neuropaatia esinemisel.

* põhineb annustamise kohandamisel hulgimüeloomi II ja III faasi uuringutes ja turuletulekujärgsel kogemusel. Astmete liigitus põhineb NCI üldistel toksilisuse kriteeriumitel CTCAE v 4.0.

**Instrumentaalne ADL: siia alla kuuluvad söögivalmistamine, riiete või toidukaupade ostmine, telefoni kasutamine, sularahaga arveldamine jne.

***Enesehoolduse ADL: siia kuuluvad pesemine, riietumine ja lahtiriietumine, söömine, tualeti kasutamine, ravimite võtmine ja mitte voodihaige olemine.

Kombineeritud ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga

Bortesomiibi manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravikuuriks. Bortesomiibi järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin manustatakse annuses 30 mg/m2 bortesomiibi ravitsükli 4. päeval 1-tunnise intravenoosse infusioonina, mis manustatakse pärast bortesomiibi süstimist.

Sellist kombineeritud ravi võib teha kuni 8 tsüklit, tingimusel, et patsient talub ravi ning haigus ei ole progresseerunud. Täieliku ravivastuse saavutanud patsientidel jätkatakse ravi vähemalt 2 tsüklit pärast täieliku ravivastuse esimesi tunnuseid, isegi juhul kui selleks tuleb teha rohkem kui 8 ravitsüklit. Ka neil patsientidel, kellel pärast 8 ravitsüklit paraproteiini taseme langus jätkub, jätkatakse ravi, kuni see on talutav ning säilib ravivastus.

Lisainfot pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kohta leiate vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kombinatsioon deksametasooniga

Bortesomiibi manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravikuuriks. Bortesomiibi järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni annus 20 mg manustatakse suukaudselt bortesomiibi ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval.

Patsientidel, kellel pärast 4 tsüklit sellist kombineeritud ravi on saavutatud ravivastus või haiguse stabiliseerumine, jätkatakse sama kombinatsiooni manustamist veel maksimaalselt 4 täiendava tsükli jooksul.

Lisainfot deksametasooni kohta leiate vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuste kohandamised kombineeritud ravi korral progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel

Kombineeritud ravi korral toimub bortesomiibi annuste kohandamine vastavalt annuse muutmise juhistele, mida on kirjeldatud eespool monoteraapia lõigus.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele ei sobi hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon

Kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga

Bortesomiibi manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena kombinatsioonis suukaudse melfalaani ja suukaudse prednisooniga, nagu on näidatud tabelis 2. Ravitsükli pikkuseks on 6 nädalat. Tsüklite 1…4 jooksul manustatakse bortesomiibi kaks korda nädalas, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. ja 32. päeval. Tsüklite 5…9 jooksul manustatakse bortesomiibi üks kord nädalas, 1., 8., 22. ja 29. päeval. Bortesomiibi järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Nii melfalaan kui ka prednisoon tuleb manustada suukaudselt iga bortesomiibi ravitsükli esimese nädala 1., 2., 3. ja 4. päeval.

Sellist kombineeritud ravi manustatakse üheksa ravitsüklit.

Tabel 2. Soovitatav bortesomiibi annustamine kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga

Bortesomiib kaks korda nädalas (tsüklid 1…4)

B = bortesomiib; M = melfalaan, P = prednisoon

Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamine kombineeritud ravi korral melfalaani ja prednisooniga

Enne uue ravitsükli alustamist:

•Trombotsüütide arv peab olema ≥ 70 × 10/l ja absoluutne neutrofiilide arv (absolute neutrophil count, ANC) peab olema ≥1,0 × 10/l

•Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1. raskusastmeni või ravieelse algtasemeni

Tabel 3. Annustamise muutmine järgnevate bortesomiibi ravitsüklite jooksul kombineeritud ravi korral melfalaani ning prednisooniga

Melfalaani ja prednisooni puudutava täiendava informatsiooni saamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon (induktsioonravi)

Kombinatsioonravi deksametasooniga

Bortesomiibi manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Bortesomiibi järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni suukaudne annus 40 mg manustatakse bortesomiibi ravitsükli 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. ja 11. päeval.

Sellist kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit.

Kombinatsioonravi deksametasooni ja talidomiidiga

Bortesomiibi manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 28-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 4-nädalast perioodi nimetatakse ravikuuriks. Bortesomiibi järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni suukaudne annus 40 mg manustatakse bortesomiibi ravitsükli 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. ja 11. päeval.

Talidomiidi suukaudne annus 50 mg manustatakse päevadel 1…14 ning taluvuse korral suurendatakse annust 100 mg-ni päevadel 15…28 ja seejärel võib alates 2. tsüklist annust suurendada veel kuni 200 mg-ni ööpäevas (vt tabel 4).

Sellist kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit. Vähemalt osalise ravivastusega patsientidele on soovitatav manustada veel 2 ravitsüklit.

Tabel 4. Annustamine bortesomiibi kombinatsioonravi korral eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon

B = bortesomiib; Dx = deksametasoon; T = talidomiid

a Alates 1. tsükli 3. nädalast suurendatakse talidomiidi annust 100 mg-ni, kuid ainult juhul kui annus 50 mg oli hästi talutav ja alates 2. tsüklist 200 mg-ni, juhul kui annus 100 mg oli hästi talutav.

b Patsientidele, kellel pärast 4 ravitsüklit on saavutatud vähemalt osaline ravivastus, manustatakse kuni 6 ravitsüklit.

Annuse kohandamine transplantatsiooniks sobivatele patsientidele

Bortesomiibi annuse kohandamine neuropaatia korral vt tabel 1.

Toksilisuse esinemisel tuleb bortesomiibi manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutiliste ravimitega lisaks kaaluda nende teiste ravimite annuste vastavat vähendamist, lähtudes ravimi omaduste kokkuvõtetes antud soovitustest.

Annustamine eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga (MRL) patsientidele)

Kombinatsioonravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (BR-CAP)

Bortesomiibi manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 1., 4., 8. ja 11. päeval, millele järgneb 10- päevane puhkeperiood 12…21. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Soovitatav on teha kuus bortesomiibi ravitsüklit, kuid patsientidele, kelle ravivastus dokumenteeritakse esmakordselt 6. tsükli ajal, võib teha veel kaks bortesomiibi ravitsüklit. Bortesomiibi järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Järgmised ravimid manustatakse iga bortesomiibi 3-päevase ravitsükli 1. päeval intravenoossete infusioonidena järgmistes annustes: rituksimab 375 mg/m, tsüklofosfamiid 750 mg/m2 ja doksorubitsiin 50 mg/m.

Prednisooni manustatakse suukaudselt annuses 100 mg/m2 iga bortesomiibi ravitsükli 1., 2., 3., 4. ja 5. päeval.

Annuste kohandamised ravi ajal eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel

Enne uue ravitsükli alustamist:

•Trombotsüütide arv peab olema ≥ 100 000 rakku/µl ja absoluutne neutrofiilide arv (ANC) peab olema ≥ 1500 rakku/µl;

•Luuüdi infiltraatidega või põrna sekvestratsiooniga patsientidel peab trombotsüütide arv olema ≥ 75 000 rakku/µl;

•Hemoglobiin ≥ 8 g/dl;

•Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1. raskusastmeni või ravieelse algtasemeni.

Bortesomiibravi tuleb peatada, kui tekib mis tahes bortesomiibraviga seotud ≥ 3. raskusastme mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud neuropaatia) või ≥ 3. raskusastme hematoloogiline toksilisus (vt ka lõik 4.4). Annuste kohandamise kohta vt tabel 5 allpool.

Hematoloogilise toksilisuse korral võib vastavalt kohalikule standardpraktikale manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivaid faktoreid. Kui ravitsüklite manustamist on tulnud korduvalt edasi lükata, tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite profülaktilist kasutamist. Kliinilise sobivuse korral tuleb kaaluda trombotsütopeenia ravi trombotsüütide transfusiooniga.

Tabel 5. Raviaegsed annuste kohandamised eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel

Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens [CrCL] >20 ml/min/1,73 m) ei mõjuta bortesomiibi farmakokineetikat, mistõttu ei ole neil patsientidel vajalik annust kohandada. On teadmata, kas raske neerukahjustus (CrCL <20 ml/min/1,73 m) patsientidel, kes ei saa dialüüsravi, mõjutab bortesomiibi farmakokineetikat. Kuna dialüüs võib vähendada bortesomiibi sisaldust, tuleb bortesomiibi manustada pärast dialüüsi protseduuri (vt lõik 5.2).

Lapsed

Bortesomiibi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel pole tõestatud (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Bortesomiib on saadaval intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks mõeldud ravimvormina. Ravimpreparaadi ettevalmistamise ja lahustamise juhised vt lõik 6.6.

Bortesomiibi manustamisel ei tohi kasutada teistsuguseid manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surmajuhtusid.

Intravenoosne süste

Bortesomiib manustatakse 3…5-sekundilise intravenoosse boolussüstena läbi perifeerse või tsentraalse intravenoosse kateetri; sellele järgneb loputus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Bortesomiibi järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Subkutaanne süste

Bortesomiib manustatakse subkutaanselt (vasemasse või paremasse) reide või kõhtu (paremale või vasakule poole). Lahus tuleb süstida subkutaanselt 45…90° nurga all. Et süstimine oleks edukas, tuleb süstekohti pidevalt vahetada.

Kui pärast bortesomiibi subkutaanset süstet esineb lokaalseid manustamiskoha kõrvaltoimeid, on edaspidi soovitatav kas manustada subkutaanselt madalama kontsentratsiooniga bortesomiibi lahust (bortesomiib 3,5 mg tuleb lahjendada kontsentratsioonini 1 mg/ml senise 2,5 mg/ml asemel) või minna üle intravenoossetele süstetele.

Kui bortesomiibi manustatakse kombinatsioonis teiste ravimitega, siis vaadake juhiseid nende ravimite manustamiseks vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, boori või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Äge difuusne infiltratiivne pulmonaalne ja perikardiaalne haigus.

Kui bortesomiibi kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, vaadake nende ravimite omaduste kokkuvõtetest täiendavaid vastunäidustusi.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui bortesomiibi kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, tuleb enne bortesomiib-ravi alustamist tutvuda nende ravimite omaduste kokkuvõtetega. Kui kasutatakse talidomiidi, on vajalik pöörata erilist tähelepanu raseduse kindlakstegemisele ja sellest hoidumise nõuetele (vt lõik 4.6)

Intratekaalne manustamine

Bortesomiibi tahtmatul intratekaalsel manustamisel on esinenud surmajuhtumeid. Bortesomiib on ette nähtud intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks. Bortesomiibi ei tohi manustada intratekaalselt.

Gastrointestinaalne toksilisus

Bortesomiibravi ajal esineb väga sageli gastrointestinaalset toksilisust, sh iiveldust, kõhulahtisust, oksendamist ja kõhukinnisust. Aeg-ajalt on kirjeldatud iileuse teket (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb kõhukinnisusega patsiente hoolikalt jälgida.

Hematoloogiline toksilisus

Bortesomiibiga ravi põhjustab väga sageli hematoloogilist toksilisust (trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia ). Uuringutes retsidiveerunud hulgimüeloomiga, bortesomiibravi saanud patsientidel ja eelnevalt ravimata MRL-ga, bortesomiibi ja rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (BR-CAP) ravitud patsientidel oli üheks kõige tavalisemaks hematoloogiliseks toksilisuseks mööduv trombotsütopeenia. Trombotsüütide hulk oli madalaim iga bortesomiibi ravitsükli 11. päeval ja tüüpiliselt taastus ravieelsele tasemele järgmise tsükli alguseks. Kumulatiivse trombotsütopeenia juhte ei esinenud. Keskmine trombotsüütide hulga mõõdetud alampiir oli ligikaudu 40% trombotsüütide arvust enne ravi alustamist hulgimüeloomi monoteraapia uuringutes ja 50% MRL uuringus. Kaugelearenenud müeloomiga patsientidel oli trombotsütopeenia raskusaste seotud ravieelse trombotsüütide arvuga: 90%-l 21-st patsiendist, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli <75 000/µl, oli trombotsüütide arv uuringu ajal ≤25 000/µl, sealhulgas 14% patsientidel oli trombotsüütide arv <10 000/µl. Samas oli neil patsientidel, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli >75 000/µl, ainult 14%-l 309-st patsiendist uuringu kestel trombotsüütide arv ≤25 000/µl. MRL patsientidel (uuring LYM-3002) esines ≥ 3. raskusastme trombotsütopeeniat suurema sagedusega (56,7% versus 5,8%) bortesomiibi ravirühmas (BR-CAP) võrreldes mitte-bortesomiibi ravirühmaga (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon [R-CHOP]). Mõlemas ravirühmas oli üldine esinemissagedus samasugune iga raskusastme veritsuste puhul (6,3% BR-CAP rühmas ja 5,0% R-CHOP rühmas) ja ka 3. või suurema raskusastme veritsuste puhul (BR-CAP: 4 patsienti [1,7%]; R-CHOP: 3 patsienti [1,2%]). Trombotsüütide transfusiooni sai BR-CAP rühmas 22,5% patsientidest, võrreldes 2,9%-ga R-CHOP rühmas.

Seoses bortesomiibraviga on teatatud seedetrakti ja intratserebraalsetest veritsustest. Seepärast tuleb enne iga bortesomiibi annust määrata trombotsüütide hulk. Kui trombotsüütide hulk on <25 000/µl või, juhul kui kombineeritud ravi korral melfalaani ja prednisooniga on trombotsüütide hulk

≤30 000/µl, tuleb bortesomiibravi katkestada (vt lõik 4.2). Ravist saadavat potentsiaalset kasu tuleb hoolikalt kaaluda, võrreldes seda võimalike ohtudega, eriti mõõduka või tõsise trombotsütopeenia ja verejooksuriski korral.

Bortesomiibravi ajal tuleb teha regulaarselt täisvereanalüüse koos valgeverevalemiga, sh trombotsüütide arvu määramine. Kliinilise vajaduse korral tuleb kaaluda trombotsüütide transfusiooni (vt lõik 4.2).

MRL patsientidel täheldati mööduvat neutropeeniat, mis tsüklite vahelisel ajal taandus ning neil ei esinenud kumulatiivset neutropeeniat. Neutrofiilide hulk oli väikseim iga bortesomiibi ravitsükli 11. päeval ja tüüpiliselt taastus algtasemeni järgmiseks ravitsükliks. Uuringus LYM-3002 said toetusravi kolooniat stimuleeriva faktoriga (CSF) 78% patsientidest BR-CAP harus ja 61% patsientidest R- CHOP harus. Kuna neutropeenilistel patsientidel on suurem infektsioonide risk, siis tuleb neid jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ja kõrvalekallete tekkimisel kohe ravida. Hematoloogilise toksilisuse korral võib vastavalt kohalikule standardpraktikale manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivaid faktoreid. Kui ravitsüklite manustamist on tulnud korduvalt edasi lükata, tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite profülaktilist kasutamist (vt lõik 4.2).

Herpes zoster viiruse reaktiveerumine

Bortesomiibi ravi saavatel patsientidel on soovitatav kasutada viirusevastast profülaktikat. III faasi uuringus eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel oli herpes zoster’i reaktiveerumise üldine esinemissagedus suurem bortesomiib+melfalaan+prednisoon ravi saanud patsientide seas võrreldes melfalaan+prednisoon ravi saanutega (vastavalt 14% versus 4%).

MRL patsientidel (uuring LYM-3002) oli herpes zoster infektsiooni esinemissagedus BR-CAP harus 6,7% ja R-CHOP harus 1,2% (vt lõik 4.8).

B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumine ja infektsioon

Bortesomiibi kasutamisel koos rituksimabiga tuleb HBV infektsiooni riskiga patsientidel enne ravi alustamist alati teha HBV sõeluuring. B-hepatiidi kandjaid ja anamneesis B-hepatiidi diagnoosiga

patsiente tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni kliiniliste ja laboratoorsete nähtude suhtes nii ravi ajal kui ka pärast ravi bortesomiibi ja rituksimabi kombinatsiooniga. Kaaluda võib viirusevastast profülaktikat. Rohkem infot vt rituksimabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

Nortesomiib-ravi saanud patsientidel on väga harvadel juhtudel teatatud ebaselge kausaalse seosega John Cunningham’i (JC) viirusinfektsioonist, mis põhjustas PML ja surma. Patsiendid, kellel diagnoositi PML, olid eelnevalt või samaaegselt saanud immunosupressiivset ravi.PML enamus juhud diagnoositi 12 kuu jooksul pärast bortesomiibi esimese annuse võtmist. Patsiente tuleb regulaarselt kontrollida mistahes uute või süvenenud neuroloogiliste sümptomite ja nähtude suhtes, mis võivad viidata PML-le, arvestades selle võimalusega KNS probleemide diferentsiaaldiagnostikas. Kui kahtlustatakse PML diagnoosi, tuleb patsient suunata PML-le spetsialiseerunud eriarsti juurde ning alustada asjakohaste PML diagnostikavõtete rakendamist. PML diagnoosi kinnitumisel tuleb bortesomiibiravi lõpetada.

Perifeerne neuropaatia

Bortesomiibravi põhjustab väga sageli perifeerset neuropaatiat, mis on domineerivalt sensoorset tüüpi. Siiski on teateid ka raske motoorse neuropaatia kohta, mis on esinenud nii koos sensoorse perifeerse neuropaatiaga kui ka eraldi. Perifeerse neuropaatia sagedus suureneb ravi algul ning kõige sagedamini on seda esinenud 5. tsükli ajal.

Patsiente on soovitatav neuropaatia nähtude nagu põletustunde, hüper- või hüpesteesia, paresteesia, ebamugavustunde, neuropaatilise valu või nõrkuse suhtes hoolikalt jälgida.

III faasi uuringus, milles võrreldi intravenoosselt versus subkutaanselt manustatud bortesomiibi (MMY-3021), oli vähemalt 2. astme perifeersete neuropaatiate esinemissagedus subkutaansete süstete rühmas 24% ja intravenoossete süstete rühmas 41% (p=0,0124). Vähemalt 3. astme perifeerne neuropaatia esines subkutaansete süstete rühmas 6% patsientidest võrreldes 16%-ga intravenoosse ravi rühmas (p=0,0264). Kõigi astmete neuropaatiate esinemissagedus intravenoosselt manustatud bortesomiibi rühmas oli varasemates intravenoosselt manustatud bortesomiibi uuringutes madalam kui uuringus MMY-3021.

Uute neuropaatia nähtude ilmnemisel või olemasolevate süvenemisel tuleb antud seisundit neuroloogilisest aspektist hinnata ning vajadusel muuta annust ja manustamisskeemi või minna üle subkutaansele manustamisele (vt lõik 4.2). Neuropaatia leevendamiseks rakendati toetavat ravi ja teisi ravimeetmeid.

Patsientide puhul, kes saavad bortesomiibi kombinatsioonis ravimitega, mis võivad põhjustada neuropaatiat (nt talidomiid), tuleb kaaluda varajast ja regulaarset jälgimist ravist tingitud neuropaatiliste sümptomite suhtes koos neuroloogilise seisundi hindamisega ning vastavalt tulemustele kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Lisaks perifeersele neuropaatiale võib esineda ka autonoomne neuropaatia, millest tingitud kõrvaltoimeteks on posturaalne hüpotensioon ja raskekujuline kõhukinnisus koos iileusega. Teave autonoomse neuropaatia tekkest ja selle seotusest loetletud kõrvaltoimetega on piiratud.

Krambid

Krampide teket on aeg-ajalt kirjeldatud patsientidel, kel eelnevalt ei ole esinenud krambihooge ega epilepsiat. Ravi ajal tuleb ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kel esinevad riskifaktorid krambihoogude tekkeks.

Hüpotensioon

Bortesomiibravi ajal on sageli täheldatud ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni. Enamus kõrvaltoimetest on olnud kerge kuni keskmise raskusega ning esinenud kogu ravikuuri ajal. Patsientidel, kellel intravenoosselt süstitava bortesomiibravi ajal ilmnes ortostaatiline hüpotensioon, polnud seda enne bortesomiibravi kirjeldatud. Enamus patsientidest vajas ortostaatilise hüpotensiooni

ravi. Vähestel ortostaatilise hüpotensiooniga patsientidest esines minestamist. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni teke ei olnud akuutselt seotud bortesomiibi boolussüstega. Selle kõrvaltoime tekkemehhanism ei ole teada, kuigi see võib osaliselt olla seotud autonoomse neuropaatiaga. Autonoomne neuropaatia võib olla seotud bortesomiibiga või võib bortesomiib süvendada juba kaasuvana esinevat häiret nagu diabeetiline või amüloidne neuropaatia. Ravi ajal tuleb ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kelle anamneesis esineb minestamisi teadaolevalt vererõhku langetavate ravimite kasutamisel või kes on dehüdreeritud kõhulahtisuse või oksendamise tõttu. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni ravi seisneb muuhulgas antihüpertensiivsete ravimite annuse kohandamises, patsiendi rehüdreerimises või mineralokortikosteroidide ja/või sümpatomimeetikumide manustamises. Patsiente tuleb nõustada meditsiinilist abi otsima, kui neil tekib uimasus, joobnud tunne või minestushoog.

Pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (PRES)

Bortesomiibi saavatel patsientidel on teatatud PRES-i (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) juhtudest. PRES on harvaesinev pöörduv kiirelt välja kujunev neuroloogiline seisund, mille puhul võivad esineda krambid, hüpertensioon, peavalu, letargia, segasus, pimedus ja teised nägemis- ja neuroloogilised häired. Diagnoosi kinnitamiseks kasutatakse aju skaneeringut, eelistatult magnetresonantstomograafiat (MRT). Patsientidel, kellel tekib PRES, tuleb bortesomiibravi lõpetada.

Südamepuudulikkus

Bortesomiibravi ajal on kirjeldatud südame ägeda paispuudulikkuse teket või süvenemist ja/või vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni taasvähenemist. Vedelikupeetus võib olla soodustav tegur südamepuudulikkuse sümptomite tekkel. Patsiente, kes põevad mõnd südamehaigust või kellel esinevad südamehaiguse riskifaktorid, tuleb hoolikalt jälgida.

Muutused elektrokardiogrammil

Kliinilistes uuringutes on esinenud üksikjuhtudel QT-intervalli pikenemist, kuid põhjuslikku seost pole kindlaks tehtud.

Kopsufunktsiooni häired

Bortesomiibi tarvitavatel patsientidel on harva esinenud teadmata etioloogiaga ägeda difuusse infiltratiivse kopsuhaiguse juhtumeid nagu pneumoniit, interstitsiaalne pneumoonia, kopsu infiltratsioon ja ägeda respiratoorse distressi sündroom (ARDS) (vt lõik 4.8). Mõned neist juhtudest on lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist on soovitatav teha rindkere röntgenpilt, et saada lähteandmed võimalike ravijärgsete kopsumuutuste hindamiseks.

Uute pulmonaalsete sümptomite (sh köha ja düspnoe) tekkimisel või olemasolevate sümptomite süvenemisel tuleb koheselt hinnata sümptomaatikat ja rakendada sobiv ravi. Enne ravi jätkamist bortesomiibiga tuleb hinnata kasu/riski suhet.

Kliinilises uuringus manustati kahele (kahest) ägenenud akuutse müelogeense leukeemiaga patsiendile üle 24 tunni jooksul püsiinfusioonina suures annuses tsütarabiini (2 g/m2 ööpäevas) koos daunorubitsiini ja bortesomiibiga ning need patsiendid surid ARDS-i tõttu ravi varajases staadiumis. Uuring lõpetati. Seega ei ole taoline spetsiifiline režiim, kus samaaegselt manustatakse enam kui 24 tunni jooksul suures annuses püsiinfusioonina tsütarabiini (2 g/m2 ööpäevas), soovitatav.

Neerukahjustus

Hulgimüeloomi korral on renaalsed tüsistused sagedased. Neerukahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Bortesomiib metaboliseerub maksaensüümide vahendusel. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on ekspositsioon bortesomiibile suurenenud; neid patsiente tuleb ravida bortesomiibi vähendatud annustega ning jälgida hoolikalt toksiliste toimete suhtes (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksafunktsiooni häired

Harva on esinenud maksapuudulikkuse juhud patsientidel, kes saavad bortesomiibi ja samaaegselt manustatavaid ravimeid ja kelle üldseisund on raske. Lisaks on kirjeldatud järgmisi maksafunktsiooni häireid: maksaensüümide taseme tõus, hüperbilirubineemia ja hepatiit. Need reaktsioonid võivad taanduda bortesomiibravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Tuumori lüüsi sündroom

Kuna bortesomiib on tsütotoksiline ravim ja võib kiirelt hävitada pahaloomulisi plasmarakke ja MRL rakke, on võimalik tuumori lüüsi sündroomiga seotud tüsistuste teke. Tuumori lüüsi sündroomi risk on suurem patsientidel, kel enne ravi esineb kaugelearenenud kasvajaline protsess. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning rakendada vastavaid ettevaatusabinõusid.

Samaaegselt manustatavad ravimid

Hoolikalt on vaja jälgida patsiente, kellele samaaegselt bortesomiibiga manustatakse tugevatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid. Ettevaatlik tuleb olla bortesomiibi kombineerimisel CYP3A4 või CYP2C19 substraatidega (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, on vaja kontrollida, et maksafunktsioon oleks normis (vt lõik 4.5).

Potentsiaalsed immuunkompleksidega seotud reaktsioonid

Harva on esinenud potentsiaalselt immuunkompleksidega seotud reaktsioone, nagu seerumtõve sarnane reaktsioon, lööbega polüartriit ja proliferatiivne glomerulonefriit. Tõsise reaktsiooni ilmnemisel tuleb ravi bortesomiibiga lõpetada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et bortesomiib on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrk inhibiitor. Kuna ravim metaboliseerub CYP2D6 vahendusel vaid vähesel määral (7%), siis CYP2D6 ensüümi madala aktiivsuse korral (nn aeglastel metaboliseerijatel) ei suurene bortesomiibi sisaldus organismis.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, mis hindas tugevatoimelise CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näitas bortesomiibi AUC keskmist suurenemist 35% (CI90% [1,032…1,772]) ja põhines 12 patsiendi andmetel. Seetõttu peab patsiente hoolikalt jälgima, kui bortesomiibi manustatakse koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, ritonaviir).

Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, mis hindas tugevatoimelise CYP2C19 inhibiitori omeprasooli toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), ei täheldatud olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale, uuring põhines 17 patsiendi andmetel.

Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati rifampitsiini, tugeva CYP3A4 indutseerija toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näidati 6 patsiendi andmetel bortesomiibi AUC keskmist vähenemist 45%. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada bortesomiibi koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiini, karbamasepiini, fenütoiini, fenobarbitaali ja naistepunaürdiga), sest ravimi toime võib väheneda.

Samas vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati ka deksametasooni toimet (nõrgem CYP3A4 indutseerija) bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), ei esinenud 7 patsiendilt saadud andmete alusel olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, mis põhines 21 patsiendi andmetel ja hindas melfalaaniprednisooni toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näitas bortesomiibi keskmise AUC suurenemist 17% võrra. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kliinilistes uuringutes on diabeeti põdevatel patsientidel, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, aeg-ajalt ja sageli kirjeldatud hüpo- ja hüperglükeemia teket. Sellistel

patsientidel, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, võib olla bortesomiibravi ajal vajalik hoolikas veresuhkru taseme jälgimine ning diabeediravimite annuste kohandamine.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas nais- ja meespatsiendid peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja sellele järgneva 3 kuu vältel.

Rasedus

Kliinilised andmed bortesomiibi kasutamisest raseduse ajal puuduvad. Bortesomiibi teratogeenne potentsiaal ei ole täielikult teada.

Mittekliinilistes uuringutes rottide ja küülikutega ei põhjustanud bortesomiib maksimaalsetes emasloomale talutavates annustes loote arenguhäireid. Loomkatseid bortesomiibi toime kohta sünnitusele ja postnataalsele arengule läbi ei viidud (vt lõik 5.3). Bortesomiibi tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi bortesomiibiga. Kui bortesomiibi manustatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravi ajal, on teda vajalik teavitada võimalikest riskidest lootele.

Talidomiid on teadaolevalt inimesele teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid eluohtlikke sünnidefekte. Talidomiid on vastunäidustatud raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, v.a juhul, kui talidomiidi rasedusest hoidumise programmi kõik tingimused on täidetud. Patsiendid, kes saavad bortesomiibi kombinatsioonis talidomiidiga peavad kinni pidama talidomiidi rasedusest hoidumise programmist. Täiendavat teavet vt talidomiidi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Imetamine

Ei ole teada, kas bortesomiib eritub rinnapiima. Kuna ravim võib rinnaga toidetavale imikule tõsiseid kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb bortesomiibravi ajal rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Bortesomiibiga ei ole fertiilsuse uuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Bortesomiib võib omada mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Bortesomiib võib väga sageli põhjustada väsimust, sageli pearinglust, aeg-ajalt sünkoopi, sageli ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni ja nägemise ähmaseks muutumist. Seetõttu tuleb patsientidel olla ettevaatlik masinate käsitsemisel või autojuhtimisel (vt lõik 4.8)

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Bortesomiibravi ajal on aeg-ajalt teatatud tõsistest kõrvaltoimetest, mille hulka kuuluvad südamepuudulikkus, tuumorilahustussündroom, pulmonaalne hüpertensioon, pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom, äge difuusne infiltratiivne kopsuhaigus ja harvadel juhtudel autonoomne neuropaatia. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks bortesomiibravi ajal on iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, oksendamine, väsimus, püreksia, trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia, perifeerne neuropaatia (sh sensoorne), peavalu, paresteesia, vähenenud söögiisu, düspnoe, lööve, herpes zoster ja müalgia.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Hulgimüeloom

Tabelis 7 on esitatud kõrvaltoimed, millel oli uuringu läbiviijate hinnangul vähemalt võimalik või tõenäoline põhjuslik seos bortesomiibi kasutamisega. Kõrvaltoimed on saadud 5476 patsiendi koondandmetest, kellest 3996 patsienti said raviks bortesomiibi annuses 1,3 mg/m2 ja toodud tabelis 7.

Kokku manustati bortesomiibi hulgimüeloomi raviks 3974 patsiendile.

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järjekorras. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabeli 7 loomisel lähtuti MedDRA versioonist 14.1.

Lisatud on ka kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei esinenud.

Tabel 7. Kõrvaltoimed, mis esinesid bortesomiibi monoteraapiat või kombineeritud ravi saanud hulgimüeloomiga patsientidel

MK = mujal klassifitseerimata

* Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit.

# Turuletulekujärgsed teated

Mantelrakuline lümfoom (MRL)

Bortesomiibi ohutusprofiil 240-l MRL patsiendil, kes said ravi bortesomiibiga annuses 1,3 mg/m2 ja rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (BR-CAP) ja 242-l patsiendil, kes said ravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooniga [RCHOP], oli suhteliselt samasugune hulgimüeloomiga patsientidel täheldatuga, mõnede erinevustega, mida järgnevalt käsitleme. Seoses kombinatsioonraviga (BR-CAP) tuvastati täiendavaid kõrvaltoimeid, milleks olid B-hepatiidi infektsioon (< 1%) ja müokardi isheemia (1,3%). Nende kõrvaltoimete esinemissagedused olid mõlemas ravirühmas sarnased, mis näitab, et nende põhjuseks

ei ole ainult bortesomiib. Märgatavad erinevused MRL patsiendipopulatsioonis võrreldes hulgimüeloomiga patsientide uuringutega olid järgmised: hematoloogiliste kõrvaltoimete (neutropeenia, trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, lümfopeenia), perifeerse sensoorse neuropaatia, hüpertensiooni, püreksia, pneumoonia, stomatiidi ja juuste/kehakarvade kahjustuste ≥ 5 võrra suurem esinemissagedus.

Allpool on tabelis 8 loetletud uuringus identifitseeritud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus BR-CAP harus oli ≥ 1%, sarnane või suurem ja millel oli vähemalt võimalik või ilmne põhjuslik seos BR-CAP komponentidega. Lisatud on ka need kõrvaltoimed, mis tuvastati BR-CAP harus ja millel uurija hinnangul oli vähemalt võimalik või ilmne põhjuslik seos bortesomiibiga, tuginedes hulgimüeloomi uuringute varasematele andmetele.

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järjekorras. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabeli 8 koostamisel võeti aluseks MedDRA versioon 16.

Kõrvaltoimed mantelrakulise lümfoomiga patsientidel, kes said BR-CAP ravi

* Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Herpes zoster viiruse reaktiveerumine

Hulgimüeloom

Viirusevastast profülaktilist ravi sai 26% B+M+P grupi patsientidest. Herpes zoster esines B+M+P grupis 17% patsientidel, kes ei saanud viirusevastast profülaktilist ravi, ja 3% patsientidel, kes said profülaktilisi viirusevastaseid aineid.

Mantelrakuline lümfoom

240-st BR-CAP haru patsiendist said viirusevastast profülaktikat 137 (57%). Herpes zoster’i esinemissagedus BR-CAP haru patsientide seas oli viirusevastast profülaktikat mitte saanud patsientidel 10,7% ja viirusevastast profülaktikat saanutel 3,6% (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumine ja infektsioon

Mantelrakuline lümfoom

Fataalse lõppega HBV infektsioon esines 0,8%-l (n=2) mitte-bortesomiibi ravirühma patsientidest (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon; R-CHOP) ja 0,4%-l (n=1) patsientidest, kes said bortesomiibi koos rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (BR-CAP). B-hepatiidi infektsiooni üldine esinemus oli sarnane nii BR-CAP kui ka R- CHOP ravi saanud patsientidel (vastavalt 0,8% vs. 1,2%).

Perifeerne neuropaatia kombinatsioonraviskeemide korral

Hulgimüeloom

Alljärgnevas tabelis on esitatud andmed perifeerse neuropaatia esinemissageduse kohta uuringutes, kus bortesomiibi manustati induktsioonravimina kombinatsioonis deksametasooniga (uuring IFM- 2005-01) või talidomiidi-deksametasooniga (uuring MMY-3010).

Tabel 9. Perifeerse neuropaatia esinemissagedused induktsioonravi ajal vastavalt toksilisusele ja ravi katkestamisele perifeerse neuropaatia tõttu

VDDx=vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; BDx=bortesomiib, deksametasoon; TDx=talidomiid, deksametasoon; BTDx= bortesomiib, talidomiid, deksametasoon; PN=perifeerne neuropaatia

Märkus: Perifeerne neuropaatia hõlmas järgmisi eelistermineid: perifeerne neuropaatia, motoorne perifeerne neuropaatia, sensoorne perifeerne neuropaatia ja polüneuropaatia.

Mantelrakuline lümfoom

Alljärgnevas tabelis on perifeerse neuropaatia esinemissagedused kombineeritud raviskeemide puhul uuringus LYM-3002, milles bortesomiibi manustati koos tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (R-CAP):

Tabel 10. Perifeerse neuropaatia esinemissagedus uuringus LYM-3002 vastavalt toksilisuse astmele ja ravi katkestamised perifeerse neuropaatia tõttu

BR-CAP=bortesomiib, rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon; R-CHOP = rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon; PN = perifeerne neuropaatia

Perifeerse neuropaatia mõiste koondas järgmisi eelistermineid: perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia ja perifeerne sensomotoorne neuropaatia

Eakad MRL patsiendid

BR-CAP harus oli 42,9% patsientidest vanuses 65…74 eluaastat ja 10,4% vanuses ≥ 75 eluaastat. ≥ 75-aastased patsiendid talusid nii BR-CAP kui ka R-CHOP ravi halvemini, kuid tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli BR-CAP rühmas 68%, võrreldes 42%-ga R-CHOP rühmas.

Märkimisväärsed erinevused bortesomiibi monoravi ohutusprofiilis subkutaansel versus intravenoossel manustamisel

III faasi uuringus osalenud patsientidel, kellele manustati bortesomiibi subkutaanselt, oli ravist tingitud vähemalt 3. astme toksilisusega kõrvaltoimete üldine esinemissagedus 13% võrra väiksem kui intravenoossel manustamisel ning bortesomiibravi katkestamist esines 5% võrra vähem. Subkutaanses rühmas oli kõhulahtisuse, seedetrakti- ja kõhuvalu, asteeniliste seisundite, ülemiste hingamisteede infektsioonide ja perifeersete neuropaatiate üldine esinemissagedus 12%...15% võrra väiksem kui intravenoosses rühmas. Lisaks oli vähemalt 3. astme perifeersete neuropaatiate esinemissagedus 10% väiksem ning perifeersete neuropaatiate tõttu ravi katkestamist esines subkutaanses rühmas 8% vähem kui intravenoosses rühmas.

Kuuel protsendil patsientidest esines kõrvaltoimena lokaalne reaktsioon subkutaansele manustamisele, milleks oli enamasti punetus. Nähud taandusid keskmiselt 6 päevaga, mõnedel patsientidel oli vaja annust kohandada. Kahel patsiendil (1%) esinesid rasked reaktsioonid; 1 juhul kihelus ja 1 juhul punetus.

Raviaegne suremus oli subkutaanses rühmas 5% ja intravenoosse ravi rühmas 7%. 18%-l subkutaanses rühmas ja 9%-l intravenoosses rühmas oli surma põhjuseks „progresseeruv haigus“.

Retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsientide kordusravi

Uuringus, kus bortesomiibi kordusravi manustati 130 retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsiendile, kes varem olid saanud vähemalt osalise ravivastuse bortesomiibi sisaldava raviskeemiga, olid kõige levinumad kõikide raskusastmetega kõrvaltoimetest, mis esinesid vähemalt 25% patsientidest trombotsütopeenia (55%), neuropaatia (40%), aneemia (37%), kõhulahtisus (35%) ja kõhukinnisus (28%). Kõikide raskusastmetega perifeerset neuropaatiat ja ≥ 3. raskusastme perifeerset neuropaatiat täheldati vastavalt 40% ja 8,5% patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9.Üleannustamine

Patsientidel, kes on saanud bortesomiibi kaks korda suuremas annuses kui ette nähtud, on esinenud sümptomaatilist hüpotensiooni ja letaalse lõppega trombotsütopeeniat. Prekliinilised kardiovaskulaarse ohutuse farmakoloogilised uuringud, vt lõik 5.3.

Bortesomiibi üleannustamise puhuks pole teada spetsiifilist antidooti. Üleannustamise korral jälgida patsiendi vereanalüüsi(de) näitajaid, vererõhku ja kehatemperatuuri ning sellele vastavalt määrata sümptomaatiline ravi (vedelike manustamine, vasopressorid ja/või inotroopsed ravimid) (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX32.

Toimemehhanism

Bortesomiib on proteasoomi inhibiitor. Ravim inhibeerib spetsiifiliselt 26S proteasoomi kümotrüpsiinisarnast aktiivsust imetajarakkudes. 26S proteasoom on suur valgukompleks, mis lagundab ubikitineeritud valke. Ubikitiini-proteasoomi rada omab olulist osa spetsiifiliste proteiinide metabolismis, säilitades rakkudes homoöstaasi. 26S proteasoomi inhibeerimine väldib nimetatud spetsiifiliste valkude proteolüüsi ja mõjutab mitmeid rakusiseseid signaalkaskaade, mille tulemusena vähirakk hävib.

Bortesomiib on proteasoomi suhtes kõrge selektiivsusega. Kontsentratsioonide 10 µM juures ei inhibeeri bortesomiib ühtegi paljudest skriinitud retseptoritest ja proteaasidest ning on proteasoomi suhtes üle 1500 korra selektiivsem kui järgneva seostuva ensüümi suhtes. Proteasoomi inhibeerimise kineetikat hinnati in vitro ning leiti, et bortesomiib dissotsieerub proteasoomilt poolväärtusajaga t1/2 20 minutit, mis näitab, et proteasoomi inhibeerimine bortesomiibi poolt on pöörduv.

Bortesomiibi põhjustatud proteasoomi inhibeerimine mõjutab vähirakku mitmel viisil, sealhulgas (kuid mitte ainult) regulatoorsete valkude kaudu, mis kontrollivad rakutsükli progressiooni ja nukleaarfaktor kappa B (NF-kB) aktivatsiooni. Proteasoomi inhibeerimine peatab rakutsükli ja põhjustab raku apoptoosi. NF-kB on transkriptsioonifaktor, mille aktivatsioon on vajalik erinevates tumorogeneesi etappides nagu rakkude kasv ja elulemus, angiogenees, rakkudevahelised interaktsioonid ja metastaseerumine. Müeloomi puhul mõjutab bortesomiib müeloomiraku interakteerumisvõimet luuüdi mikrokeskkonnaga.

Uuringud on näidanud, et bortesomiib toimib tsütotoksiliselt erinevatele vähirakkude tüüpidele ning et vähirakud on proteasoomi inhibeerimise pro-apoptootilisele toimele tundlikumad kui normaalsed rakud. Mitmetest prekliinilistest tuumorimudelitest on selgunud, et bortesomiib põhjustab tuumori kasvu peatumist in vivo, sh hulgimüeloomi korral.

Andmed in vitro, ex vivo ja loommudelitest näitavad, et bortesomiib suurendab osteoblastide diferentseerumist ja aktiivsust ning inhibeerib osteoklastide funktsiooni. Neid toimeid on täheldatud hulgimüeloomiga ja kaasuva kaugelearenenud osteolüütilise haigusega patsientidel, keda raviti bortesomiibiga.

Kliiniline efektiivsus eelnevalt ravimata hulgimüeloomi korral

682 patsiendiga prospektiivne III faasi rahvusvaheline randomiseeritud (1:1) avatud kliiniline uuring (MMY-3002 VISTA) viidi läbi eesmärgiga kindlaks teha, kas bortesomiibi (1,3 mg/m2 intravenoosse süstena) kasutamisel kombinatsioonis melfalaani (9 mg/m) ja prednisooniga (60 mg/m) paraneb aeg progresseerumiseni (time to progression, TTP), võrreldes melfalaani (9 mg/m) ja prednisooni (60 mg/m) kasutamisega eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel. Ravi kestis maksimaalselt 9 tsüklit (ligikaudu 54 nädalat) ja lõpetati varem kas haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tõttu. Uuringus osalenud patsientide keskmine vanus oli 71 aastat, 50% olid meessoost, 88% europiidsest rassist ning keskmine Karnofsky sooritusvõime skoor oli neil patsientidel 80. IgG/IgA/Kergahela müeloom oli 63%/25%/8% juhtudest, keskmine hemoglobiini väärtus oli 105 g/l ning keskmine trombotsüütide hulk oli 221,5 x 10/l. Patsientide hulk, kellel oli kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min, oli mõlemas ravirühmas ühesugune (3%).

Etteplaneeritud vaheanalüüsi ajal saabus esmane tulemusnäitaja (aeg progresseerumiseni) ning M+P grupi patsiendid viidi üle B+M+P ravile. Keskmine uuringuperiood oli 16,3 kuud. Lõplikku elulemust hinnati uuesti pärast keskmiselt 60,1 kuu pikkust uuringuperioodi. B+M+P ravigrupis täheldati statistiliselt olulist kasu elulemusele (riskimäär = 0,695; p = 0,00043), vaatamata järgnevatele

ravidele, sealhulgas bortesomiibpõhistele raviskeemidele. B+M+P ravigrupis oli elulemuse mediaan 56,4 kuud, võrreldes 43,1 kuuga M+P ravigrupis. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 11.

Tabel 11. Efektiivsuse tulemused pärast lõpliku elulemuse andmete ajakohastamist VISTA uuringus

a Kaplan-Meieri hinnang.

b Riskimäära hinnang põhineb Coxi proportsionaalsel riskimudelil ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: β-mikroglobuliin, albumiin ning piirkond. Riskimäär väiksem kui 1 näitab eelist VMP-le.

c Nominaalne p-väärtus, mis põhineb stratifitseeritud log-ranki analüüsile ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: β-mikroglobuliin, albumiin ning piirkond

d p-väärtus ravivastuse määrale (CR+PR), mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel chi-square’i analüüsist ja kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks

e Ravivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus f CR = täielik ravivastus; PR = osaline ravivastus. EBMT kriteeriumid

g Kõik sekretoorse haigusega randomiseeritud patsiendid

* Uus elulemuse hinnang põhines keskmiselt 60,1 kuud kestnud uurimisperioodil kuud

CI = usaldusintervall

Patsiendid, kellele sobib tüvirakkude transplantatsioon

Kaks avatud mitmekeskuselist randomiseeritud III faasi uuringut (IFM-2005-01, MMY-3010) viidi läbi bortesomiibi ohutuse ja efektiivsuse tõestamiseks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientide induktsioonravina kahe- ja kolmekomponentse kemoterapeutikumide kombinatsiooniga enne tüvirakkude transplantatsiooni.

Uuringus IFM-2005-01 bortesomiib kombinatsioonis deksametasooniga (VcDx, n=240) võrreldi vinkristiin-doksorubitsiin-deksametasooniga (VDDx, n=242). BDx rühma patsiendid said neli 21- päevast ravikuuri, iga tsükkel koosnes bortesomiibist (1,3 mg/m2 manustati intravenoosselt kaks korda nädalas päevadel 1, 4, 8 ja 11) ja suukaudsest deksametasoonist (40 mg ööpäevas, esimese ja teise tsükli ajal päevadel 1 kuni 4 ja päevadel 9 kuni 12, kolmanda ja neljanda tsükli ajal päevadel 1 kuni 4).

Autoloogsete tüvirakkude transplantatsioon teostati 198 (82%) VDDx rühma patsiendil ja 208 (87%) BDx rühma patsiendil; enamusel patsientidest teostati üksainus transplantatsiooni protseduur. Patsientide demograafilised ja ravieelsed haiguse näitajad olid ravirühmades sarnased. Uuringupatsientide vanuse mediaanväärtus oli 57 aastat, neist 55% olid meessoost ja 48% patsientidest olid kõrgriski tsütogeneetilised markerid. Ravi kestuse mediaanväärtus oli VDDx rühmas 13 nädalat ja BDx rühmas 11 nädalat. Mõlemas rühmas oli teostatud ravitsüklite mediaanväärtus 4 tsüklit.

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli induktsioonijärgne ravivastuse määr (CR+nCR). Statistiliselt olulist CR+nCR erinevust täheldati bortesomiibi ja deksametasooni kombinatsiooni rühma kasuks. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid transplantatsioonijärgse ravivastuse määrad, (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progresseerumisvaba elulemus ja üldine elulemus. Peamised efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 12.

Tabel 12. Efektiivsuse tulemused uuringus IFM-2005-01

CI=usaldusintervall; CR= täielik ravivastus; nCR=peaaegu täielik ravivastus; ITT=(Intent to treat) ravikavatsuslik; RR=ravivastuse määr; B=bortesomiib; BDx=bortesomiib, deksametasoon; VDDx=vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; VGPR=väga hea osaline ravivastus; PR=osaline ravivastus, OR=riski suhe

* Esmane tulemusnäitaja

a Ravivastuse määrade OR põhineb Mantel-Haenszel üldiste riski suhete määradel stratifitseeritud tabelites; p-väärtused tuginevad Cochran-Mantel-Haenszel analüüsile.

b Viitab ravivastusele pärast teist transplantatsiooni patsientidel, kellel teostati teine transplantatsioon (42/240 [18% ] BDx grupis ja 52/242 [21%] VDDx grupis).

Märkus: OR > 1 näitab B-d sisaldavast induktsioonravist saadavat kasu.

Uuringus MMY-3010 võrreldi bortesomiibi kombinatsioonravi talidomiidi ja deksametasooniga [BTDx, n=130] talidomiid-deksametasoonraviga [TDx, n=127]. BTDx rühma patsiendid said kuus 4- nädalast ravikuuri, mille koosseisu kuulusid bortesomiib (1,3 mg/m2 kaks korda nädalas päevadel 1, 4, 8 ja 11, seejärel 17-päevane ravivaba periood päevast 12 kuni päevani 28), deksametasoon (40 mg suukaudselt päevadel 1 kuni 4 ja päevadel 8 kuni 11) ja talidomiid (suukaudselt 50 mg ööpäevas päevadel 1…14, suurendades annust 100 mg-ni päevadel 15…28 ja seejärel kuni annuseni 200 mg ööpäevas).

Üks ühekordne tüvirakkude transplantatsioon teostati 105 (81%) BTDx rühma patsiendil ja 78 (61%) TDx rühma patsiendil. Patsientide demograafilised ja ravieelsed haiguse näitajad olid ravirühmades sarnased. BTDx ja TDx rühma patsientide vanuse mediaanväärtus oli vastavalt 57 versus 56 aastat, valgest rassist oli 99% versus 98% patsientidest, meessoost patsiente oli 58% versus 54%. 12% BTDX rühma patsientidest klassifitseerus tsütogeneetiliselt kõrgriskipatsientideks, võrreldes 16%-ga TDx rühma patsientidest. Ravi kestuse mediaanväärtus oli 24,0 nädalat ja manustatud ravitsüklite mediaanväärtus oli 6,0 ja see oli sarnane kõigis ravirühmades.

Uuringu esmasteks efektiivsuse tulemusnäitajateks olid induktsioonijärgsed ja transplantatsioonijärgsed ravivastuse määrad (CR+nCR). Statistiliselt olulist CR+nCR erinevust täheldati selle ravirühma kasuks, milles rakendati bortesomiibi kombinatsioonravi deksametasooni ja talidomiidiga. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid progresseerumisvaba elulemus ja üldine elulemus. Peamised efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 13.

Tabel 13. Efektiivsuse tulemused uuringus MMY-3010

CI=usaldusintervall; CR= täielik ravivastus; nCR= peaaegu täielik ravivastus; ITT=(Intent to treat) ravikavatsuslik; RR=ravivastuse määr; B=bortesomiib; BTDx=bortesomiib, talidomiid, deksametasoon; TDx=talidomiid, deksametasoon; PR= osaline ravivastus, OR= erinevuste suhe

* Esmane tulemusnäitaja

a Ravivastuse määrade OR põhineb Mantel-Haenszel üldiste riski suhete määradel stratifitseeritud tabelites; p-väärtused tuginevad Cochran-Mantel-Haenszel analüüsile.

Märkus: OR > 1 näitab B-d sisaldavast induktsioonravist saadavat kasu.

Kliiniline efektiivsus retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomi korral

Bortesomiibi (intravenoosse süstena) ohutust ja efektiivsust soovituslikes annustes on uuritud soovitusliku annuse 1,3 mg/m² juures kahes uuringus:III faasi randomiseeritud, võrdlevas uuringus (APEX) deksametasooniga 669 patsiendil retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi 1...3 skeemi järgi, ja II faasi ilma võrdlusgrupita uuringus 202 patsiendil retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi vähemalt 2 skeemi järgi ning kelle haigus pärast viimast ravi progresseerus.

III faasi uuringus oli bortesomiibravi järgselt oluliselt pikem aeg progresseerumiseni, elulemus pikenes oluliselt ja ravivastusega patsientide hulk oli märksa suurem deksametasooniga võrreldes (vt tabel 11). Need tulemused esinesid nii kõigi patsientide osas kui ka nende patsientide osas, kes olid saanud eelnevalt ravi 1 skeemi järgi. Uuringueelselt planeeritud tulemuste vaheanalüüsi ajal otsustas uuringut jälgiv komitee lõpetada deksametasoonravi ja kõigile patsientidele, kes said deksametasooni, pakuti bortesomiibravi sõltumata nende haiguse senisest kulust. Seoses sellise varase ravi ümberlülitamisega on patsientide uuringujärgne keskmine elulemus 8,3 kuud. Üldine elulemus oli oluliselt pikem ja ravivastus oluliselt parem bortesomiibraviga nii eelneva ravi suhtes refraktaarsetel patsientidel kui ka neil, kes seda polnud.

669-st kaasatud patsiendist olid 245 (37%) 65-aastased või vanemad. Ravivastuse parameetrid ja TTP (aeg progresseerumiseni) jäid bortesomiibi grupis oluliselt paremaks sõltumata vanusest. Sõltumata ravieelsest β-mikroglobuliini kontsentratsioonist, olid bortesomiibi grupis kõik efektiivsuse näitajad (TTP ja üldine elulemus, samuti ravivastus) oluliselt paremad.

II faasi refraktaarsete patsientide ravivastust hindas sõltumatu komitee ning selle kriteeriumid vastasid Euroopa Luuüdi Transplantatsiooni Grupi (European Bone Marrow Transplant Group) poolt kehtestatutele. Keskmine elulemus kõigi uuringus osalenud patsientide lõikes oli 17 kuud (vahemik <1 kuni 36+ kuud). Keskmine elulemus oli pikem, kui eeldasid konsultantideks olnud kliinilised uurijad, kes hindasid eeldatavaks elulemuse pikkuseks sarnasel patsientide kontingendil kuus kuni üheksa kuud. Hinnates tulemusi mitmemuutujalise analüüsi metoodikat kasutades selgus, et ravivastuse saavutamine osutus sõltumatuks müeloomi tüübist, patsiendi seisundist, 13. kromosoomi deletsiooni olemasolust ning eelnevate raviskeemide arvust ja tüübist. Patsientidel, kellel oli eelnevalt kasutatud 2...3 raviskeemi, ilmnes ravivastus 32% (10/32), ning neil, kellel kasutati enam kui 7 raviskeemi, ilmnes vastus 31% (21/67).

Tabel 14. Haiguse lõpete ülevaade III faasi (APEX) ja II faasi uuringutes