Puudub Eestis kehtiv müügiluba või meil ei ole andmeid veel

Bortezomib sandoz - süstelahuse pulber (3,5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: L01XX32
Toimeaine: bortesomiib
Tootja: Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bortezomib Sandoz, 3,5 mg süstelahuse pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 3,5 mg bortesomiibi (mannitooli boorestrina).

INN. Bortezomibum

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist 3,5 ml lahustiga sisaldab 1 ml intravenoosset süstelahust 1 mg bortesomiibi.

Pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist 1,4 ml lahustiga sisaldab 1 ml intravenoosset süstelahust 2,5 mg bortesomiibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

Valge kuni valkjas pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Bortesomiib on näidustatud monoteraapiana või kombinatsioonis pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini või deksametasooniga progresseeruva hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kelle raviks on rakendatud vähemalt 1 eelnevat raviskeemi ning kellele on juba tehtud vereloome tüvirakkude siirdamine või see on vastunäidustatud.

Bortesomiib kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga on näidustatud eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega.

Bortesomiib kombinatsioonis deksametasooniga või deksametasooni ja talidomiidiga on näidustatud induktsioonraviks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos vereloome tüvirakkude siirdamisega.

Bortesomiib kombinatsioonis rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga on näidustatud raviks eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga täiskasvanud patsientidel, kellele ei sobi vereloome tüvirakkude siirdamine.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ja läbi viia vastava kvalifikatsiooni ja kogemusega kemoterapeudi järelevalve all. Bortesomiibi tohib lahustada ainult tervishoiutöötaja.

Annustamine progresseeruva hulgimüeloomi ravis (patsiendid, kes on eelnevalt saanud ravi vähemalt ühel korral)

Monoteraapia

Bortesomiibi manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravikuuriks. Patsientidele on soovitatav teostada 2 ravikuuri bortesomiibiga pärast täieliku ravivastuse kinnitamist. Nende patsientide puhul, kellel saavutatakse ravivastus, kuid mitte täielik remissioon, on soovitatav läbi viia kokku 8 bortesomiibravikuuri.

Bortesomiibi järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamisel monoteraapia korral

Bortesomiibiga ravi tuleb katkestada 3. raskusastme mittehematoloogiliste või 4. raskusastme hematoloogiliste toksilisusnähtude ilmnemisel, välja arvatud neuropaatia, nagu allpool näidatud (vt ka lõik 4.4). Toksilisuse sümptomite lahenemisel võib ravi jätkata, vähendades annust 25% võrra (annuselt 1,3 mg/m2 kuni 1,0 mg/m-ni; annuselt 1,0 mg/m2 kuni 0,7 mg/m-ni). Kui toksilisusnähud ei taandu või tekivad madalaima annuse kasutamisel uuesti, tuleb kaaluda bortesomiib-ravi lõpetamist, välja arvatud juhtudel, kui ravist saadav kasu on selgelt suurem kaasuvast riskist.

Neuropaatiline valu ja/või perifeerne neuropaatia

Bortesomiibraviga seotud neuropaatilise valu ja/või perifeerse neuropaatia korral on soovitatav annuse kohandamine tabeli 1 järgi (vt lõik 4.4). Patsientidel, kellel esines juba ravieelselt raskekujuline neuropaatia, võib bortesomiibravi alustada vaid pärast hoolikat riski/kasu suhte hindamist.

Tabel 1. Soovitatav* annustamise kohandamine bortesomiib-raviga seotud neuropaatia esinemisel.

Neuropaatia raskusaste

Annustamise muutus

 

 

1. aste (asümptomaatiline; süvakõõlusreflekside

Ei

kadu või paresteesia), valu ega funktsioonihäireid

 

ei esine

 

 

 

1. aste koos kaasuva valuga või 2. aste (mõõdukad

Vähendada bortesomiibi annust kuni 1,0 mg/m-ni

sümptomid; piiratud instrumentaalsed

või

igapäevased tegevused (ADL, Activities of Daily

Muuta bortesomiibravi raviskeemi 1,3 mg/m2 -ni

Living)**)

üks kord nädalas

 

 

2. aste koos kaasuva valuga või 3. aste (rasked

Katkestada bortesomiibravi kuni

sümptomid; piiratud enesehooldus ADL**)

toksilisusnähtude taandumiseni. Siis taasalustada

 

bortesomiibiga ravi, vähendades annust kuni 0,7

 

mg/m-ni üks kord nädalas

 

 

4. aste (eluohtlikud tagajärjed; näidustatud on

Lõpetada bortesomiibravi.

kiire sekkumine)

 

ja/või raske autonoomne neuropaatia.

 

 

 

* põhineb annustamise kohandamisel hulgimüeloomi II ja III faasi uuringutes ja turuletulekujärgsel kogemusel. Astmete liigitus põhineb NCI üldistel toksilisuse kriteeriumitel CTCAE v 4.0.

**Instrumentaalne ADL: siia alla kuuluvad söögivalmistamine, riiete või toidukaupade ostmine, telefoni kasutamine, sularahaga arveldamine jne.

***Enesehoolduse ADL: siia kuuluvad pesemine, riietumine ja lahtiriietumine, söömine, tualeti kasutamine, ravimite võtmine ja mitte voodihaige olemine.

Kombineeritud ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga

Bortesomiibi manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravikuuriks. Bortesomiibi järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

BORTEZOMIB SANDOZ_1646164_SPC_16461643x1

Pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin manustatakse annuses 30 mg/m2 bortesomiibi ravitsükli 4. päeval 1-tunnise intravenoosse infusioonina, mis manustatakse pärast bortesomiibi süstimist.

Sellist kombineeritud ravi võib teha kuni 8 tsüklit, tingimusel, et patsient talub ravi ning haigus ei ole progresseerunud. Täieliku ravivastuse saavutanud patsientidel jätkatakse ravi vähemalt 2 tsüklit pärast täieliku ravivastuse esimesi tunnuseid, isegi juhul kui selleks tuleb teha rohkem kui 8 ravitsüklit. Ka neil patsientidel, kellel pärast 8 ravitsüklit paraproteiini taseme langus jätkub, jätkatakse ravi, kuni see on talutav ning säilib ravivastus.

Lisainfot pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kohta leiate vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kombinatsioon deksametasooniga

Bortesomiibi manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravikuuriks. Bortesomiibi järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni annus 20 mg manustatakse suukaudselt bortesomiibi ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval.

Patsientidel, kellel pärast 4 tsüklit sellist kombineeritud ravi on saavutatud ravivastus või haiguse stabiliseerumine, jätkatakse sama kombinatsiooni manustamist veel maksimaalselt 4 täiendava tsükli jooksul.

Lisainfot deksametasooni kohta leiate vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuste kohandamised kombineeritud ravi korral progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel

Kombineeritud ravi korral toimub bortesomiibi annuste kohandamine vastavalt annuse muutmise juhistele, mida on kirjeldatud eespool monoteraapia lõigus.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele ei sobi hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon

Kombinatsioonravi melfalaani ja prednisooniga

Bortesomiibi manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena kombinatsioonis suukaudse melfalaani ja suukaudse prednisooniga, nagu on näidatud tabelis 2. Ravitsükli pikkuseks on 6 nädalat. Tsüklite 1…4 jooksul manustatakse bortesomiibi kaks korda nädalas, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. ja 32. päeval. Tsüklite 5…9 jooksul manustatakse bortesomiibi üks kord nädalas, 1., 8., 22. ja 29. päeval. Bortesomiibi järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Nii melfalaan kui ka prednisoon tuleb manustada suukaudselt iga bortesomiibi ravitsükli esimese nädala 1., 2., 3. ja 4. päeval.

Sellist kombineeritud ravi manustatakse üheksa ravitsüklit.

Tabel 2. Soovitatav bortesomiibi annustamine kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga

Bortesomiib kaks korda nädalas (tsüklid 1…4)

Nädal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

B (1,3 mg/m)

1.

--

--

4.

8.

11.

ravivaba

22.

25.

29.

32.

ravivaba

 

päev

 

 

päev

päev

päev

 

päev

päev

päev

päev

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M (9 mg/m)

1.

2.

3.

4.

--

--

ravivaba

--

--

--

--

ravivaba

P (60 mg/m2)

päev

päev

päev

päev

 

 

 

 

 

 

 

 

Bortesomiib üks kord nädalas (tsüklid 5…9)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nädal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

B

1.

--

--

--

8. päev

ravivaba

22. päev

29. päev

ravivaba

(1,3 mg/m)

päev

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M (9 mg/m)

1.

2.

3.

4.

--

ravivaba

--

 

ravivaba

P (60 mg/m)

päev

päev

päev

päev

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

B = bortesomiib; M = melfalaan, P = prednisoon

Annuse kohandamine ravi ajal ja ravi taasalustamine kombineeritud ravi korral melfalaani ja prednisooniga

Enne uue ravitsükli alustamist:

Trombotsüütide arv peab olema ≥ 70 × 10/l ja absoluutne neutrofiilide arv (absolute neutrophil count, ANC) peab olema ≥1,0 × 10/l

Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1. raskusastmeni või ravieelse algtasemeni

Tabel 3. Annustamise muutmine järgnevate bortesomiibi ravitsüklite jooksul kombineeritud ravi korral melfalaani ning prednisooniga

Toksilisus

Annustamise muutmine või edasilükkamine

 

 

Hematoloogiline toksilisus tsükli jooksul

 

 

 

• Kui eelneva tsükli jooksul täheldatakse

Kaaluge melfalaani annuse vähendamist 25%

pikaajalist 4. astme neutropeeniat või

järgmise tsükli ajal.

trombotsütopeeniat või trombotsütopeeniat koos

 

veritsusega

 

 

 

• Kui trombotsüütide arv bortesomiibi

Bortesomiib-ravi tuleb edasi lükata

annustamispäeval ≤30 × 10/l või ANC ≤0,75 ×

 

10/l (erinev 1. päevast)

 

 

 

• Kui mitmed bortesomiibi annused on jäänud

Bortesomiibi annust tuleb vähendada 1 annuse

tsükli jooksul manustamata (≥3 annust kaks korda

taseme võrra (annuselt 1,3 mg/m2 annuseni 1

nädalas manustamise korral või ≥2 annust üks

mg/m2 või annuselt 1 mg/m2 annuseni 0,7 mg/m)

kord nädalas manustamise korral)

 

 

 

≥3. astme mittehematoloogiline toksilisus

Bortesomiibravi tuleb edasi lükata kuni

 

toksilisuse sümptomite taandumiseni astmeni 1

 

või ravieelse algtasemeni. Seejärel võib

 

bortesomiibravi uuesti alustada, kasutades üks

 

tase madalamat annust (annuselt 1,3 mg/m

 

annusele 1 mg/m2 või annuselt 1 mg/m2 annusele

 

0,7 mg/m) Bortesomiibiga seotud neuropaatilise

 

valu ja/või perifeerse neuropaatia korral kasutage

 

ja/või muutke bortesomiibi annuseid, nagu on

 

näidatud tabelis 1.

 

 

Melfalaani ja prednisooni puudutava täiendava informatsiooni saamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Annustamine eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon (induktsioonravi)

Kombinatsioonravi deksametasooniga

Bortesomiibi manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Bortesomiibi järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni suukaudne annus 40 mg manustatakse bortesomiibi ravitsükli 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. ja 11. päeval.

Sellist kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit.

Kombinatsioonravi deksametasooni ja talidomiidiga

Bortesomiibi manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 28-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval. Sellist 4-nädalast perioodi nimetatakse ravikuuriks. Bortesomiibi järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Deksametasooni suukaudne annus 40 mg manustatakse bortesomiibi ravitsükli 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. ja 11. päeval.

Talidomiidi suukaudne annus 50 mg manustatakse päevadel 1…14 ning taluvuse korral suurendatakse annust 100 mg-ni päevadel 15…28 ja seejärel võib alates 2. tsüklist annust suurendada veel kuni 200 mg-ni ööpäevas (vt tabel 4).

Sellist kombineeritud ravi manustatakse neli ravitsüklit. Vähemalt osalise ravivastusega patsientidele on soovitatav manustada veel 2 ravitsüklit.

Tabel 4. Annustamine bortesomiibi kombinatsioonravi korral eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele, kellele sobib hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsioon

B+ Dx

 

Tsüklid 1 kuni 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nädal

 

 

 

 

 

 

 

 

B (1,3 mg/m)

Päevad 1, 4

 

Päevad 8, 11

Ravivaba

 

 

 

 

 

periood

 

 

 

 

 

 

 

Dx 40 mg

Päevad 1, 2, 3, 4

Päevad 8, 9, 10, 11

-

 

 

 

 

 

 

B+Dx+T

 

 

Tsükkel 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nädal

 

 

 

 

 

 

 

B(1,3 mg/m)

Päevad 1, 4

Päevad 8, 11

Ravivaba periood

Ravivaba

 

 

 

 

 

periood

 

 

 

 

 

 

 

T 50 mg

Ööpäevas

Ööpäevas

-

-

 

 

 

 

 

 

 

T 100 mga

-

-

Ööpäevas

Ööpäevas

 

 

 

 

 

 

 

Dx 40 mg

Päevad 1, 2,

Päevad 8, 9,

-

-

 

 

3, 4

10, 11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tsüklid 2 kuni 4B

 

 

 

 

 

 

 

 

 

B(1,3 mg/m)

Päevad 1, 4

Päevad 8, 11

Ravivaba periood

Ravivaba

 

 

 

 

 

periood

 

 

 

 

 

 

 

T 200 mga

Ööpäevas

Ööpäevas

Ööpäevas

Ööpäevas

 

 

 

 

 

 

 

Dx 40 mg

Päevad 1, 2,

Päevad 8, 9,

-

-

 

 

3, 4

10, 11

 

 

 

 

 

 

 

 

B = bortesomiib; Dx = deksametasoon; T = talidomiid

a Alates 1. tsükli 3. nädalast suurendatakse talidomiidi annust 100 mg-ni, kuid ainult juhul kui annus 50 mg oli hästi talutav ja alates 2. tsüklist 200 mg-ni, juhul kui annus 100 mg oli hästi talutav.

b Patsientidele, kellel pärast 4 ravitsüklit on saavutatud vähemalt osaline ravivastus, manustatakse kuni 6 ravitsüklit.

Annuse kohandamine transplantatsiooniks sobivatele patsientidele

Bortesomiibi annuse kohandamine neuropaatia korral vt tabel 1.

Toksilisuse esinemisel tuleb bortesomiibi manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutiliste ravimitega lisaks kaaluda nende teiste ravimite annuste vastavat vähendamist, lähtudes ravimi omaduste kokkuvõtetes antud soovitustest.

BORTEZOMIB SANDOZ_1646164_SPC_16461646x1

Annustamine eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga (MRL) patsientidele)

Kombinatsioonravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (BR-CAP)

Bortesomiibi manustatakse intravenoosse või subkutaanse süstena, soovitatavas annuses 1,3 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda nädalas kahe nädala vältel, 1., 4., 8. ja 11. päeval, millele järgneb 10- päevane puhkeperiood 12…21. päeval. Sellist 3-nädalast perioodi nimetatakse ravitsükliks. Soovitatav on teha kuus bortesomiibi ravitsüklit, kuid patsientidele, kelle ravivastus dokumenteeritakse esmakordselt 6. tsükli ajal, võib teha veel kaks bortesomiibi ravitsüklit. Bortesomiibi järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Järgmised ravimid manustatakse iga bortesomiibi 3-päevase ravitsükli 1. päeval intravenoossete infusioonidena järgmistes annustes: rituksimab 375 mg/m, tsüklofosfamiid 750 mg/m2 ja doksorubitsiin 50 mg/m.

Prednisooni manustatakse suukaudselt annuses 100 mg/m2 iga bortesomiibi ravitsükli 1., 2., 3., 4. ja 5. päeval.

Annuste kohandamised ravi ajal eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel

Enne uue ravitsükli alustamist:

Trombotsüütide arv peab olema ≥ 100 000 rakku/µl ja absoluutne neutrofiilide arv (ANC) peab olema ≥ 1500 rakku/µl;

Luuüdi infiltraatidega või põrna sekvestratsiooniga patsientidel peab trombotsüütide arv olema ≥ 75 000 rakku/µl;

Hemoglobiin ≥ 8 g/dl;

Mittehematoloogiline toksilisus peab olema taandunud 1. raskusastmeni või ravieelse algtasemeni.

Bortesomiibravi tuleb peatada, kui tekib mis tahes bortesomiibraviga seotud ≥ 3. raskusastme mittehematoloogiline toksilisus (välja arvatud neuropaatia) või ≥ 3. raskusastme hematoloogiline toksilisus (vt ka lõik 4.4). Annuste kohandamise kohta vt tabel 5 allpool.

Hematoloogilise toksilisuse korral võib vastavalt kohalikule standardpraktikale manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivaid faktoreid. Kui ravitsüklite manustamist on tulnud korduvalt edasi lükata, tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite profülaktilist kasutamist. Kliinilise sobivuse korral tuleb kaaluda trombotsütopeenia ravi trombotsüütide transfusiooniga.

Tabel 5. Raviaegsed annuste kohandamised eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel

Toksilisus

Annustamise muutmine või edasilükkamine

 

 

Hematoloogiline toksilisus

 

 

 

• ≥3. raskusastme neutropeenia palavikuga, 4.

Bortesomiibravi tuleb edasi lükata kuni 2 nädala

raskusastme neutropeenia, mis kestab üle 7

võrra, kuni patsiendi ANC on ≥ 750 rakku/µl ja

päeva, trombotsüütide hulk < 10 000 rakku/µl

trombotsüütide hulk on ≥ 25 000 rakku/µl.

 

• Kui pärast bortesomiibi ärajätmist toksilisus ei

 

taandu eespool defineeritud tasemeni, siis tuleb

 

ravi bortesomiibiga lõpetada.

 

• Kui toksilisus taandub, st patsiendi ANC on ≥

 

750 rakku/µl ja trombotsüütide hulk on ≥ 25 000

 

rakku/µl, võib ravi bortesomiibiga uuesti alustada

 

annustega, mida on vähendatud ühe annusetaseme

 

võrra (annuselt 1,3 mg/mannuseni 1 mg/m, või

 

annuselt 1 mg/mannuseni 0,7 mg/m).

• Kui bortesomiibi annustamise päeval (välja

Bortesomiib-ravi tuleb edasi lükata

arvatud iga tsükli 1. päev) on trombotsüütide

 

hulk < 25 000 rakku/µl või ANC < 750 rakku/µl

 

 

 

≥ 3. raskusastme mittehematoloogilised

Bortesomiibravi tuleb edasi lükata, kuni

 

 

BORTEZOMIB SANDOZ_1646164_SPC_16461647x1

toksilised toimed, mis on tõenäoliselt seotud bortesomiibiga

toksilisuse sümptomid on leevendunud vähemalt 2. raskusastmeni. Siis võib bortesomiibravi uuesti alustada annustega, mida on vähendatud ühe annusetaseme võrra (annuselt 1,3 mg/mannuseni 1 mg/m2 või annuselt 1 mg/mannuseni 0,7 mg/m). Bortesomiibraviga seotud neuropaatilise valu ja/või perifeerse neuropaatia korral tuleb bortesomiibravi peatada ja/või muuta nagu kirjeldatud tabelis 1.

Lisaks tuleb meeles pidada, et kui bortesomiibi manustatakse kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega, siis tuleb toksilisuse ilmnemisel kaaluda ka nende ravimite annuste vähendamist nagu soovitatud vastavate preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Patsientide erirühmad

Eakad

Puuduvad andmed, mis tõendaksid annuse muutmise vajadust üle 65-aastastel hulgimüeloomi või mantelrakulise lümfoomiga patsientidel.

Puuduvad uuringud bortesomiibi kasutamise kohta eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga eakatel patsientidel, kellele sobib suurte annustega kemoteraapia koos hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooniga. Seetõttu ei saa anda annustamissoovitusi selles populatsioonis.

Uuringus eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga patsientidel olid 42,9% bortesomiibi ravi saanud patsientidest vanuses 65…74 eluaastat ja 10,4% vanuses ≥ 75 eluaastat. Mõlemad raviskeemid, nii BR-CAP kui ka R-CHOP olid ≥ 75-aastastele patsientidele halvemini talutavad (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada ja neid tuleb ravida soovitatavate annustega. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustada bortesomiibi vähendatud annusega 0,7 mg/m2 süste kohta esimese ravitsükli jooksul ning patsiendi taluvuse alusel võib kaaluda järgneva annuse suurendamist 1,0 mg/m-ni või annuse täiendavat vähendamist 0,5 mg/m-ni (vt tabel 6 ning lõigud 4.4 ja 5.2).

Tabel 6. Bortesomiibi algannuse soovitatav modifitseerimine maksakahjustusega patsientidel

Maksakahjustus

Bilirubiini tase

SGOT

Algannuse modifitseerimine

e aste*

 

(ASAT)

 

 

 

tase

 

 

 

 

 

Kerge

≤ 1,0 x ULN

> ULN

Ei

 

 

 

 

 

> 1,0 x −1,5 x ULN

Iga tase

Ei

 

 

 

 

Mõõdukas

> 1,5 x −3 x ULN

Iga tase

Esimese ravitsükli ajal vähendada

 

 

 

bortesomiibi annust 0,7 mg/m-ni.

Raske

> 3 x ULN

Iga tase

Vastavalt patsiendi taluvusele kaaluda

 

 

 

 

 

 

järgmiste tsüklite ajal annuse suurendamist

 

 

 

1,0 mg/m-ni või annuse täiendavat

 

 

 

vähendamist 0,5 mg/m-ni.

 

 

 

 

Lühendid: SGOT = seerumi glutamaat-oksaaläädikhappe transaminaas; ASAT = aspartaataminotransferaas; ULN = normi ülemine piirväärtus.

* NCI organpuudulikkuse töögrupi klassifikatsiooni alusel liigitatud maksakahjustus (kerge, mõõdukas, raske)

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens [CrCL] >20 ml/min/1,73 m) ei mõjuta bortesomiibi farmakokineetikat, mistõttu ei ole neil patsientidel vajalik annust kohandada. On teadmata, kas raske neerukahjustus (CrCL <20 ml/min/1,73 m) patsientidel, kes ei saa dialüüsravi, mõjutab bortesomiibi farmakokineetikat. Kuna dialüüs võib vähendada bortesomiibi sisaldust, tuleb bortesomiibi manustada pärast dialüüsi protseduuri (vt lõik 5.2).

Lapsed

Bortesomiibi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel pole tõestatud (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Bortesomiib on saadaval intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks mõeldud ravimvormina. Ravimpreparaadi ettevalmistamise ja lahustamise juhised vt lõik 6.6.

Bortesomiibi manustamisel ei tohi kasutada teistsuguseid manustamisteid. Intratekaalne manustamine on põhjustanud surmajuhtusid.

Intravenoosne süste

Bortesomiib manustatakse 3…5-sekundilise intravenoosse boolussüstena läbi perifeerse või tsentraalse intravenoosse kateetri; sellele järgneb loputus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Bortesomiibi järjestikuste annuste manustamise vahele peab jääma vähemalt 72 tundi.

Subkutaanne süste

Bortesomiib manustatakse subkutaanselt (vasemasse või paremasse) reide või kõhtu (paremale või vasakule poole). Lahus tuleb süstida subkutaanselt 45…90° nurga all. Et süstimine oleks edukas, tuleb süstekohti pidevalt vahetada.

Kui pärast bortesomiibi subkutaanset süstet esineb lokaalseid manustamiskoha kõrvaltoimeid, on edaspidi soovitatav kas manustada subkutaanselt madalama kontsentratsiooniga bortesomiibi lahust (bortesomiib 3,5 mg tuleb lahjendada kontsentratsioonini 1 mg/ml senise 2,5 mg/ml asemel) või minna üle intravenoossetele süstetele.

Kui bortesomiibi manustatakse kombinatsioonis teiste ravimitega, siis vaadake juhiseid nende ravimite manustamiseks vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, boori või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Äge difuusne infiltratiivne pulmonaalne ja perikardiaalne haigus.

Kui bortesomiibi kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, vaadake nende ravimite omaduste kokkuvõtetest täiendavaid vastunäidustusi.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui bortesomiibi kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimpreparaatidega, tuleb enne bortesomiib-ravi alustamist tutvuda nende ravimite omaduste kokkuvõtetega. Kui kasutatakse talidomiidi, on vajalik pöörata erilist tähelepanu raseduse kindlakstegemisele ja sellest hoidumise nõuetele (vt lõik 4.6)

Intratekaalne manustamine

Bortesomiibi tahtmatul intratekaalsel manustamisel on esinenud surmajuhtumeid. Bortesomiib on ette nähtud intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks. Bortesomiibi ei tohi manustada intratekaalselt.

Gastrointestinaalne toksilisus

Bortesomiibravi ajal esineb väga sageli gastrointestinaalset toksilisust, sh iiveldust, kõhulahtisust, oksendamist ja kõhukinnisust. Aeg-ajalt on kirjeldatud iileuse teket (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb kõhukinnisusega patsiente hoolikalt jälgida.

Hematoloogiline toksilisus

Bortesomiibiga ravi põhjustab väga sageli hematoloogilist toksilisust (trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia ). Uuringutes retsidiveerunud hulgimüeloomiga, bortesomiibravi saanud patsientidel ja eelnevalt ravimata MRL-ga, bortesomiibi ja rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (BR-CAP) ravitud patsientidel oli üheks kõige tavalisemaks hematoloogiliseks toksilisuseks mööduv trombotsütopeenia. Trombotsüütide hulk oli madalaim iga bortesomiibi ravitsükli 11. päeval ja tüüpiliselt taastus ravieelsele tasemele järgmise tsükli alguseks. Kumulatiivse trombotsütopeenia juhte ei esinenud. Keskmine trombotsüütide hulga mõõdetud alampiir oli ligikaudu 40% trombotsüütide arvust enne ravi alustamist hulgimüeloomi monoteraapia uuringutes ja 50% MRL uuringus. Kaugelearenenud müeloomiga patsientidel oli trombotsütopeenia raskusaste seotud ravieelse trombotsüütide arvuga: 90%-l 21-st patsiendist, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli <75 000/µl, oli trombotsüütide arv uuringu ajal ≤25 000/µl, sealhulgas 14% patsientidel oli trombotsüütide arv <10 000/µl. Samas oli neil patsientidel, kelle ravieelne trombotsüütide arv oli >75 000/µl, ainult 14%-l 309-st patsiendist uuringu kestel trombotsüütide arv ≤25 000/µl. MRL patsientidel (uuring LYM-3002) esines ≥ 3. raskusastme trombotsütopeeniat suurema sagedusega (56,7% versus 5,8%) bortesomiibi ravirühmas (BR-CAP) võrreldes mitte-bortesomiibi ravirühmaga (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon [R-CHOP]). Mõlemas ravirühmas oli üldine esinemissagedus samasugune iga raskusastme veritsuste puhul (6,3% BR-CAP rühmas ja 5,0% R-CHOP rühmas) ja ka 3. või suurema raskusastme veritsuste puhul (BR-CAP: 4 patsienti [1,7%]; R-CHOP: 3 patsienti [1,2%]). Trombotsüütide transfusiooni sai BR-CAP rühmas 22,5% patsientidest, võrreldes 2,9%-ga R-CHOP rühmas.

Seoses bortesomiibraviga on teatatud seedetrakti ja intratserebraalsetest veritsustest. Seepärast tuleb enne iga bortesomiibi annust määrata trombotsüütide hulk. Kui trombotsüütide hulk on <25 000/µl või, juhul kui kombineeritud ravi korral melfalaani ja prednisooniga on trombotsüütide hulk

≤30 000/µl, tuleb bortesomiibravi katkestada (vt lõik 4.2). Ravist saadavat potentsiaalset kasu tuleb hoolikalt kaaluda, võrreldes seda võimalike ohtudega, eriti mõõduka või tõsise trombotsütopeenia ja verejooksuriski korral.

Bortesomiibravi ajal tuleb teha regulaarselt täisvereanalüüse koos valgeverevalemiga, sh trombotsüütide arvu määramine. Kliinilise vajaduse korral tuleb kaaluda trombotsüütide transfusiooni (vt lõik 4.2).

MRL patsientidel täheldati mööduvat neutropeeniat, mis tsüklite vahelisel ajal taandus ning neil ei esinenud kumulatiivset neutropeeniat. Neutrofiilide hulk oli väikseim iga bortesomiibi ravitsükli 11. päeval ja tüüpiliselt taastus algtasemeni järgmiseks ravitsükliks. Uuringus LYM-3002 said toetusravi kolooniat stimuleeriva faktoriga (CSF) 78% patsientidest BR-CAP harus ja 61% patsientidest R- CHOP harus. Kuna neutropeenilistel patsientidel on suurem infektsioonide risk, siis tuleb neid jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ja kõrvalekallete tekkimisel kohe ravida. Hematoloogilise toksilisuse korral võib vastavalt kohalikule standardpraktikale manustada granulotsüütide kolooniaid stimuleerivaid faktoreid. Kui ravitsüklite manustamist on tulnud korduvalt edasi lükata, tuleb kaaluda granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite profülaktilist kasutamist (vt lõik 4.2).

Herpes zoster viiruse reaktiveerumine

Bortesomiibi ravi saavatel patsientidel on soovitatav kasutada viirusevastast profülaktikat. III faasi uuringus eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel oli herpes zoster’i reaktiveerumise üldine esinemissagedus suurem bortesomiib+melfalaan+prednisoon ravi saanud patsientide seas võrreldes melfalaan+prednisoon ravi saanutega (vastavalt 14% versus 4%).

MRL patsientidel (uuring LYM-3002) oli herpes zoster infektsiooni esinemissagedus BR-CAP harus 6,7% ja R-CHOP harus 1,2% (vt lõik 4.8).

B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumine ja infektsioon

Bortesomiibi kasutamisel koos rituksimabiga tuleb HBV infektsiooni riskiga patsientidel enne ravi alustamist alati teha HBV sõeluuring. B-hepatiidi kandjaid ja anamneesis B-hepatiidi diagnoosiga

patsiente tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni kliiniliste ja laboratoorsete nähtude suhtes nii ravi ajal kui ka pärast ravi bortesomiibi ja rituksimabi kombinatsiooniga. Kaaluda võib viirusevastast profülaktikat. Rohkem infot vt rituksimabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

Nortesomiib-ravi saanud patsientidel on väga harvadel juhtudel teatatud ebaselge kausaalse seosega John Cunningham’i (JC) viirusinfektsioonist, mis põhjustas PML ja surma. Patsiendid, kellel diagnoositi PML, olid eelnevalt või samaaegselt saanud immunosupressiivset ravi.PML enamus juhud diagnoositi 12 kuu jooksul pärast bortesomiibi esimese annuse võtmist. Patsiente tuleb regulaarselt kontrollida mistahes uute või süvenenud neuroloogiliste sümptomite ja nähtude suhtes, mis võivad viidata PML-le, arvestades selle võimalusega KNS probleemide diferentsiaaldiagnostikas. Kui kahtlustatakse PML diagnoosi, tuleb patsient suunata PML-le spetsialiseerunud eriarsti juurde ning alustada asjakohaste PML diagnostikavõtete rakendamist. PML diagnoosi kinnitumisel tuleb bortesomiibiravi lõpetada.

Perifeerne neuropaatia

Bortesomiibravi põhjustab väga sageli perifeerset neuropaatiat, mis on domineerivalt sensoorset tüüpi. Siiski on teateid ka raske motoorse neuropaatia kohta, mis on esinenud nii koos sensoorse perifeerse neuropaatiaga kui ka eraldi. Perifeerse neuropaatia sagedus suureneb ravi algul ning kõige sagedamini on seda esinenud 5. tsükli ajal.

Patsiente on soovitatav neuropaatia nähtude nagu põletustunde, hüper- või hüpesteesia, paresteesia, ebamugavustunde, neuropaatilise valu või nõrkuse suhtes hoolikalt jälgida.

III faasi uuringus, milles võrreldi intravenoosselt versus subkutaanselt manustatud bortesomiibi (MMY-3021), oli vähemalt 2. astme perifeersete neuropaatiate esinemissagedus subkutaansete süstete rühmas 24% ja intravenoossete süstete rühmas 41% (p=0,0124). Vähemalt 3. astme perifeerne neuropaatia esines subkutaansete süstete rühmas 6% patsientidest võrreldes 16%-ga intravenoosse ravi rühmas (p=0,0264). Kõigi astmete neuropaatiate esinemissagedus intravenoosselt manustatud bortesomiibi rühmas oli varasemates intravenoosselt manustatud bortesomiibi uuringutes madalam kui uuringus MMY-3021.

Uute neuropaatia nähtude ilmnemisel või olemasolevate süvenemisel tuleb antud seisundit neuroloogilisest aspektist hinnata ning vajadusel muuta annust ja manustamisskeemi või minna üle subkutaansele manustamisele (vt lõik 4.2). Neuropaatia leevendamiseks rakendati toetavat ravi ja teisi ravimeetmeid.

Patsientide puhul, kes saavad bortesomiibi kombinatsioonis ravimitega, mis võivad põhjustada neuropaatiat (nt talidomiid), tuleb kaaluda varajast ja regulaarset jälgimist ravist tingitud neuropaatiliste sümptomite suhtes koos neuroloogilise seisundi hindamisega ning vastavalt tulemustele kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Lisaks perifeersele neuropaatiale võib esineda ka autonoomne neuropaatia, millest tingitud kõrvaltoimeteks on posturaalne hüpotensioon ja raskekujuline kõhukinnisus koos iileusega. Teave autonoomse neuropaatia tekkest ja selle seotusest loetletud kõrvaltoimetega on piiratud.

Krambid

Krampide teket on aeg-ajalt kirjeldatud patsientidel, kel eelnevalt ei ole esinenud krambihooge ega epilepsiat. Ravi ajal tuleb ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kel esinevad riskifaktorid krambihoogude tekkeks.

Hüpotensioon

Bortesomiibravi ajal on sageli täheldatud ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni. Enamus kõrvaltoimetest on olnud kerge kuni keskmise raskusega ning esinenud kogu ravikuuri ajal. Patsientidel, kellel intravenoosselt süstitava bortesomiibravi ajal ilmnes ortostaatiline hüpotensioon, polnud seda enne bortesomiibravi kirjeldatud. Enamus patsientidest vajas ortostaatilise hüpotensiooni

ravi. Vähestel ortostaatilise hüpotensiooniga patsientidest esines minestamist. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni teke ei olnud akuutselt seotud bortesomiibi boolussüstega. Selle kõrvaltoime tekkemehhanism ei ole teada, kuigi see võib osaliselt olla seotud autonoomse neuropaatiaga. Autonoomne neuropaatia võib olla seotud bortesomiibiga või võib bortesomiib süvendada juba kaasuvana esinevat häiret nagu diabeetiline või amüloidne neuropaatia. Ravi ajal tuleb ettevaatusega suhtuda patsientidesse, kelle anamneesis esineb minestamisi teadaolevalt vererõhku langetavate ravimite kasutamisel või kes on dehüdreeritud kõhulahtisuse või oksendamise tõttu. Ortostaatilise/posturaalse hüpotensiooni ravi seisneb muuhulgas antihüpertensiivsete ravimite annuse kohandamises, patsiendi rehüdreerimises või mineralokortikosteroidide ja/või sümpatomimeetikumide manustamises. Patsiente tuleb nõustada meditsiinilist abi otsima, kui neil tekib uimasus, joobnud tunne või minestushoog.

Pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (PRES)

Bortesomiibi saavatel patsientidel on teatatud PRES-i (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) juhtudest. PRES on harvaesinev pöörduv kiirelt välja kujunev neuroloogiline seisund, mille puhul võivad esineda krambid, hüpertensioon, peavalu, letargia, segasus, pimedus ja teised nägemis- ja neuroloogilised häired. Diagnoosi kinnitamiseks kasutatakse aju skaneeringut, eelistatult magnetresonantstomograafiat (MRT). Patsientidel, kellel tekib PRES, tuleb bortesomiibravi lõpetada.

Südamepuudulikkus

Bortesomiibravi ajal on kirjeldatud südame ägeda paispuudulikkuse teket või süvenemist ja/või vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni taasvähenemist. Vedelikupeetus võib olla soodustav tegur südamepuudulikkuse sümptomite tekkel. Patsiente, kes põevad mõnd südamehaigust või kellel esinevad südamehaiguse riskifaktorid, tuleb hoolikalt jälgida.

Muutused elektrokardiogrammil

Kliinilistes uuringutes on esinenud üksikjuhtudel QT-intervalli pikenemist, kuid põhjuslikku seost pole kindlaks tehtud.

Kopsufunktsiooni häired

Bortesomiibi tarvitavatel patsientidel on harva esinenud teadmata etioloogiaga ägeda difuusse infiltratiivse kopsuhaiguse juhtumeid nagu pneumoniit, interstitsiaalne pneumoonia, kopsu infiltratsioon ja ägeda respiratoorse distressi sündroom (ARDS) (vt lõik 4.8). Mõned neist juhtudest on lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist on soovitatav teha rindkere röntgenpilt, et saada lähteandmed võimalike ravijärgsete kopsumuutuste hindamiseks.

Uute pulmonaalsete sümptomite (sh köha ja düspnoe) tekkimisel või olemasolevate sümptomite süvenemisel tuleb koheselt hinnata sümptomaatikat ja rakendada sobiv ravi. Enne ravi jätkamist bortesomiibiga tuleb hinnata kasu/riski suhet.

Kliinilises uuringus manustati kahele (kahest) ägenenud akuutse müelogeense leukeemiaga patsiendile üle 24 tunni jooksul püsiinfusioonina suures annuses tsütarabiini (2 g/m2 ööpäevas) koos daunorubitsiini ja bortesomiibiga ning need patsiendid surid ARDS-i tõttu ravi varajases staadiumis. Uuring lõpetati. Seega ei ole taoline spetsiifiline režiim, kus samaaegselt manustatakse enam kui 24 tunni jooksul suures annuses püsiinfusioonina tsütarabiini (2 g/m2 ööpäevas), soovitatav.

Neerukahjustus

Hulgimüeloomi korral on renaalsed tüsistused sagedased. Neerukahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Bortesomiib metaboliseerub maksaensüümide vahendusel. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on ekspositsioon bortesomiibile suurenenud; neid patsiente tuleb ravida bortesomiibi vähendatud annustega ning jälgida hoolikalt toksiliste toimete suhtes (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksafunktsiooni häired

Harva on esinenud maksapuudulikkuse juhud patsientidel, kes saavad bortesomiibi ja samaaegselt manustatavaid ravimeid ja kelle üldseisund on raske. Lisaks on kirjeldatud järgmisi maksafunktsiooni häireid: maksaensüümide taseme tõus, hüperbilirubineemia ja hepatiit. Need reaktsioonid võivad taanduda bortesomiibravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Tuumori lüüsi sündroom

Kuna bortesomiib on tsütotoksiline ravim ja võib kiirelt hävitada pahaloomulisi plasmarakke ja MRL rakke, on võimalik tuumori lüüsi sündroomiga seotud tüsistuste teke. Tuumori lüüsi sündroomi risk on suurem patsientidel, kel enne ravi esineb kaugelearenenud kasvajaline protsess. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning rakendada vastavaid ettevaatusabinõusid.

Samaaegselt manustatavad ravimid

Hoolikalt on vaja jälgida patsiente, kellele samaaegselt bortesomiibiga manustatakse tugevatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid. Ettevaatlik tuleb olla bortesomiibi kombineerimisel CYP3A4 või CYP2C19 substraatidega (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, on vaja kontrollida, et maksafunktsioon oleks normis (vt lõik 4.5).

Potentsiaalsed immuunkompleksidega seotud reaktsioonid

Harva on esinenud potentsiaalselt immuunkompleksidega seotud reaktsioone, nagu seerumtõve sarnane reaktsioon, lööbega polüartriit ja proliferatiivne glomerulonefriit. Tõsise reaktsiooni ilmnemisel tuleb ravi bortesomiibiga lõpetada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et bortesomiib on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrk inhibiitor. Kuna ravim metaboliseerub CYP2D6 vahendusel vaid vähesel määral (7%), siis CYP2D6 ensüümi madala aktiivsuse korral (nn aeglastel metaboliseerijatel) ei suurene bortesomiibi sisaldus organismis.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, mis hindas tugevatoimelise CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näitas bortesomiibi AUC keskmist suurenemist 35% (CI90% [1,032…1,772]) ja põhines 12 patsiendi andmetel. Seetõttu peab patsiente hoolikalt jälgima, kui bortesomiibi manustatakse koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, ritonaviir).

Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, mis hindas tugevatoimelise CYP2C19 inhibiitori omeprasooli toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), ei täheldatud olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale, uuring põhines 17 patsiendi andmetel.

Ravimite vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati rifampitsiini, tugeva CYP3A4 indutseerija toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näidati 6 patsiendi andmetel bortesomiibi AUC keskmist vähenemist 45%. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada bortesomiibi koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiini, karbamasepiini, fenütoiini, fenobarbitaali ja naistepunaürdiga), sest ravimi toime võib väheneda.

Samas vastastikuse koostoime uuringus, milles hinnati ka deksametasooni toimet (nõrgem CYP3A4 indutseerija) bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), ei esinenud 7 patsiendilt saadud andmete alusel olulist toimet bortesomiibi farmakokineetikale.

Ravimite vastastikuse koostoime uuring, mis põhines 21 patsiendi andmetel ja hindas melfalaaniprednisooni toimet bortesomiibi farmakokineetikale (intravenoosselt süstitav), näitas bortesomiibi keskmise AUC suurenemist 17% võrra. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kliinilistes uuringutes on diabeeti põdevatel patsientidel, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, aeg-ajalt ja sageli kirjeldatud hüpo- ja hüperglükeemia teket. Sellistel

patsientidel, kes kasutavad suukaudseid hüpoglükeemilisi ravimeid, võib olla bortesomiibravi ajal vajalik hoolikas veresuhkru taseme jälgimine ning diabeediravimite annuste kohandamine.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas nais- ja meespatsiendid peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja sellele järgneva 3 kuu vältel.

Rasedus

Kliinilised andmed bortesomiibi kasutamisest raseduse ajal puuduvad. Bortesomiibi teratogeenne potentsiaal ei ole täielikult teada.

Mittekliinilistes uuringutes rottide ja küülikutega ei põhjustanud bortesomiib maksimaalsetes emasloomale talutavates annustes loote arenguhäireid. Loomkatseid bortesomiibi toime kohta sünnitusele ja postnataalsele arengule läbi ei viidud (vt lõik 5.3). Bortesomiibi tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi bortesomiibiga. Kui bortesomiibi manustatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravi ajal, on teda vajalik teavitada võimalikest riskidest lootele.

Talidomiid on teadaolevalt inimesele teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid eluohtlikke sünnidefekte. Talidomiid on vastunäidustatud raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, v.a juhul, kui talidomiidi rasedusest hoidumise programmi kõik tingimused on täidetud. Patsiendid, kes saavad bortesomiibi kombinatsioonis talidomiidiga peavad kinni pidama talidomiidi rasedusest hoidumise programmist. Täiendavat teavet vt talidomiidi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Imetamine

Ei ole teada, kas bortesomiib eritub rinnapiima. Kuna ravim võib rinnaga toidetavale imikule tõsiseid kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb bortesomiibravi ajal rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Bortesomiibiga ei ole fertiilsuse uuringuid läbi viidud (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Bortesomiib võib omada mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Bortesomiib võib väga sageli põhjustada väsimust, sageli pearinglust, aeg-ajalt sünkoopi, sageli ortostaatilist/posturaalset hüpotensiooni ja nägemise ähmaseks muutumist. Seetõttu tuleb patsientidel olla ettevaatlik masinate käsitsemisel või autojuhtimisel (vt lõik 4.8)

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Bortesomiibravi ajal on aeg-ajalt teatatud tõsistest kõrvaltoimetest, mille hulka kuuluvad südamepuudulikkus, tuumorilahustussündroom, pulmonaalne hüpertensioon, pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom, äge difuusne infiltratiivne kopsuhaigus ja harvadel juhtudel autonoomne neuropaatia. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks bortesomiibravi ajal on iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, oksendamine, väsimus, püreksia, trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia, perifeerne neuropaatia (sh sensoorne), peavalu, paresteesia, vähenenud söögiisu, düspnoe, lööve, herpes zoster ja müalgia.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Hulgimüeloom

BORTEZOMIB SANDOZ_1646164_SPC_164616414x1

Tabelis 7 on esitatud kõrvaltoimed, millel oli uuringu läbiviijate hinnangul vähemalt võimalik või tõenäoline põhjuslik seos bortesomiibi kasutamisega. Kõrvaltoimed on saadud 5476 patsiendi koondandmetest, kellest 3996 patsienti said raviks bortesomiibi annuses 1,3 mg/m2 ja toodud tabelis 7.

Kokku manustati bortesomiibi hulgimüeloomi raviks 3974 patsiendile.

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järjekorras. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabeli 7 loomisel lähtuti MedDRA versioonist 14.1.

Lisatud on ka kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei esinenud.

Tabel 7. Kõrvaltoimed, mis esinesid bortesomiibi monoteraapiat või kombineeritud ravi saanud hulgimüeloomiga patsientidel

Organsüsteemi

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

klass

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

Sage

Herpes zoster (sh dissemineeritud & silma), kopsupõletik*,

infestatsioonid

 

Herpes simplex*, seeninfektsioon*

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Infektsioon*, bakteriaalsed infektsioonid*,

 

 

viirusinfektsioonid*, sepsis (sh septiline šokk)*,

 

 

bronhopneumoonia, herpesviirusinfektsioon*,

 

 

herpesmeningoentsefaliit#, baktereemia (sh stafülokokk),

 

 

odraiva, gripp, tselluliit, instrumendiga seotud infektsioon,

 

 

nahainfektsioon*, kõrvainfektsioon*,

 

 

stafülokokkinfektsioon, hambainfektsioon*

 

 

 

 

Harv

Meningiit (sh bakteriaalne), Epstein-Barri viirusinfektsioon,

 

 

genitaalherpes, tonsilliit, mastoidiit, viirusjärgse kurnatuse

 

 

sündroom

 

 

 

Hea-,

Harv

Pahaloomuline kasvaja, plasmotsütaarne leukeemia,

pahaloomulised ja

 

neerurakuline kartsinoom, tuumor, fungoidne mükoos,

täpsustamata

 

healoomuline kasvaja*

kasvajad (sh

 

 

tsüstid ja

 

 

polüübid)

 

 

 

 

 

Vere ja

Väga sage

Trombotsütopeenia*, neutropeenia*, aneemia*

lümfisüsteemi

 

 

Sage

Leukopeenia*, lümfopeenia*

häired

 

 

 

Aeg-ajalt

Pantsütopeenia*, febriilne neutropeenia, koagulopaatia*,

 

 

leukotsütoos*, lümfadenopaatia, hemolüütiline aneemia#

 

 

 

 

Harv

Dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon,

 

 

trombotsütoos*, hüperviskoossuse sündroom, MK

 

 

trombotsüütide häire, trombotsütopeeniline purpur*, MK

 

 

verehäire, hemorraagiline diatees, lümfotsütaarne

 

 

infiltratsioon

 

 

 

Immuunsüsteemi

Aeg-ajalt

Angioödeem#, ülitundlikkus*

häired

 

 

Harv

Anafülaktiline šokk, amüloidoos, III tüüpi

 

 

 

immuunkompleksi poolt vahendatud reaktsioon

 

 

 

Endokriinsüsteemi

Aeg-ajalt

Cushing’i sündroom*, hüpertüreoidism*, antidiureetilise

häired

 

hormooni liignõristuse sündroom

 

 

 

BORTEZOMIB SANDOZ_1646164_SPC_164616415x1

 

Harv

Hüpotüreoidism

 

 

 

Ainevahetus- ja

Väga sage

Söögiisu vähenemine

toitumishäired

 

 

Sage

Dehüdratsioon, hüpokaleemia*, hüponatreemia*, vere

 

 

 

glükoosisisalduse kõrvalekalded*, hüpokaltseemia*,

 

 

ensüümide kõrvalekalded*

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Tuumori lüüsi sündroom, kasvupeetus*,

 

 

hüpomagneseemia*, hüpofosfateemia*, hüperkaleemia*,

 

 

hüperkaltseemia*, hüpernatreemia*, kusihappe sisalduse

 

 

kõrvalekalded*, suhkurtõbi*, vedelikupeetus

 

 

 

 

Harv

Hüpermagneseemia*, atsidoos, elektrolüütide tasakaalu

 

 

häired*, tursed, hüpokloreemia*, hüpovoleemia,

 

 

hüperkloreemia*, hüperfosfateemia*, metaboolne häire,

 

 

vitamiin B kompleksi puudus, vitamiin B12 puudus,

 

 

podagra, söögiisu suurenemine, alkoholitalumatus

 

 

 

Psühhiaatrilised

Sage

Meeleolu häired ja kõrvalekalded*, ärevushäire*, unehäired

häired

 

ja kõrvalekalded*

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Vaimne häire*, hallutsinatsioonid*, psühhootiline häire*,

 

 

segasus*, rahutus

 

 

 

 

Harv

Suitsiidimõtted*, kohandumishäire, deliirium, libiido

 

 

vähenemine

 

 

 

Närvisüsteemi

Väga sage

Neuropaatiad*, perifeerne sensoorne neuropaatia,

häired

 

düsesteesia*, neuralgia*

 

 

 

 

Sage

Motoorne neuropaatia, teadvuse kadu (sh minestus),

 

 

pearinglus*, düsgeusia*, letargia, peavalu*

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Treemor, perifeerne sensomotoorne neuropaatia,

 

 

düskineesia*, tserebellaarsed koordinatsiooni- ja

 

 

tasakaaluhäired*, mälukaotus (v.a dementsus)*,

 

 

entsefalopaatia*, posterioorse pöörduva entsefalopaatia

 

 

sündroom#, neurotoksilisus, krambivalmidus*,

 

 

postherpeetiline neuralgia, kõnehäire*, rahutute jalgade

 

 

sündroom, migreen, ishias, tähelepanuhäire, ebanormaalsed

 

 

refleksid*, parosmia

 

 

 

 

Harv

Ajuverejooks*, intrakraniaalne hemorraagia (sh

 

 

subarahnoidaalne)*, ajuturse, transitoorse isheemia hoog,

 

 

kooma, autonoomse närvisüsteemi tasakaalu häire,

 

 

autonoomne neuropaatia, kraniaalnärvi halvatus*,

 

 

paralüüs*, parees*, presünkoop, ajutüve sündroom,

 

 

tserebrovaskulaarne häire, närvijuure kahjustus,

 

 

psühhomotoorne hüperaktiivsus, seljaaju kompressioon,

 

 

MK kognitiivne häire, motoorse funktsiooni häire, MK

 

 

närvisüsteemi häire, radikuliit, süljevool, hüpotoonia

 

 

 

Silma kahjustused

Sage

Silma turse*, nägemishäired*, konjunktiviit*

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Silmaverejooks*, silmalau infektsioon*, silmapõletik*,

 

 

diploopia, kuivsilmsus*, silmaärritus*, silmavalu,

 

 

suurenenud pisaravool, eritis silmast

 

 

 

 

Harv

Sarvkesta kahjustus*, eksoftalmia, retiniit, skotoomid, MK

 

 

silmakahjustus (sh silmalau), omandatud dakrüoadeniit,

 

 

 

BORTEZOMIB SANDOZ_1646164_SPC_164616416x1

 

 

fotofoobia, fotopsia, optiline neuropaatia#, nägemiskahjustus

 

 

erinevas astmes (kuni pimeduseni)*

 

 

 

Kõrva ja labürindi

Sage

Peapööritus*

kahjustused

 

 

Aeg-ajalt

Düsakuusia (sh tinnitus)*, kuulmiskahjustus (kuni kurtuseni,

 

 

 

k.a.), ebamugavustunne kõrvas*

 

 

 

 

Harv

Kõrva verejooks, vestibulaarne neuroniit, MK kõrva

 

 

kahjustus

 

 

 

Südame häired

Aeg-ajalt

Südame tamponaad#, kardiopulmonaarne seiskus*, südame

 

 

fibrillatsioon (sh atriaalne), südamepuudulikkus (sh vasaku

 

 

ja parema vatsakese puudulikkus)*, arütmia*, tahhükardia*,

 

 

palpitatsioonid, stenokardia, perikardiit (sh perikardi

 

 

efusioon)*, kardiomüopaatia*, ventrikulaarne

 

 

funktsioonihäire*, bradükardia

 

 

 

 

Harv

Kodade laperdus, müokardiinfarkt*, atrioventrikulaarne

 

 

blokaad*, kardiovaskulaarne häire (nt kardiogeenne šokk),

 

 

Torsade de pointes, ebastabiilne stenokardia,

 

 

südameklapirikked*, pärgarterite puudulikkus, siinusseiskus

 

 

 

Vaskulaarsed

Sage

Hüpotensioon*, ortostaatiline hüpotensioon, hüpertensioon*

häired

 

 

Aeg-ajalt

Tserebrovaskulaarne tüsistus# ,süvaveenitromboos*,

 

 

 

hemorraagia*, tromboflebiit (sh pindmine), vereringe

 

 

kollaps (sh hüpovoleemiline šokk), flebiit, õhetus*,

 

 

hematoom (sh perirenaalne)*, perifeersed vereringehäired*,

 

 

vaskuliit, hüpereemia (sh silmades)*

 

 

 

 

Harv

Perifeerne emboolia, lümfödeem, kahvatus, erütromelalgia,

 

 

vasodilatatsioon, veeni värvuse muutus, venoosne

 

 

puudulikkus

 

 

 

Respiratoorsed,

Sage

Düspnoe*, ninaverejooks, ülemiste/alumiste hingamisteede

rindkere ja

 

infektsioon*, köha*

mediastiinumi

 

 

Aeg-ajalt

Kopsuemboolia, pleuraefusioon, kopsuturse (sh akuutne),

häired

 

kopsu alveolaarne hemorraagia#, bronhospasm, krooniline

 

 

 

 

obstruktiivne kopsuhaigus*, hüpokseemia*, hingamisteede

 

 

kongestsioon*, hüpoksia, pleuriit*, luksumine, nohu,

 

 

düsfoonia, vilisev hingamine

 

 

 

 

Harv

Hingamispuudulikkus, äge respiratoorse distressi sündroom,

 

 

apnoe, pneumotooraks, atelektaas, pulmonaarne

 

 

hüpertensioon, hemoptüüs, hüperventilatsioon, ortopnoe,

 

 

pneumoniit, respiratoorne alkaloos, tahhüpnoe,

 

 

kopsufibroos, bronhiaalsed häired*, hüpokapnia*,

 

 

interstitsiaalne kopsuhaigus, kopsuinfiltraat, pigistus kurgus,

 

 

kurgu kuivus, suurenenud sekretsioon ülemistes

 

 

hingamisteedes, kurguärritus, ülemiste hingamisteede

 

 

köhasündroom

 

 

 

Seedetrakti häired

Väga sage

Iiveldus- ja oksendamissümptomid*, kõhulahtisus*,

 

 

kõhukinnisus

 

 

 

 

Sage

Seedetrakti verejooks (sh limaskesta)*, düspepsia,

 

 

stomatiit*, kõhuseina pingsus, suu- ja neeluvalu*, kõhuvalu

 

 

(sh seedetrakti ja põrna valu)*, suu kahjustus*, kõhupuhitus

 

 

 

BORTEZOMIB SANDOZ_1646164_SPC_164616417x1

 

Aeg-ajalt

Pankreatiit (sh krooniline)*, veriokse, huulte turse*,

 

 

seedetrakti obstruktsioon (sh iileus)*, ebamugavustunne

 

 

kõhus, suuhaavandid*, enteriit*, gastriit*, igemete veritsus,

 

 

gastroösofageaalne reflukshaigus*, koliit (sh clostridium

 

 

difficile koliit)*. isheemiline koliit#, seedetrakti põletik*,

 

 

düsfaagia, ärritunud soole sündroom, MK seedetrakti häire,

 

 

katt keelel, seedetrakti motiilsuse häire*, süljenäärme

 

 

kahjustus*

 

 

 

 

Harv

Äge pankreatiit, peritoniit*, keeleturse*, astsiit, ösofagiit,

 

 

keiliit, roojapidamatus, anaalsfinkteri atoonia, fekaloom*,

 

 

seedetrakti haavandumine ja perforatsioon*, igemete

 

 

hüpertroofia, megakoolon, eritis pärasoolest, villide teke

 

 

suus ja neelus*, huulte valu, periodontiit, anaalfissuur,

 

 

sooletegevuse muutus, proktalgia, ebanormaalne väljaheide

 

 

 

Maksa ja sapiteede

Sage

Maksaensüümide kõrvalekalded*

häired

 

 

Aeg-ajalt

Maksatoksilisus (sh maksakahjustus), hepatiit*, kolestaas

 

 

 

 

 

Harv

Maksapuudulikkus, hepatomegaalia, Budd-Chiari sündroom,

 

 

tsütomegaloviirus-hepatiit, maksaverejooks, kolelitiaas

 

 

 

Naha ja

Sage

Lööve*, kihelus*, erüteem, kuiv nahk

nahaaluskoe

 

 

Aeg-ajalt

Multiformne erüteem, urtikaaria, akuutne febriilne

kahjustused

 

neutrofiilne dermatoos, toksiline nahalööve, toksiline

 

 

 

 

epidermise nekrolüüs#, Stevensi-Johnsoni sündroom#,

 

 

dermatiit*, juuste kahjustused*, petehhiad, ekhümoos,

 

 

nahakahjustus, purpur, naha mass*, psoriaas, hüperhidroos,

 

 

öine higistamine, lamatishaavand#, akne*, villid*,

 

 

pigmentatsioonihäire*

 

 

 

 

Harv

Nahareaktsioon, Jessner’i lümfotsütaarne infiltratsioon,

 

 

palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom, subkutaanne

 

 

hemorraagia, retikulaarne varikoos, naha induratsioon,

 

 

paapulid, valgustundlikkusreaktsioon, seborröa, külm higi,

 

 

MK nahakahjustus, erütroos, nahahaavand, küünte

 

 

kahjustused

 

 

 

Lihas-skeleti ja

Väga sage

Lihas-skeleti valu*

sidekoe

 

 

Sage

Lihasspasmid*, valu jäsemetes, lihasnõrkus

kahjustused

 

 

 

Aeg-ajalt

Lihastõmblused, liigeste turse, artriit*, liigeste jäikus,

 

 

müopaatiad*, raskustunnet

 

 

 

 

Harv

Rabdomüolüüs, temporomandibulaarse liigese sündroom,

 

 

fistul, liigese efusioon, valu lõualuus, luukahjustus,

 

 

lihasskeleti ja sidekoe infektsioonid ja põletikud*,

 

 

sünoviaalne tsüst

 

 

 

Neerude ja

Sage

Neerukahjustus*

kuseteede häired

 

 

Aeg-ajalt

Äge neerupuudulikkus, krooniline neerupuudulikkus*,

 

 

 

kuseteede infektsioon*, kuseteede nähud ja sümptomid*,

 

 

hematuuria*, uriinipeetus, mikturitsiooni häire*,

 

 

proteinuuria, azoteemia, oliguuria*, pollakisuuria

 

 

 

 

Harv

Kusepõie ärritus

 

 

 

Reproduktiivse

Aeg-ajalt

Tupeverejooks, genitaalide valu*, erektsioonihäire

süsteemi ja

 

 

Harv

Testikulaarne häire*, prostatiit, rinnanäärme häire naistel,

rinnanäärme

 

epididümaalpiirkonna hellus, epididümiit, vaagnapiirkonna

häired

 

 

valu, haavandid vulval

 

 

 

 

 

Kaasasündinud,

Harv

Aplaasia, kaasasündinud väärareng, ihtüoos

perekondlikud ja

 

 

geneetilised häired

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

Püreksia*, väsimus, asteenia

manustamiskoha

 

 

Sage

Ödeem (sh perifeerne), külmavärinad, valu*, halb

reaktsioonid

 

enesetunne*

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Üldise füüsilise tervise halvenemine*, näo turse*, süstekoha

 

 

reaktsioon*, limaskesta kahjustus*, valu rinnus, kõnnaku

 

 

häire, külmatunne, ekstravasatsioon*, kanüüliga seotud

 

 

tüsistused*, janutunde muutused*, ebamugavustunne rinnus,

 

 

kehatemperatuuri muutuste tunnetamine*, süstekoha valu*

 

 

 

 

Harv

Surm (sh äkksurm), multiorganpuudulikkus, süstekoha

 

 

verejooks*, song (sh hernia hiatus)*, aeglustunud

 

 

paranemine*, põletik, flebiit süstekohal*, hellus, haavand,

 

 

ärrituvus, südamega mitte seotud valu rinnus, kanüülikoha

 

 

valu, võõrkehatunne

 

 

 

Uuringud

Sage

Kehakaalu vähenemine

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Hüperbilirubineemia*, kõrvalekalded proteinogrammis*,

 

 

kehakaalu suurenemine, kõrvalekalded vereanalüüsides*, C-

 

 

reaktiivse valgu tõus

 

 

 

 

Harv

Kõrvalekalded vere gaaside sisalduses*, kõrvalekalded

 

 

elektrokardiogrammil (sh QT intervalli pikenemine)*, INR

 

 

kõrvalekalded*, mao pH langus, trombotsüütide

 

 

agregatsiooni aktiveerumine, troponiin I taseme tõus, viiruse

 

 

tuvastamine ja seroloogia*, kõrvalekalded uriinianalüüsis*

 

 

 

Vigastus,

Aeg-ajalt

Kukkumine, põrutus

mürgistus ja

 

 

Harv

Transfusiooni reaktsioon, luumurrud*, külmavärinad*, näo

protseduuri

 

vigastus, liigesevigastus*, põletused, latseratsioonid,

tüsistused

 

 

protseduurivalu, kiirituskahjustused*

 

 

 

 

 

Kirurgilised ja

Harv

Makrofaagide aktiveerumine

meditsiinilised

 

 

protseduurid

 

 

 

 

 

MK = mujal klassifitseerimata

* Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit.

# Turuletulekujärgsed teated

Mantelrakuline lümfoom (MRL)

Bortesomiibi ohutusprofiil 240-l MRL patsiendil, kes said ravi bortesomiibiga annuses 1,3 mg/m2 ja rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ning prednisooni kombinatsiooniga (BR-CAP) ja 242-l patsiendil, kes said ravi rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooniga [RCHOP], oli suhteliselt samasugune hulgimüeloomiga patsientidel täheldatuga, mõnede erinevustega, mida järgnevalt käsitleme. Seoses kombinatsioonraviga (BR-CAP) tuvastati täiendavaid kõrvaltoimeid, milleks olid B-hepatiidi infektsioon (< 1%) ja müokardi isheemia (1,3%). Nende kõrvaltoimete esinemissagedused olid mõlemas ravirühmas sarnased, mis näitab, et nende põhjuseks

BORTEZOMIB SANDOZ_1646164_SPC_164616419x1

ei ole ainult bortesomiib. Märgatavad erinevused MRL patsiendipopulatsioonis võrreldes hulgimüeloomiga patsientide uuringutega olid järgmised: hematoloogiliste kõrvaltoimete (neutropeenia, trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, lümfopeenia), perifeerse sensoorse neuropaatia, hüpertensiooni, püreksia, pneumoonia, stomatiidi ja juuste/kehakarvade kahjustuste ≥ 5 võrra suurem esinemissagedus.

Allpool on tabelis 8 loetletud uuringus identifitseeritud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus BR-CAP harus oli ≥ 1%, sarnane või suurem ja millel oli vähemalt võimalik või ilmne põhjuslik seos BR-CAP komponentidega. Lisatud on ka need kõrvaltoimed, mis tuvastati BR-CAP harus ja millel uurija hinnangul oli vähemalt võimalik või ilmne põhjuslik seos bortesomiibiga, tuginedes hulgimüeloomi uuringute varasematele andmetele.

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järjekorras. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabeli 8 koostamisel võeti aluseks MedDRA versioon 16.

Kõrvaltoimed mantelrakulise lümfoomiga patsientidel, kes said BR-CAP ravi

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

 

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage

Kopsupõletik*

 

 

 

 

Sage

Sepsis (sh septiline šokk)*, Herpes zoster

 

 

(sh dissemineeritud ja silmainfektsioon),

 

 

herpesviirusinfektsioon*, bakteriaalsed

 

 

infektsioonid*, ülemiste/alumiste

 

 

hingamisteede infektsioon*,

 

 

seeninfektsioon*, Herpes simplex*

 

 

 

 

Aeg-ajalt

B-hepatiit, infektsioon*,

 

 

bronhopneumoonia

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage

Trombotsütopeenia*, palavikuga

 

 

neutropeenia, neutropeenia*, leukopeenia*,

 

 

aneemia*, lümfopeenia*

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Pantsütopeenia*

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

Sage

Ülitundlikkus*

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Anafülaktiline reaktsioon

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage

Söögiisu vähenemine

 

 

 

 

Sage

Hüpokaleemia*, normist erinev vere

 

 

glükoosisisaldus*, hüponatreemia*,

 

 

diabeet*, vedelikupeetus

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Tuumori lüüsi sündroom

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

Sage

Une- ja uinumishäired*

 

 

 

Närvisüsteemi häired

Väga sage

Perifeerne sensoorne neuropaatia,

 

 

düsesteesia*, neuralgia*

 

 

 

 

Sage

Neuropaatiad*, motoorne neuropaatia*,

 

 

 

teadvuse kaotus (sh minestus),

 

 

entsefalopaatia*, perifeerne sensomotoorne

 

 

neuropaatia, pearinglus*, düsgeusia*,

 

 

autonoomne neuropaatia

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Autonoomse närvisüsteemi tasakaalu häire

 

 

 

BORTEZOMIB SANDOZ_1646164_SPC_164616420x1

 

Silma kahjustused

Sage

Nägemishäire*

 

 

 

 

 

 

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage

Düsakuusia (sh tinnitus)*

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Peapööritus*, kuulmislangus kuni kurtuseni

 

 

 

 

(kaasa arvatud)

 

 

 

 

 

 

 

Südame häired

Sage

Südame fibrillatsioon (sh kodade

 

 

 

 

virvendus), arütmia*, südamepuudulikkus

 

 

 

 

(sh vasaku ja parema vatsakese

 

 

 

 

puudulikkus)*, müokardi isheemia,

 

 

 

 

vatsakeste funktsiooni häire*

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Kardiovaskulaarne häire (sh kardiogeenne

 

 

 

 

šokk)

 

 

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpertensioon*, hüpotensioon*,

 

 

 

 

ortostaatiline hüpotensioon

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja

Sage

Düspnoe*, köha*, luksumine

 

 

mediastiinumi häired

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Ägeda respiratoorse distressi sündroom,

 

 

 

 

 

 

 

kopsuemboolia, pneumoniit, kopsu

 

 

 

 

hüpertensioon, kopsuturse (sh akuutne)

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Väga sage

Iivelduse ja oksendamise sümptomid*,

 

 

 

 

kõhulahtisus*, stomatiit*, kõhukinnisus

 

 

 

 

 

 

 

 

Sage

Seedetrakti veritsus (sh limaskestadelt)*,

 

 

 

 

kõhupuhitus, düspepsia, orofarüngeaalne

 

 

 

 

valu*, gastriit*, suuhaavandid*,

 

 

 

 

ebamugavustunne kõhus, düsfaagia, mao-

 

 

 

 

soolte põletik*, kõhuvalu (sh maosoolte või

 

 

 

 

põrna valu)*, suu kahjustused*

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Koliit (sh clostridium difficile)*

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Hepatotoksilisus (sh maksakahjustus)

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Maksapuudulikkus

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage

Juuste ja kehakarvade kahjustus*

 

 

 

 

 

 

 

 

Sage

Kihelus*, dermatiit*, lööve*

 

 

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

Sage

Lihasspasmid*, lihas-skeleti valu*, valu

 

 

kahjustused

 

jäsemetes

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja kuseteede häired

Sage

Kuseteede infektsioon*

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

Püreksia*, väsimus, asteenia

 

 

manustamiskoha reaktsioonid

 

 

 

 

Sage

Tursed (sh perifeersed), külmavärinad,

 

 

 

 

 

 

 

süstekoha reaktsioon*, halb enesetunne*

 

 

 

 

 

 

 

Uuringud

Sage

Hüperbilirubineemia*, kõrvalekalded

 

 

 

 

proteiinide sisalduse analüüsides*,

 

 

 

 

kehakaalu vähenemine, kehakaalu

 

 

 

 

suurenemine

 

 

 

 

 

 

* Tähistab termineid, mis hõlmavad rohkem kui ühte MedDRA eelisterminit.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Herpes zoster viiruse reaktiveerumine

Hulgimüeloom

Viirusevastast profülaktilist ravi sai 26% B+M+P grupi patsientidest. Herpes zoster esines B+M+P grupis 17% patsientidel, kes ei saanud viirusevastast profülaktilist ravi, ja 3% patsientidel, kes said profülaktilisi viirusevastaseid aineid.

BORTEZOMIB SANDOZ_1646164_SPC_164616421x1

Mantelrakuline lümfoom

240-st BR-CAP haru patsiendist said viirusevastast profülaktikat 137 (57%). Herpes zoster’i esinemissagedus BR-CAP haru patsientide seas oli viirusevastast profülaktikat mitte saanud patsientidel 10,7% ja viirusevastast profülaktikat saanutel 3,6% (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumine ja infektsioon

Mantelrakuline lümfoom

Fataalse lõppega HBV infektsioon esines 0,8%-l (n=2) mitte-bortesomiibi ravirühma patsientidest (rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon; R-CHOP) ja 0,4%-l (n=1) patsientidest, kes said bortesomiibi koos rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (BR-CAP). B-hepatiidi infektsiooni üldine esinemus oli sarnane nii BR-CAP kui ka R- CHOP ravi saanud patsientidel (vastavalt 0,8% vs. 1,2%).

Perifeerne neuropaatia kombinatsioonraviskeemide korral

Hulgimüeloom

Alljärgnevas tabelis on esitatud andmed perifeerse neuropaatia esinemissageduse kohta uuringutes, kus bortesomiibi manustati induktsioonravimina kombinatsioonis deksametasooniga (uuring IFM- 2005-01) või talidomiidi-deksametasooniga (uuring MMY-3010).

Tabel 9. Perifeerse neuropaatia esinemissagedused induktsioonravi ajal vastavalt toksilisusele ja ravi katkestamisele perifeerse neuropaatia tõttu

 

IFM-2005-01

 

MMY-3010

 

 

 

 

 

 

 

VDDx

BDx

TDx

BTDx

 

(N=239)

(N=239)

(N=126)

(N=130)

 

 

 

 

 

PN esinemissagedus (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PN igas astmes

 

 

 

 

 

≥ 2. astme PN

 

 

 

 

 

≥ 3. astme PN

< 1

 

 

 

 

 

Ravi lõpetamine seoses PN’ga (%)

< 1

 

 

 

 

 

VDDx=vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; BDx=bortesomiib, deksametasoon; TDx=talidomiid, deksametasoon; BTDx= bortesomiib, talidomiid, deksametasoon; PN=perifeerne neuropaatia

Märkus: Perifeerne neuropaatia hõlmas järgmisi eelistermineid: perifeerne neuropaatia, motoorne perifeerne neuropaatia, sensoorne perifeerne neuropaatia ja polüneuropaatia.

Mantelrakuline lümfoom

Alljärgnevas tabelis on perifeerse neuropaatia esinemissagedused kombineeritud raviskeemide puhul uuringus LYM-3002, milles bortesomiibi manustati koos tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooniga (R-CAP):

Tabel 10. Perifeerse neuropaatia esinemissagedus uuringus LYM-3002 vastavalt toksilisuse astmele ja ravi katkestamised perifeerse neuropaatia tõttu

 

 

BR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

(N=240)

(N=242)

 

 

 

 

 

 

PN esinemissagedus (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PN igas astmes

 

 

 

 

 

 

≥ 2. astme PN

 

 

 

≥ 3. astme PN

 

 

 

Ravi lõpetamine seoses PN’ga (%)

 

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

BORTEZOMIB SANDOZ_1646164_SPC_164616422x1

BR-CAP=bortesomiib, rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin ja prednisoon; R-CHOP = rituksimab, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin ja prednisoon; PN = perifeerne neuropaatia

Perifeerse neuropaatia mõiste koondas järgmisi eelistermineid: perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia ja perifeerne sensomotoorne neuropaatia

Eakad MRL patsiendid

BR-CAP harus oli 42,9% patsientidest vanuses 65…74 eluaastat ja 10,4% vanuses ≥ 75 eluaastat. ≥ 75-aastased patsiendid talusid nii BR-CAP kui ka R-CHOP ravi halvemini, kuid tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli BR-CAP rühmas 68%, võrreldes 42%-ga R-CHOP rühmas.

Märkimisväärsed erinevused bortesomiibi monoravi ohutusprofiilis subkutaansel versus intravenoossel manustamisel

III faasi uuringus osalenud patsientidel, kellele manustati bortesomiibi subkutaanselt, oli ravist tingitud vähemalt 3. astme toksilisusega kõrvaltoimete üldine esinemissagedus 13% võrra väiksem kui intravenoossel manustamisel ning bortesomiibravi katkestamist esines 5% võrra vähem. Subkutaanses rühmas oli kõhulahtisuse, seedetrakti- ja kõhuvalu, asteeniliste seisundite, ülemiste hingamisteede infektsioonide ja perifeersete neuropaatiate üldine esinemissagedus 12%...15% võrra väiksem kui intravenoosses rühmas. Lisaks oli vähemalt 3. astme perifeersete neuropaatiate esinemissagedus 10% väiksem ning perifeersete neuropaatiate tõttu ravi katkestamist esines subkutaanses rühmas 8% vähem kui intravenoosses rühmas.

Kuuel protsendil patsientidest esines kõrvaltoimena lokaalne reaktsioon subkutaansele manustamisele, milleks oli enamasti punetus. Nähud taandusid keskmiselt 6 päevaga, mõnedel patsientidel oli vaja annust kohandada. Kahel patsiendil (1%) esinesid rasked reaktsioonid; 1 juhul kihelus ja 1 juhul punetus.

Raviaegne suremus oli subkutaanses rühmas 5% ja intravenoosse ravi rühmas 7%. 18%-l subkutaanses rühmas ja 9%-l intravenoosses rühmas oli surma põhjuseks „progresseeruv haigus“.

Retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsientide kordusravi

Uuringus, kus bortesomiibi kordusravi manustati 130 retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsiendile, kes varem olid saanud vähemalt osalise ravivastuse bortesomiibi sisaldava raviskeemiga, olid kõige levinumad kõikide raskusastmetega kõrvaltoimetest, mis esinesid vähemalt 25% patsientidest trombotsütopeenia (55%), neuropaatia (40%), aneemia (37%), kõhulahtisus (35%) ja kõhukinnisus (28%). Kõikide raskusastmetega perifeerset neuropaatiat ja ≥ 3. raskusastme perifeerset neuropaatiat täheldati vastavalt 40% ja 8,5% patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9.Üleannustamine

Patsientidel, kes on saanud bortesomiibi kaks korda suuremas annuses kui ette nähtud, on esinenud sümptomaatilist hüpotensiooni ja letaalse lõppega trombotsütopeeniat. Prekliinilised kardiovaskulaarse ohutuse farmakoloogilised uuringud, vt lõik 5.3.

Bortesomiibi üleannustamise puhuks pole teada spetsiifilist antidooti. Üleannustamise korral jälgida patsiendi vereanalüüsi(de) näitajaid, vererõhku ja kehatemperatuuri ning sellele vastavalt määrata sümptomaatiline ravi (vedelike manustamine, vasopressorid ja/või inotroopsed ravimid) (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX32.

Toimemehhanism

Bortesomiib on proteasoomi inhibiitor. Ravim inhibeerib spetsiifiliselt 26S proteasoomi kümotrüpsiinisarnast aktiivsust imetajarakkudes. 26S proteasoom on suur valgukompleks, mis lagundab ubikitineeritud valke. Ubikitiini-proteasoomi rada omab olulist osa spetsiifiliste proteiinide metabolismis, säilitades rakkudes homoöstaasi. 26S proteasoomi inhibeerimine väldib nimetatud spetsiifiliste valkude proteolüüsi ja mõjutab mitmeid rakusiseseid signaalkaskaade, mille tulemusena vähirakk hävib.

Bortesomiib on proteasoomi suhtes kõrge selektiivsusega. Kontsentratsioonide 10 µM juures ei inhibeeri bortesomiib ühtegi paljudest skriinitud retseptoritest ja proteaasidest ning on proteasoomi suhtes üle 1500 korra selektiivsem kui järgneva seostuva ensüümi suhtes. Proteasoomi inhibeerimise kineetikat hinnati in vitro ning leiti, et bortesomiib dissotsieerub proteasoomilt poolväärtusajaga t1/2 20 minutit, mis näitab, et proteasoomi inhibeerimine bortesomiibi poolt on pöörduv.

Bortesomiibi põhjustatud proteasoomi inhibeerimine mõjutab vähirakku mitmel viisil, sealhulgas (kuid mitte ainult) regulatoorsete valkude kaudu, mis kontrollivad rakutsükli progressiooni ja nukleaarfaktor kappa B (NF-kB) aktivatsiooni. Proteasoomi inhibeerimine peatab rakutsükli ja põhjustab raku apoptoosi. NF-kB on transkriptsioonifaktor, mille aktivatsioon on vajalik erinevates tumorogeneesi etappides nagu rakkude kasv ja elulemus, angiogenees, rakkudevahelised interaktsioonid ja metastaseerumine. Müeloomi puhul mõjutab bortesomiib müeloomiraku interakteerumisvõimet luuüdi mikrokeskkonnaga.

Uuringud on näidanud, et bortesomiib toimib tsütotoksiliselt erinevatele vähirakkude tüüpidele ning et vähirakud on proteasoomi inhibeerimise pro-apoptootilisele toimele tundlikumad kui normaalsed rakud. Mitmetest prekliinilistest tuumorimudelitest on selgunud, et bortesomiib põhjustab tuumori kasvu peatumist in vivo, sh hulgimüeloomi korral.

Andmed in vitro, ex vivo ja loommudelitest näitavad, et bortesomiib suurendab osteoblastide diferentseerumist ja aktiivsust ning inhibeerib osteoklastide funktsiooni. Neid toimeid on täheldatud hulgimüeloomiga ja kaasuva kaugelearenenud osteolüütilise haigusega patsientidel, keda raviti bortesomiibiga.

Kliiniline efektiivsus eelnevalt ravimata hulgimüeloomi korral

682 patsiendiga prospektiivne III faasi rahvusvaheline randomiseeritud (1:1) avatud kliiniline uuring (MMY-3002 VISTA) viidi läbi eesmärgiga kindlaks teha, kas bortesomiibi (1,3 mg/m2 intravenoosse süstena) kasutamisel kombinatsioonis melfalaani (9 mg/m) ja prednisooniga (60 mg/m) paraneb aeg progresseerumiseni (time to progression, TTP), võrreldes melfalaani (9 mg/m) ja prednisooni (60 mg/m) kasutamisega eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel. Ravi kestis maksimaalselt 9 tsüklit (ligikaudu 54 nädalat) ja lõpetati varem kas haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tõttu. Uuringus osalenud patsientide keskmine vanus oli 71 aastat, 50% olid meessoost, 88% europiidsest rassist ning keskmine Karnofsky sooritusvõime skoor oli neil patsientidel 80. IgG/IgA/Kergahela müeloom oli 63%/25%/8% juhtudest, keskmine hemoglobiini väärtus oli 105 g/l ning keskmine trombotsüütide hulk oli 221,5 x 10/l. Patsientide hulk, kellel oli kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min, oli mõlemas ravirühmas ühesugune (3%).

Etteplaneeritud vaheanalüüsi ajal saabus esmane tulemusnäitaja (aeg progresseerumiseni) ning M+P grupi patsiendid viidi üle B+M+P ravile. Keskmine uuringuperiood oli 16,3 kuud. Lõplikku elulemust hinnati uuesti pärast keskmiselt 60,1 kuu pikkust uuringuperioodi. B+M+P ravigrupis täheldati statistiliselt olulist kasu elulemusele (riskimäär = 0,695; p = 0,00043), vaatamata järgnevatele

BORTEZOMIB SANDOZ_1646164_SPC_164616424x1

ravidele, sealhulgas bortesomiibpõhistele raviskeemidele. B+M+P ravigrupis oli elulemuse mediaan 56,4 kuud, võrreldes 43,1 kuuga M+P ravigrupis. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 11.

Tabel 11. Efektiivsuse tulemused pärast lõpliku elulemuse andmete ajakohastamist VISTA uuringus

Efektiivsuse tulemusnäitaja

B+M+P

 

M+P

 

 

n=344

 

n=338

 

 

 

 

Aeg progresseerumiseni

101 (29)

 

152 (45)

Juhud n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Mediaana (95% CI)

20,7 kuud

 

15,0 kuud

 

 

(17,6; 24,7)

 

(14,1; 17,9)

 

 

 

 

Riskimäärb

 

0,54

(95% CI)

 

(0,42, 0,70)

 

 

 

 

p-väärtusc

 

0,000002

 

 

 

 

Progresseerumisvaba elulemus

135 (39)

 

190 (56)

Juhud n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Mediaana (95% CI)

18,3 kuud

 

14,0 kuud

 

 

(16,6; 21,7)

 

(11,1; 15,0)

 

 

 

 

Riskimäärb

 

0,61

(95% CI)

 

(0,49; 0,76)

 

 

 

 

p-väärtusc

 

0,00001

 

 

 

 

Üldine elulemus*

176 (51,2)

 

211 (62,4)

Juhud (surmad) n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Mediaana

56,4 kuud

 

43,1 kuud

(95% CI)

(52,8; 60,9)

 

(35,3; 48,3)

 

 

 

 

Riskimäärb

 

0,695

(95% CI)

 

(0,567; 0,852)

 

 

 

 

p-väärtusc

 

0,00043

 

 

 

 

Ravivastuse määr

n=337

 

n=331

populatsioone n = 668

 

 

 

 

 

 

 

 

CRf

n (%)

102 (30)

 

12 (4)

 

 

 

 

 

PRf

n (%)

136 (40)

 

103 (31)

 

 

 

 

nCR n (%)

5 (1)

 

 

 

 

 

CR+PRf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

 

 

 

 

p-väärtusd

 

< 10-10

Seerumi M-proteiini taseme langus

n=336

 

n=331

populatsioong n=667

 

 

 

 

 

 

 

>=90% n (%)

151 (45)

 

34 (10)

 

 

 

 

Aeg esimese vastuseni CR + PR korral

 

 

 

 

 

 

 

Mediaan

1,4 kuud

 

4,2 kuud

 

 

 

 

MediaanneA vastuse kestus

 

 

 

 

 

 

 

 

CRf

 

24,0 kuud

 

12,8 kuud

 

 

 

 

 

CR+PRf

19,9 kuud

 

13,1 kuud

 

 

 

 

Aeg järgmise ravini

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Juhud n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Mediaana

27,0 kuud

 

19,2 kuud

(95% CI)

(24,7; 31,1)

 

(17,0; 21,0)

 

 

 

 

Riskimäärb

 

0,557

(95% CI)

 

(0,462; 0,671)

 

 

 

 

p-väärtusc

 

< 0,000001

 

 

 

 

a Kaplan-Meieri hinnang.

b Riskimäära hinnang põhineb Coxi proportsionaalsel riskimudelil ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: β-mikroglobuliin, albumiin ning piirkond. Riskimäär väiksem kui 1 näitab eelist VMP-le.

c Nominaalne p-väärtus, mis põhineb stratifitseeritud log-ranki analüüsile ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: β-mikroglobuliin, albumiin ning piirkond

d p-väärtus ravivastuse määrale (CR+PR), mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel chi-square’i analüüsist ja kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks

e Ravivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus f CR = täielik ravivastus; PR = osaline ravivastus. EBMT kriteeriumid

g Kõik sekretoorse haigusega randomiseeritud patsiendid

* Uus elulemuse hinnang põhines keskmiselt 60,1 kuud kestnud uurimisperioodil kuud

CI = usaldusintervall

Patsiendid, kellele sobib tüvirakkude transplantatsioon

Kaks avatud mitmekeskuselist randomiseeritud III faasi uuringut (IFM-2005-01, MMY-3010) viidi läbi bortesomiibi ohutuse ja efektiivsuse tõestamiseks eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientide induktsioonravina kahe- ja kolmekomponentse kemoterapeutikumide kombinatsiooniga enne tüvirakkude transplantatsiooni.

Uuringus IFM-2005-01 bortesomiib kombinatsioonis deksametasooniga (VcDx, n=240) võrreldi vinkristiin-doksorubitsiin-deksametasooniga (VDDx, n=242). BDx rühma patsiendid said neli 21- päevast ravikuuri, iga tsükkel koosnes bortesomiibist (1,3 mg/m2 manustati intravenoosselt kaks korda nädalas päevadel 1, 4, 8 ja 11) ja suukaudsest deksametasoonist (40 mg ööpäevas, esimese ja teise tsükli ajal päevadel 1 kuni 4 ja päevadel 9 kuni 12, kolmanda ja neljanda tsükli ajal päevadel 1 kuni 4).

Autoloogsete tüvirakkude transplantatsioon teostati 198 (82%) VDDx rühma patsiendil ja 208 (87%) BDx rühma patsiendil; enamusel patsientidest teostati üksainus transplantatsiooni protseduur. Patsientide demograafilised ja ravieelsed haiguse näitajad olid ravirühmades sarnased. Uuringupatsientide vanuse mediaanväärtus oli 57 aastat, neist 55% olid meessoost ja 48% patsientidest olid kõrgriski tsütogeneetilised markerid. Ravi kestuse mediaanväärtus oli VDDx rühmas 13 nädalat ja BDx rühmas 11 nädalat. Mõlemas rühmas oli teostatud ravitsüklite mediaanväärtus 4 tsüklit.

Uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli induktsioonijärgne ravivastuse määr (CR+nCR). Statistiliselt olulist CR+nCR erinevust täheldati bortesomiibi ja deksametasooni kombinatsiooni rühma kasuks. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid transplantatsioonijärgse ravivastuse määrad, (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progresseerumisvaba elulemus ja üldine elulemus. Peamised efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 12.

Tabel 12. Efektiivsuse tulemused uuringus IFM-2005-01

Tulemusnäitaja

BDx

VDDx

OR; 95% CI; P

 

 

 

väärtusA

 

 

 

 

BORTEZOMIB SANDOZ_1646164_SPC_164616426x1

IFM-2005-01

N=240 (ITT

N=242 (ITT

 

 

populatsioon)

populatsioon)

 

 

 

 

 

Ravivastuse määr (RR)

14,6 (10,4; 19,7)

6,2 (3,5; 10,0)

2,58 (1,37; 4,85);

(induktsioonijärgne)

77,1 (71,2; 82,2)

60,7 (54,3; 66,9)

0,003

*CR+nCR

 

 

2,18 (1,46; 3,24); <

CR+nCR+VGPR+PR %

 

 

0,001

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Ravivastuse määr (RR)

37,5 (31,4; 44,0)

23,1 (18,0; 29,0)

1,98 (1,33; 2,95);

(transplantatsioonijärgne)

79,6 (73,9; 84,5)

74,4 (68,4; 79,8)

0,001

b

 

 

1,34 (0,87; 2,05);

 

 

 

CR+nCR

 

 

0,179

CR+nCR+VGPR+PR %

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

CI=usaldusintervall; CR= täielik ravivastus; nCR=peaaegu täielik ravivastus; ITT=(Intent to treat) ravikavatsuslik; RR=ravivastuse määr; B=bortesomiib; BDx=bortesomiib, deksametasoon; VDDx=vinkristiin, doksorubitsiin, deksametasoon; VGPR=väga hea osaline ravivastus; PR=osaline ravivastus, OR=riski suhe

* Esmane tulemusnäitaja

a Ravivastuse määrade OR põhineb Mantel-Haenszel üldiste riski suhete määradel stratifitseeritud tabelites; p-väärtused tuginevad Cochran-Mantel-Haenszel analüüsile.

b Viitab ravivastusele pärast teist transplantatsiooni patsientidel, kellel teostati teine transplantatsioon (42/240 [18% ] BDx grupis ja 52/242 [21%] VDDx grupis).

Märkus: OR > 1 näitab B-d sisaldavast induktsioonravist saadavat kasu.

Uuringus MMY-3010 võrreldi bortesomiibi kombinatsioonravi talidomiidi ja deksametasooniga [BTDx, n=130] talidomiid-deksametasoonraviga [TDx, n=127]. BTDx rühma patsiendid said kuus 4- nädalast ravikuuri, mille koosseisu kuulusid bortesomiib (1,3 mg/m2 kaks korda nädalas päevadel 1, 4, 8 ja 11, seejärel 17-päevane ravivaba periood päevast 12 kuni päevani 28), deksametasoon (40 mg suukaudselt päevadel 1 kuni 4 ja päevadel 8 kuni 11) ja talidomiid (suukaudselt 50 mg ööpäevas päevadel 1…14, suurendades annust 100 mg-ni päevadel 15…28 ja seejärel kuni annuseni 200 mg ööpäevas).

Üks ühekordne tüvirakkude transplantatsioon teostati 105 (81%) BTDx rühma patsiendil ja 78 (61%) TDx rühma patsiendil. Patsientide demograafilised ja ravieelsed haiguse näitajad olid ravirühmades sarnased. BTDx ja TDx rühma patsientide vanuse mediaanväärtus oli vastavalt 57 versus 56 aastat, valgest rassist oli 99% versus 98% patsientidest, meessoost patsiente oli 58% versus 54%. 12% BTDX rühma patsientidest klassifitseerus tsütogeneetiliselt kõrgriskipatsientideks, võrreldes 16%-ga TDx rühma patsientidest. Ravi kestuse mediaanväärtus oli 24,0 nädalat ja manustatud ravitsüklite mediaanväärtus oli 6,0 ja see oli sarnane kõigis ravirühmades.

Uuringu esmasteks efektiivsuse tulemusnäitajateks olid induktsioonijärgsed ja transplantatsioonijärgsed ravivastuse määrad (CR+nCR). Statistiliselt olulist CR+nCR erinevust täheldati selle ravirühma kasuks, milles rakendati bortesomiibi kombinatsioonravi deksametasooni ja talidomiidiga. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid progresseerumisvaba elulemus ja üldine elulemus. Peamised efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 13.

Tabel 13. Efektiivsuse tulemused uuringus MMY-3010

Tulemusnäitaja

BTDx

TDx

OR; 95% CI; P

 

 

 

väärtusA

 

 

 

 

MMY-3010

N=130 (ITT

N=127 (ITT

 

 

populatsioon)

populatsioon)

 

 

 

 

 

Ravivastuse määr (RR)

49,2 (40,4; 58,1)

17,3 (11,2; 25,0)

 

(induktsioonijärgne)

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (52,4; 69,9)

 

CR+nCR

 

 

4,63 (2,61; 8,22); <

 

 

 

 

CR+nCR+PR % (95% CI)

 

 

0,001a

 

 

 

3,46

(1,90; 6,27); <

 

 

 

0,001a

 

 

 

 

 

Ravivastuse määr (RR)

55,4 (46,4; 64,1)

34,6 (26,4; 43,6)

 

 

(transplantatsioonijärgne

77,7 (69,6; 84,5)

56,7 (47,6; 65,5)

 

 

)

 

 

2,34

(1,42; 3,87); 0,001a

CR+nCR

 

 

2,66

(1,55; 4,57); <

CR+nCR+PR % (95% CI)

 

 

0,001a

 

 

 

 

 

CI=usaldusintervall; CR= täielik ravivastus; nCR= peaaegu täielik ravivastus; ITT=(Intent to treat) ravikavatsuslik; RR=ravivastuse määr; B=bortesomiib; BTDx=bortesomiib, talidomiid, deksametasoon; TDx=talidomiid, deksametasoon; PR= osaline ravivastus, OR= erinevuste suhe

* Esmane tulemusnäitaja

a Ravivastuse määrade OR põhineb Mantel-Haenszel üldiste riski suhete määradel stratifitseeritud tabelites; p-väärtused tuginevad Cochran-Mantel-Haenszel analüüsile.

Märkus: OR > 1 näitab B-d sisaldavast induktsioonravist saadavat kasu.

Kliiniline efektiivsus retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomi korral

Bortesomiibi (intravenoosse süstena) ohutust ja efektiivsust soovituslikes annustes on uuritud soovitusliku annuse 1,3 mg/m² juures kahes uuringus:III faasi randomiseeritud, võrdlevas uuringus (APEX) deksametasooniga 669 patsiendil retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi 1...3 skeemi järgi, ja II faasi ilma võrdlusgrupita uuringus 202 patsiendil retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga, kes olid eelnevalt saanud ravi vähemalt 2 skeemi järgi ning kelle haigus pärast viimast ravi progresseerus.

III faasi uuringus oli bortesomiibravi järgselt oluliselt pikem aeg progresseerumiseni, elulemus pikenes oluliselt ja ravivastusega patsientide hulk oli märksa suurem deksametasooniga võrreldes (vt tabel 11). Need tulemused esinesid nii kõigi patsientide osas kui ka nende patsientide osas, kes olid saanud eelnevalt ravi 1 skeemi järgi. Uuringueelselt planeeritud tulemuste vaheanalüüsi ajal otsustas uuringut jälgiv komitee lõpetada deksametasoonravi ja kõigile patsientidele, kes said deksametasooni, pakuti bortesomiibravi sõltumata nende haiguse senisest kulust. Seoses sellise varase ravi ümberlülitamisega on patsientide uuringujärgne keskmine elulemus 8,3 kuud. Üldine elulemus oli oluliselt pikem ja ravivastus oluliselt parem bortesomiibraviga nii eelneva ravi suhtes refraktaarsetel patsientidel kui ka neil, kes seda polnud.

669-st kaasatud patsiendist olid 245 (37%) 65-aastased või vanemad. Ravivastuse parameetrid ja TTP (aeg progresseerumiseni) jäid bortesomiibi grupis oluliselt paremaks sõltumata vanusest. Sõltumata ravieelsest β-mikroglobuliini kontsentratsioonist, olid bortesomiibi grupis kõik efektiivsuse näitajad (TTP ja üldine elulemus, samuti ravivastus) oluliselt paremad.

II faasi refraktaarsete patsientide ravivastust hindas sõltumatu komitee ning selle kriteeriumid vastasid Euroopa Luuüdi Transplantatsiooni Grupi (European Bone Marrow Transplant Group) poolt kehtestatutele. Keskmine elulemus kõigi uuringus osalenud patsientide lõikes oli 17 kuud (vahemik <1 kuni 36+ kuud). Keskmine elulemus oli pikem, kui eeldasid konsultantideks olnud kliinilised uurijad, kes hindasid eeldatavaks elulemuse pikkuseks sarnasel patsientide kontingendil kuus kuni üheksa kuud. Hinnates tulemusi mitmemuutujalise analüüsi metoodikat kasutades selgus, et ravivastuse saavutamine osutus sõltumatuks müeloomi tüübist, patsiendi seisundist, 13. kromosoomi deletsiooni olemasolust ning eelnevate raviskeemide arvust ja tüübist. Patsientidel, kellel oli eelnevalt kasutatud 2...3 raviskeemi, ilmnes ravivastus 32% (10/32), ning neil, kellel kasutati enam kui 7 raviskeemi, ilmnes vastus 31% (21/67).

Tabel 14. Haiguse lõpete ülevaade III faasi (APEX) ja II faasi uuringutes

 

III faas

III faas

III faas

II faas

 

 

 

 

 

 

Kõik patsiendid

1 eelnev raviskeem

> 1 eelnev

≥ 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

raviskeem

 

eelnevat

 

 

 

 

 

 

 

 

raviskeem

 

 

 

 

 

 

 

 

i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ajaga seotud

B

Dex

B

Dex

B

 

Dex

B

sündmused

n=333A

n=336A

n=132A

n=119A

n=200A

n=217A

n=202A

 

 

 

 

 

 

 

 

TTP, päevades

189b

106b

212d

169d

148b

87b

[95% CI]

[148,

[86, 128]

[188,

[105,

[129,

[84, 107]

[154, 281]

 

211]

 

267]

191]

192]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 aasta elulemus,

80d

66d

89d

72d

 

%

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

 

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parim ravivastus

B

Dex

B

Dex

B

 

Dex

B

 

n=315c

n=312c

n=128

n=110

n=187

n=202

n=193

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR

20 (6)b

2 (< 1)b

8 (6)

2 (2)

(6)

0 (0)

(4)**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR+nCR

41 (13)b

5 (2)b

16 (13)

4 (4)

(13)

1 (< 1)

(10)**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR+nCR+PR

121 (38)b

56 (18)b

57 (45)d

29 (26)d

(34)b

27 (13)b

(27)**

 

 

 

 

 

 

 

 

CR+nCR+PR+M

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

R

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaanne

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

kestus

 

 

 

 

 

 

 

 

päevi (kuid)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg ravivastuseni

 

38*

CR+PR (päevi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a ITT (Intent to treat, ravikavatsuslik) populatsioon

b p-väärtus, mis on saadud stratifitseeritud log-ranki analüüsist; ravigrupi järgi analüüsimine välistab eelneva ravi alusel stratifitseerimise, p<0,0001.

c Ravivastuse aspektist hinnati osalejaid, kellel oli uuringusse lülitamisel mõõdetav haigus ja kes said vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit.

d p-väärtus, mis on saadud Cochran-Mantel-Haenszel chi-square’i analüüsist ja kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks; ravigrupi järgi analüüsimine välistab eelneva ravi alusel stratifitseerimise.

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA: Not applicable = pole kohaldatav, NE: Not estimated = pole hinnatav TTP = aeg progresseerumiseni

CI = usaldusintervall

B = bortesomiib; Dx = deksametasoon

CR= täielik ravivastus; nCR = peaaegu täielik ravivastus PR= osaline ravivastus; MR = minimaalne ravivastus

II faasi uuringus manustati neile patsientidele, kes ei saanud ainult bortesomiibiga optimaalset ravivastust, lisaks suurtes annustes deksametasooni. Uuringuprotokoll lubas patsientidele manustada deksametasooni juhtudel, kui neil üksnes bortesomiibraviga ei saavutatud piisavat ravivastust. Lisaks bortesomiibile manustati sellise skeemi järgi deksametasooni kokku 74 patsiendile ja saavutatud ravivastust hinnati. Kombinatsioonraviga saavutati täielik ravivastus või vastuse paranemine [MR (11%) või PR (7%)] 18% patsientidest.

Kliiniline efektiivsus bortesomiibi subkutaansel manustamisel retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel

BORTEZOMIB SANDOZ_1646164_SPC_164616429x1

Avatud juhuvalikuga III faasi mitte-halvemuse uuringus võrreldi subkutaanselt ja intravenoosselt manustatud bortesomiibi ohutust ja efektiivsust. Uuringus osales 222 retsidiveerunud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsienti, kellele manustati 8 tsükli jooksul juhuvaliku alusel bortesomiibi annuses 1,3 mg/m2 kas subkutaanselt või intravenoosselt, suhtega 2:1. Patsiendid, kellel ei saavutatud bortesomiibi monoteraapiaga 4 tsükli jooksul optimaalset ravivastust (see oli täielikust ravivastusest [Complete Response, CR] väiksem), lubati manustada 20 mg deksametasooni ööpäevas bortesomiibi manustamise päeval ja sellele järgnenud päeval. Uuringust välistati patsiendid, kellel ravieelselt oli perifeerse neuropaatia aste ≥ 2 või trombotsüütide hulk <50 000/µl. Ravivastust oli võimalik hinnata kokku 218 patsiendil.

Selle uuringu tulemused vastasid esmasele eesmärgile, ravivastuse määra mittehalvemusele (CR+PR) pärast bortesomiibi monoteraapiate 4 tsüklit nii subkutaansel kui intravenoossel manustamisel, mõlemas rühmas oli see 42%. Ka ravivastusega ja tüsistuseni kulunud ajaga sekundaarsed tulemusnäitajad olid subkutaansel ja intravenoossel manustamisel ühesugused (tabel 15).

Tabel 15. Subkutaanselt ja intravenoosselt manustatud bortesomiibi efektiivsust võrdleva analüüsi kokkuvõte

 

bortesomiibi intravenoosne

bortesomiibi subkutaanne

 

haru

haru

 

 

 

Hinnatava ravivastusega

n=73

n=145

populatsioon

 

 

 

 

 

Ravivastuse määr pärast 4 tsüklit n

 

 

(%)

 

 

 

 

 

ORR (CR+PR)

31 (42)

61 (42)

 

 

 

p-väärtusa

0,00201

 

 

 

 

CR n (%)

6 (8)

9 (6)

 

 

 

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

 

 

 

nCR n (%)

4 (5)

9 (6)

 

 

 

Ravivastuse määr pärast 8 tsüklit n

 

 

(%)

 

 

 

 

 

ORR (CR+PR)

38 (52)

76 (52)

 

 

 

p-väärtusa

0,0001

 

 

 

 

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

 

 

 

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

 

 

 

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

 

 

 

Ravikavatsuslik populatsioonB

n=74

n=148

 

 

 

Aeg progresseerumiseni (TTP),

9,4

10,4

kuudes

 

 

 

 

 

(95% CI)

(7,6; 10,6)

(8,5; 11,7)

 

 

 

Riskimäär (95% CI)c

0,839 (0,564; 1,249)

 

p-väärtusd

0,38657

 

Progresseerumisvaba elulemus,

8,0

10,2

kuudes

 

 

 

 

 

(95% CI)

(6,7; 9,8)

(8,1; 10,8)

 

 

 

Riskimäär (95% CI)c

0,824 (0,574; 1,183)

 

p-väärtusd

0,295

 

 

 

 

1-aastane üldine elulemus (%)E

76,7

72,6

 

 

 

(95% CI)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

 

 

 

a p-väärtus on mittehalvemuse hüpoteesi hindamiseks, mille järgi SC harus säilib vähemalt 60% ulatuses IV haru ravivastuse määr.

b Uuringus osales 222 uuritavat; bortesomiibi manustati raviks 221 uuritavale

c Riskimäära hinnang põhineb Coxi mudelil ja on kohandatud stratifitseerimistegurite jaoks: ISS klassifikatsioon ja eelnevate raviskeemide arv.

d Stratifikatsiooniteguritele kohandatud logaritmiline astaktest: ISS klassifikatsioon ja eelnevate raviskeemide arv

e Jälgimisperioodi mediaanne kestus oli 11,8 kuud

Bortesomiibi kombineeritud ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga (uuring DOXIL-MMY- 3001)

III faasi randomiseeritud, paralleelrühmadega, avatud mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas 646 patsienti, võrreldi bortesomiib pluss pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ja bortesomiibi monoteraapia ohutust ja efektiivsust hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud ravi vähemalt 1 korral ning kelle haigus ei olnud progresseerunud antratsükliinipõhise ravi ajal. Esmaseks tulemusnäitajaks oli TTP (aeg progresseerumiseni), teisesteks tulemusnäitajateks OS ja ORR (CR+PR), vastavalt EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) kriteeriumitele. Protokollitud vaheanalüüs (249 TTP juhu alusel) sai põhjuseks lõpetada efektiivsuse uuring varakult. Selles vaheanalüüsis selgus, et patsientidel, kes said kombineeritud ravi bortesomiibi ja pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga, vähenes TTP risk 45% (95% CI; 29…57%, p < 0,0001). Bortesomiibi monoteraapiat saanud patsientidel oli TTP mediaanväärtus 6,5 kuud, bortesomiibi koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga saanud patsientidel aga 9,3 kuud. Nende tulemuste alusel, ehkki need ei olnud täielikud, koostati protokollitud lõplik analüüs.

Bortesomiibi kombineeritud ravi deksametasooniga

Kuna puudus vahetu võrdlus bortesomiibi ja bortesomiibi ning deksametasooni kombinatsiooni vahel progresseeruva hulgimüeloomiga patsientidel, siis viidi läbi statistiliselt sobitatud paaride analüüs, et võrrelda uuringutulemusi, mis pärinesid bortesomiibi ja deksametasooni kombinatsiooni mitterandomiseeritud harust (II faasi avatud uuring MMY-2045), tulemustega, mis saadi bortesomiibi monoteraapia harudest erinevates III faasi randomiseeritud uuringutes (M34101-039 [APEX] ja DOXIL MMY-3001) sama näidustuse korral.

Sobitatud paaride analüüs on statistiline meetod, mille korral ravirühma patsiente (nt bortesomiib kombinatsioonis deksametasooniga) ja võrdlusrühma patsiente (nt bortesomiib) võrreldakse paarikaupa, kusjuures paaride moodustamisel võetakse aluseks segavad tegurid. See võimaldab minimeerida segavate tegurite mõju ravitoime hindamisel mitterandomiseeritud andmete alusel. Uuringu käigus identifitseeriti sada kakskümmend seitse sobitatud paari. Analüüs näitas, et bortesomiibi monoteraapiaga võrreldes paranesid bortesomiibi ja deksametasooni kombineeritud ravi korral ORR (CR+PR) (erinevuste suhe 3,769; 95% CI 2,045…6,947; p < 0,001), PFS (riskisuhe 0,511; 95% CI 0,309…0,845; p=0,008) ja TTP (riskisuhe 0,385; 95% CI 0,212…0,698; p=0,001).

Bortesomiibi kordusravi kohta retsidiveerunud hulgimüeloomi korral on olemas piiratud andmed. II faasi uuring MMY-2036 (RETRIEVE) oli ühe rühmaga avatud uuring, mis viidi läbi tegemaks kindlaks bortesomiibi kordusravi ohutust ja efektiivsust. Sada kolmkümmend hulgimüeloomiga patsienti (≥ 18-aastased), kes varem olid saanud vähemalt osalise ravivastuse bortesomiibi sisaldava raviskeemiga, said kordusravi haiguse progresseerumisel. Vähemalt 6 kuud pärast eelnevat ravi alustati bortesomiibi viimase talutava annusega 1,3 mg/m2 (n = 93) või ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) manustatuna päevadel 1, 4, 8 ja 11 iga 3 nädala järel kuni 8 tsüklit, kas monoravina või

kombinatsioonis deksametasooniga vastavalt ravijuhisele. Deksametasooni manustati kombinatsioonis bortesomiibiga 83 patsiendile 1. ravitsüklis ja täiendavalt 11 patsiendile, kes said deksametasooni bortesomiibi kordusravitsüklite käigus.

BORTEZOMIB SANDOZ_1646164_SPC_164616431x1

Esmane tulemusnäitaja oli parim kinnitatud ravivastus kordusravile hinnatuna EBMT kriteeriumite järgi. Üldine parim ravivastus (CR + PR) kordusravile 130 patsiendil oli 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Kliiniline efektiivsus eelnevalt ravimata mantelrakulise lümfoomiga (MRL) patsientidel Uuring LYM-3002 oli avatud randomiseeritud III faasi uuring, milles võrreldi bortesomiibi, rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini ja prednisooni kombinatsiooni (BR-CAP; n=243) ohutust ja efektiivsust rituksimabi, tsüklofosfamiidi, doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooni

kombinatsiooniga (R-CHOP; n=244) eelnevalt ravimata täiskasvanud MRL patsientidel (staadiumid II, III või IV). BR-CAP haru patsiendid said raviks bortesomiibi (1,3 mg/m2 1., 4., 8. ja 11. päeval, puhkeperiood 12. kuni 21. päeval), rituksimabi 375 mg/mi.v. 1. päeval, tsüklofosfamiidi 750 mg/m2 i.v. 1. päeval, doksorubitsiini 50 mg/m2 i.v. 1. päeval ja suukaudselt prednisooni 100 mg/m2 bortesomiibi 21-päevase tsükli 1. kuni 5. päeval. Patsiendid, kelle ravivastus dokumenteeriti esmakordselt 6. ravitsükli ajal, said ravi veel kahe täiendava ravitsükli ulatuses.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli progresseerumisvaba elulemus sõltumatu uuringukomitee (IRC, Independent Review Committee) hinnangul. Sekundaarsed tulemusnäitajad olid aeg haiguse progresseerumiseni (TTP, time to progression), aeg järgmise lümfoomivastase ravini (TNT, time to next anti-lymphoma treatment), ravivaba intervalli kestus (TFI, duration of treatment free interval), üldine ravivastus (ORR, overall response rate) ja täieliku ravivastuse (CR/CRu, complete response) määr, üldine elulemus (OS, overall survival) ja ravivastuse kestus.

Demograafilised omadused ja ravieelsed haigusnäitajad olid üldiselt kahes ravirühmas hästi tasakaalustatud: patsientide keskmine vanus oli 66 aastat, 74% olid meessoost, 66% europiidsest rassist ja 32% asiaadid, 69%-l patsientidest olid MRL suhtes positiivsed luuüdi aspiraadi uuringutulemused ja/või MRL suhtes positiivsed luuüdi biopsia uuringutulemused, 54% patsientidest oli rahvusvahelise prognostilise indeksi (IPI, International Prognostic Index) skoor ≥ 3 ja 76%-l oli IV staadiumi haigus. Ravi kestus (keskmine=17 nädalat) ja jälgimisperioodi kestus (mediaan=40kuud) olid mõlemas raviharus võrreldavad. Mõlemas ravirühmas said patsiendid ravi keskmiselt 6 tsükli jooksul, kusjuures 14% BR-CAP rühma isikutest ja 17% R-CHOP rühma patsientidest said ravi veel täiendavalt 2 tsükli jooksul. Mõlemas ravirühmas läbis täieliku ravi enamus patsientidest: BR-CAP rühmas 80% ja R-CHOP rühmas 82%. Efektiivsustulemused on esitatud tabelis 16.

Tabel 16. Efektiivsustulemused uuringus LYM-3002

 

Efektiivsuse

BR-CAP

R-CHOP

 

 

 

tulemusnäitaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n: ITT patsiendid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Progresseerumisvaba elulemus (IRC)A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Juhud n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

HRb (95% CI)=0,63

 

 

c

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

(0,50; 0,79)

 

 

Mediaan (95% CI) (kuudes)

p-väärtusd < 0,001

 

 

 

 

 

 

 

Ravivastuse määr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n: hinnatava ravivastusega

 

 

 

patsiendid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldine täielik ravivastus

122 (53,3%)

95 (41,7%)

ORe (95% CI)=1,688

 

 

(CR+CRu)f n(%)

 

 

(1,148; 2,481)

 

 

 

 

 

p-väärtusg=0,007

 

 

Üldine ravivastus

211 (92,1%)

204 (89,5%)

ORe (95% CI)=1,428

 

 

(CR+CRu+PR)h n(%)

 

 

(0,749; 2,722)

 

 

 

 

 

p-väärtusg=0,275

 

a Sõltumatu uuringukomitee (IRC) hinnangul (ainult radioloogilised andmed).

b Riskimäära hinnangu aluseks on Cox’i mudel, mis on stratifitseeritud vastavalt IPI riskile ja haiguse staadiumile. Riski määr < 1 näitab BR-CAP paremust.

c Kaplan-Meieri hinnangu piirväärtuste järgi.

d Vastavalt logaritmilisele astaktestile, mis on stratifitseeritud IPI riski ja haiguse staadiumi järgi.

BORTEZOMIB SANDOZ_1646164_SPC_164616432x1

e Kasutati Mantel-Haenszel üldiste riski suhete määrade stratifitseeritud tabeleid, stratifikatsioonitegurid olid IPI risk ja haiguse staadium. Riskisuhe (OR) > 1 näitab BR-CAP paremust.

f Kaasa arvatud kõik CR+CRu, vastavalt IRC hinnangule, luuüdi uuringule ja LDH-le.

g P-väärtus Cochran-Mantel-Haenszel hi-ruut testidest, stratifikatsioonitegurid olid IPI ja haiguse staadium.

h Kaasa arvatud kõik radioloogilised CR+CRu+PR vastavalt IRC hinnangule, vaatamata luuüdi uuringule ja LDH kinnitusele.

CR=täielik ravivastus; Cru=kinnitamata täielik ravivastus; PR=osaline ravivastus; CI=usaldusintervall, HR=riskimäär; OR=riskisuhe; ITT=ravikavatsuslik

Progresseerumisvaba elulemuse mediaan (PFS, progression free survival) oli BR-CAP rühmas 30,7 kuud ja R-CHOP rühmas 16,1 kuud (riskimäär [HR]=0,51; p < 0,001). Statistiliselt olulist paremust (p < 0,001) BR-CAP ravirühma kasuks võrreldes R-CHOP rühmaga täheldati TTP (mediaan 30,5 versus 16,1 kuud), TNT (mediaan 44,5 versus 24,8 kuud) ja TFI (mediaan 40,6 versus 20,5 kuud) puhul. Täieliku ravivastuse kestuse mediaan oli BR-CAP rühmas 42,1 kuud võrreldes 18 kuuga R-CHOP rühmas. Üldise ravivastuse kestus oli BR-CAP rühmas 21,4 kuu võrra pikem (mediaan 36,5 kuud versus 15,1 kuud R-CHOP rühmas). Jälgimisperioodil kestuse mediaaniga 40 kuud oli OS mediaan (56,3 kuud R-CHOP rühmas ja ei saabunud BR-CAP rühmas) BR-CAP rühma kasuks (arvestuslik HR=0,80; p=0,173). Leiti, et BR-CAP rühmas kaldus üldine elulemus olema pikem; arvestuslik 4 aasta elulemuse määr oli R-CHOP rühmas 53,9% ja BR-CAP rühmas 64,4%.

Patsiendid, kellel on eelnevalt ravitud kerge ahela (AL) amüloidoosi

Patsientidel, kellel on eelnevalt ravitud kerge ahela (AL) amüloidoosi, viidi bortesomiibi ohutuse ja efektiivsuse määramiseks läbi avatud, mitterandomiseeritud I/II faasi uuring. Uuringu jooksul ei täheldatud ohutuse suhtes midagi uut ja eeskätt ei halvendanud bortesomiib sihtorganite (südame, neerude ja maksa) kahjustust. 49-st hinnatavast patsiendist, keda raviti maksimaalsete lubatud annustega 1,6 mg/m2 nädalas või 1,3 mg/m2 kaks korda nädalas, teatati ravivastusest 67,3%-l (sh 28,6% CR-määr), mõõdetuna hematoloogilise vastusena (M-proteiin). Nendes annusekohortides oli kombineeritud 1-aastase elulemuse määr 88,1%.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama bortesomiibiga läbi viidud uuringute tulemusi hulgimüeloomiga ja mantelrakulise müeloomiga laste kõikide alarühmade kohta

(teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast intravenoosse annuse 1,0 mg/m2 ja1,3 mg/m2 manustamist 11 hulgimüeloomiga ja kreatiniini kliirensi väärtustega üle 50 ml/min patsiendile, olid esmasannuse maksimaalsed bortesomiibi kontsentratsioonid plasmas vastavalt 57 ja 112 ng/ml. Järgnevate annuste puhul jäi maksimaalne kontsentratsioon plasmas annuse 1,0 mg/m2 puhul vahemikku 67...106 ng/ml ning annuse 1,3 mg/m2 puhul 89...120 ng/ml.

Pärast intravenoosse booluse või subkutaanse süstena manustamist (1,3 mg/m) hulgimüeloomiga patsientidele (intravenoosses rühmas n=14, subkutaanses rühmas n=17) oli korduva annustamise järgne kogu süsteemne ekspositsioon (AUC last) subkutaansel ja intravenoossel manustamisel võrdväärne. Subkutaanse manustamise järgne Cmax (20,4 ng/ml) oli väiksem kui intravenoosse manustamise järel (223 ng/ml). AUClast geomeetriline keskmine suhe oli 0,99 ja 90% usaldusintervalliks oli 80,18% kuni 122,8%.

Jaotumine

Pärast ühe- või mitmekordse 1,0 mg/m2 või 1,3 mg/m2 annuse intravenoosset manustamist hulgimüeloomiga patsientidele jäi bortesomiibi keskmine jaotusruumala (Vd) vahemikku 1659...3294

l. See näitab bortesomiibi laialdast levikut perifeersetesse kudedesse. Bortesomiibi kontsentratsioonide vahemikus 0,01...1,0 µg/ml korral on aine in vitro seonduvuse alusel seonduvus plasmavalkudega keskmiselt 82,9%. Bortesomiibifraktsiooni seonduvus plasmavalkudega ei olnud kontsentratsioonist sõltuv.

Biotransformatsioon

In vitro uuringud inimmaksa mikrosoomide ja inim-cDNA-ekspresseeritud tsütokroom P450 ensüümidega on näidanud, et bortesomiib on algselt oksüdatiivselt metaboliseeritud läbi tsütokroom P450 ensüümide 3A4, 2C19 ja 1A2. Peamine metaboolne rada on deboroniseerumine kaheks deboroniseeritud metaboliidi vormiks, mis järgnevalt hüdroksüülitakse mitmeks metaboliidiks. Deboroneeritud bortesomiibi metaboliidid on inaktiivsed kui 2S6 proteasoomi inhibiitorid.

Eritumine

Bortesomiibi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) mitmekordsel manustamisel oli vahemikus 40...193 tundi. Bortesomiib elimineeritakse pärast esimest annust kiiresti, võrreldes järgnevate annustega. Keskmine totaalne kliirens oli 102 ja 112 l/h esimese annuse järgselt (vastavalt 1,0 mg/m2 ja 1,3 mg/m2 ning oli vahemikus 15...32 l/h ja 18...32 l/h järgnevate annuste järgselt (vastavalt 1,0 mg/mja 1,3 mg/m).

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Maksakahjustuse mõju bortesomiibi farmakokineetikale hinnati I faasi uuringusse värvatud 61 patsiendil, kellel esines peamiselt soliidtuumor koos erinevas astmes maksakahjustusega; esimese ravitsükli jooksul kasutati bortesomiibi annuseid vahemikus 0,5…1,3 mg/m.

Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega ei muutnud kerge maksakahjustus bortesomiibi annuse suhtes normaliseeritud AUC-d. Kuid mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel suurenesid keskmised annuse suhtes normaliseeritud AUC väärtused ligikaudu 60% võrra. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on soovitatavad väiksemad algannused ning neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2, tabel 6).

Neerukahjustus

Viidi läbi farmakokineetiline uuring neerukahjustuse erineva astmega patsientide hulgas; patsiendid jagati vastavalt kreatiniini kliirensi (CrCL) väärtustele järgmistesse gruppidesse: normaalne (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m, n=12), kerge (CrCL=40…59 ml/min/1,73 m, n=10), mõõdukas (CrCL=20…39 ml/min/1,73 m, n=9) ja raske (CrCL <20 ml/min/1,73 m, n=3). Samuti lülitati uuringusse dialüüsitud patsiendid, kes said ravimit pärast dialüüsi protseduuri (n=8). Patsientidele manustati bortesomiibi intravenoosselt 0,7...1,3 mg/m2 kaks korda nädalas. Bortesomiibi annus (annusnormaliseeritud AUC ja Cmax) oli kõigis gruppides samaväärne (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Bortesomiib andis klastogeense (kromosoomide struktuurimuutusi põhjustava) aktiivsuse uuringus Hiina hamstri ovariaalrakkude kultuuril positiivse tulemuse kontsentratsioonis 3,125 µg/ml, mis oli madalaim hinnatud kontsentratsioon. In vitro mutageensustesti (Amesi test) ja in vivo hiire mikronukleuste testi põhjal hinnatuna ei ole bortesomiib genotoksiline.

Toksilisusuuringud rottide ja küülikutega on näidanud embrüofetaalset letaalsust emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, kuid otsest toimet lootele ei leitud. Fertiilsusuuringuid ei ole läbi viidud, kuid üldistes toksilisusuuringutes hinnati ka ravimi mõju reproduktiivsetele kudedele. 6- kuulistes uuringutes rottidega leiti degeneratiivseid muutusi nii munandites kui ka munasarjades, mis viitab bortesomiibi võimalikule ebasoodsale mõjule nii meeste kui ka naiste fertiilsusele. Peri- ja postnataalse arengu uuringuid ei ole läbi viidud.

Rottide ja ahvidega läbi viidud üldiste mitmetsükliliste toksilisusuuringute andmetel on toksilisuse sihtelunditeks seedetrakt, väljendudes oksendamise ja/või kõhulahtisusena; vereloome- ja lümfikoed,

väljendudes perifeerse vere tsütopeenias, lümfaatilise koe atroofias ja luuüdi rakuvaesuses; perifeerne neuropaatia (ahvidel, hiirtel, koertel), mis haarab sensoorsete närvide aksoneid; ning neerud, kus esines kergeid muutusi. Kõigi nimetatud elundite funktsioon on ravi lõppedes osaliselt või täielikult taastuv.

Loomkatsete andmetel läbib bortesomiib hematoentsefaalbarjääri vaid vähesel määral, kui üldse. Selle kliiniline olulisus inimestele pole teada.

Kardiovaskulaarse ohutuse alased farmakoloogilised uuringud ahvidel ja koertel näitavad, et bortesomiibi manustamine intravenoosselt kaks kuni kolm korda suuremas annuses kui kliiniliselt soovitatavad annused mg/m2 kohta, põhjustab südame löögisageduse tõusu, kontraktiilsuse vähenemist, hüpotensiooni ja surma. Koertel oli vähenenud südame kontraktiilsuse ja hüpotensiooni korral abi positiivsete inotroopsete ravimite ja vasopressorite manustamisest. Koertel läbi viidud uuringutes täheldati ka korrigeeritud QT-intervalli vähest pikenemist.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

6.2.Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3.Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 2 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsust on tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril 25°C, kui ravimit hoitakse enne manustamist originaalviaalis ja/või süstlas. Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml I tüüpi klaasviaal, millel on tumehall bromobutüülkummist kork ja tumesinine alumiiniumist eemaldatav kate, viaal sisaldab 3,5 mg bortesomiibi.

Pakendi suurused: 1, 3, 5 või 10 viaali koos kaitsva plastikust kattega või ilma.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üldised hoiatused

Bortesomiib on tsütotoksiline aine. Seetõttu tuleb Bortezomib Sandoz't käsitseda ettevaatusega. Soovitatav on kinnaste ja teiste kaitseriiete kasutamine, vältimaks preparaadi kokkupuudet nahaga. Kuna Bortezomib Sandoz ei sisalda säilitusaineid, tuleb preparaadi käsitsemisel aseptikanõuetest rangelt kinni pidada.

Bortezomib Sandoz, 3.5 mg süstelahuse pulber on ette nähtud intravenoosseks või subkutaanseks manustamiseks.

Bortesomiibi tahtmatul intratekaalsel manustamisel on esinenud surmajuhtumeid. Bortezomib Sandoz't ei tohi manustada intratekaalselt.

Manustamiskõlblikuks muutmise juhend

Bortezomib Sandoz't tohib lahustada ainult tervishoiutöötaja.

Intravenoosne süste

Ühe 10 ml Bortezomib Sandoz’e viaali sisu tuleb lahustada 3,5 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml lahust 1 mg bortesomiibi. Valmis süstelahus on selge ja värvitu, lõplik pH on 4...7.

Manustamiskõlblikuks muudetud süstelahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei leiduks lahustumata osakesi ega esineks värvuse muutusi. Kui lahuses esineb loetletud muutusi, tuleb valmislahus hävitada.

Subkutaanne süste

Ühe 10 ml Bortezomib Sandoz’e viaali sisu tuleb lahustada 1,4 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Lüofiliseeritud pulber lahustub täielikult vähem kui 2 minutiga.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml lahust 2,5 mg bortesomiibi. Valmis süstelahus on selge ja värvitu, lõplik pH on 4...7. Manustamiskõlblikuks muudetud süstelahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei leiduks lahustumata osakesi ega esineks värvuse muutusi. Kui lahuses esineb loetletud muutusi, tuleb valmislahus hävitada.

Hävitamine

Bortezomib Sandoz on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks ja järelejäänud lahus tuleb hävitada. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt tsütotoksilistele ainetele kehtestatud kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovskova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10.12.2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

detsember 2015