Brinavess

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

BRINAVESS 20 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kontsentraadi 1 ml sisaldab 20 mg vernakalantvesinikkloriidi, mis vastab 18,1 mg vernakalandi vabale

alusele.

Iga 10 ml viaal 200 mg vernakalantvesinikkloriidiga vastab 181 mg vernakalandi vabale alusele.

Iga 25 ml viaal 500 mg vernakalantvesinikkloriidiga vastab 452,5 mg vernakalandi vabale alusele.

Pärast lahjendamist on lahuse kontsentratsioon 4 mg/ml vernakalantvesinikkloriidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga 200 mg viaal sisaldab ligikaudu 1,4 mmol (32 mg) naatriumi. Iga 500 mg viaal sisaldab ligikaudu

3,5 mmol (80 mg) naatriumi.

Lahjendatud lahuse iga manustatud milliliiter sisaldab ligikaudu 3,5 mg naatriumi (naatriumkloriid

9 mg/ml (0,9%) süstelahus), 0,64 mg naatriumi (5% glükoosi süstelahus) või 3,2 mg naatriumi

(Ringeri laktaadilahus).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge ja värvitu kuni kahvatukollane lahus, mille pH on umbes 5,5.

Ravimpreparaadi osmolaalsus jääb vahemikku 270...320 mOsmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Siinusrütmi kiire taastamine hiljuti tekkinud kodade virvendusarütmia korral täiskasvanutel.

- Opereerimata patsientidel: kodade virvendusarütmia kestusega ≤ 7 päeva.

- Patsientidel, kellele on tehtud südameoperatsioon: kodade virvendusarütmia kestusega ≤ 3 päeva.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

BRINAVESS’i peab manustama veeniinfusiooni teel kardioversiooni teostamiseks sobivas kliinilises

raviasutuses. BRINAVESS’i tohib manustada ainult hästi kvalifitseeritud tervishoiutöötaja, kes peab

korduvalt jälgima patsienti infusiooni ajal ja vähemalt 15 minutit pärast infusiooni lõpetamist äkilise

vererõhu languse või pulsisageduse vähenemise nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.4). Tootega

on kaasas infusioonieelne kontrollnimekiri. Enne manustamist peab ravimi väljakirjutaja kindlaks

tegema ravimi sobilikkuse patsiendile, kasutades selleks tootega kaasas olevat kontrollnimekirja.

Kontrollnimekiri tuleb paigutada infusioonimahutile, et BRINAVESS'i manustama hakkav

tervishoiutöötaja saaks selle läbi lugeda.

Annustamine

BRINAVESS’i annus määratakse patsiendi kehakaalu alusel, maksimaalne kalkuleeritud annus

baseerub kehakaalul 113 kg. Soovitatav esialgne infusioon on 3 mg/kg 10 minuti jooksul. Patsientide

puhul, kelle kehakaal on ≥ 113 kg, ei tohi ületada maksimaalset algannust 339 mg (84,7 ml 4 mg/ml

lahust). Kui siinusrütm ei taastu 15 minuti jooksul pärast esmase infusiooni lõppu, tuleb manustada

teine infusioon annuses 2 mg/kg 10 minuti jooksul. Patsientidel, kelle kehakaal on ≥ 113 kg, ei tohi

teise infusiooni puhul ületada maksimaalset annust 226 mg (56,5 ml 4 mg/ml lahust). 24 tunni jooksul

manustatav kumulatiivne annus ei tohi ületada 5 mg/kg. Puuduvad kliinilised andmed ravimi korduva

manustamise kohta pärast esimest ja teist infusiooni. 24 tunni möödudes on vernakalandi

kontsentratsioon veres ebaoluline.

Kui siinusrütm taastub esimese või teise infusiooni ajal, tuleb infusioon viia lõpuni. Kui pärast esimest

infusiooni täheldatakse hemodünaamiliselt stabiilset kodade laperdusarütmiat, võib manustada

BRINAVESS’i teise infusiooni, sest patsiendi siinusrütm võib taastuda (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Eelistatud manustamisvahend on infusioonipump. Kuid lubatud on ka süstlapumba kasutamine

eeldusel, et kalkuleeritud mahu saab täpselt manustada ettenähtud infusiooniaja jooksul.

Mitte manustada kiire veenisüsti ehk boolusena.

Soovitatavad lahustid on 0,9% naatriumkloriidi süstelahus, Ringeri laktaadilahus või 5% glükoosi

süstelahus.

Enne ravimi manustamist lugeda läbi kõik juhised.

BRINAVESS’i infusioonilahuse valmistamine

Juhis 1: Enne manustamist tuleb BRINAVESS’i viaale visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise

ja värvuse muutuse suhtes. Mitte kasutada viaale, milles esineb võõrosakesi või värvuse muutust.

Tähelepanu: BRINAVESS’i infusioonilahuse kontsentraadi värvus varieerub värvitust

kahvatukollaseni. Värvuse variatsioonid selles vahemikus ei mõjuta ravimi toimet.

Juhis 2: Kontsentraadi lahjendamine

Korrektse manustamise tagamiseks tuleb ravi alguses valmistada piisavas koguses BRINAVESS

20 mg/ml, et sellest jätkuks vajadusel nii esimeseks kui teiseks infusiooniks.

Valmistage lahus kontsentratsiooniga 4 mg/ml järgmisi lahjendamisjuhiseid järgides:

Patsiendid kehakaaluga ≤ 100 kg: 100 ml lahustile lisatakse 25 ml BRINAVESS 20 mg/ml.

Patsiendid kehakaaluga > 100 kg: 120 ml lahustile lisatakse 30 ml BRINAVESS 20 mg/ml.

Juhis 3: Lahuse vaatlus

Lahjendatud steriilne lahus peab olema selge ja värvitu kuni kahvatukollane. Enne manustamist tuleb

lahust uuesti visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise või värvuse muutuse suhtes.

Manustamisviis

BRINAVESS’i viaalid on ainult ühekordseks kasutamiseks ning nende sisu tuleb enne manustamist

lahjendada.

Juhis 4: Esimese infusiooni manustamine

BRINAVESS’i esimene infusioon manustatakse 3 mg/kg annusena 10 minuti jooksul. Selle aja

jooksul tuleb patsienti hoolikalt jälgida äkilise vererõhu languse või pulsisageduse vähenemise

mistahes nähtude ja sümptomite suhtes. Kui tekib selliseid nähte, koos sümptomaatilise hüpotensiooni

või bradükardiaga või ilma, tuleb infusioon otsekohe peatada.

Juhis 5: Patsiendi jälgimine

Kui siinusrütm ei ole taastunud, jälgida patsiendi elulisi näitajaid ja südamerütmi veel 15 minuti

jooksul.

Juhis 6: Teise infusiooni manustamine

Kui siinusrütm ei taastunud esimese infusiooni ajal või 15 minutit kestnud jälgimisperioodi jooksul,

manustada 2 mg/kg teine infusioon 10 minuti jooksul.

Kumulatiivseid annuseid üle 565 mg ei ole hinnatud.

Südameoperatsiooni läbi teinud patsiendid:

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Neerukahjustus:

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus:

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid (≥ 65 eluaasta):

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Lapsed:

Puudub BRINAVESS’i asjakohane kasutamine lastel ja noorukitel vanuses < 18 eluaasta antud

näidustusel ning seetõttu ei tohi ravimit nendel patsientidel kasutada.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Patsiendid, kellel esineb raske aordistenoos, süstoolne vererõhk < 100 mmHg ning NYHA III ja

IV astme südamepuudulikkus.

• Patsiendid, kellel esineb ravieelselt QT-intervalli pikenemine (korrigeerimata > 440 msek) või

raske bradükardia, siinussõlme düsfunktsioon või teise ja kolmanda astme

atrioventrikulaarblokaad juhul kui tehisrütmur puudub.

• Intravenoossete (I ja III klassi) antiarütmikumide kasutamine 4 tunni jooksul enne, samuti

4 tunni jooksul pärast, BRINAVESS’i manustamist.

• Äge koronaarsündroom (kaasa arvatud müokardiinfarkt) viimase 30 päeva jooksul.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Teatatud on tõsise hüpotensiooni juhtudest BRINAVESS’i infusiooni ajal ja vahetult pärast seda.

Kogu infusiooni kestel ja vähemalt 15 minutit pärast infusiooni lõpetamist tuleb patsiente hoolikalt

jälgida koos eluliste näitajate hindamise ja pideva südamerütmi monitooringuga.

Kui tekib mõni järgmistest nähtudest või sümptomitest, tuleb BRINAVESS’i manustamine katkestada

ja patsient peab saama õiget arstiabi:

• äkiline vererõhu langus või pulsisageduse vähenemine, koos sümptomaatilise hüpotensiooni või

bradükardiaga või ilma;

• hüpotensioon;

• bradükardia;

• EKG muutused (nt kliiniliselt oluline siinuspaus, täielik atrioventrikulaarblokaad, uus Hisi

kimbu sääre blokaad, QRS-kompleksi või QT-intervalli oluline pikenemine, isheemiale või

infarktile iseloomulikud muutused ja ventrikulaarne arütmia).

Kui need ilmingud tekivad BRINAVESS’i esimese infusiooni ajal, ei tohi patsientidele BRINAVESS’i

teist annust manustada.

Patsienti tuleb edasi jälgida 2 tundi alates infusiooni algusest ja seni kuni kliinilised ja EKG

parameetrid on stabiliseerunud.

Patsientidel, kes ei allu ravile, võib kaaluda alalisvoolu-kardioversiooni teostamist. Puudub kliiniline

kogemus alalisvoolu-kardioversiooni kasutamisega vähem kui kaks tundi pärast ravimi manustamist.

Enne farmakoloogilise kardioversiooni teostamist tuleb tagada, et patsient oleks piisavalt hüdreeritud

ja hemodünaamika optimeeritud ning vajadusel tuleb kasutada antikoagulantravi vastavalt

5

ravijuhistele. Korrigeerimata hüpokaleemiaga (seerumi kaaliumisisaldus alla 3,5 mmol/l) patsientidel

tuleb enne BRINAVESS’i manustamist korrigeerida kaaliumitase.

Hüpotensioon

Väikesel arvul patsientidel võib tekkida hüpotensioon (vernakalant 7,6%, platseebo 5,1%).

Hüpotensioon tekib tüüpiliselt varakult, kas infusiooni ajal või vahetult pärast infusiooni lõppu ning

seda aitab tavaliselt korrigeerida tavapäraste toetavate meetmete rakendamine. Aeg-ajalt on kirjeldatud

raske hüpotensiooni tekkimist. Kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel on suurem risk

hüpotensiooni tekkeks. (Vt lõik 4.8.)

Infusiooni ajal ja vähemalt 15 minutit pärast infusiooni lõpetamist peab patsienti jälgima äkilise

vererõhu languse või pulsisageduse vähenemise nähtude ja sümptomite suhtes.

Kongestiivne südamepuudulikkus

Kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel on suurem hüpotensiivsete episoodide üldine

esinemissagedus esimese 2 tunni jooksul pärast vernakalandi manustamist platseeboga võrreldes

(vastavalt 16,1% ja 4,7%). Ilma kongestiivse südamepuudulikkuseta patsientidel ei olnud

hüpotensiooni esinemissagedus oluliselt erinev esimese 2 tunni jooksul pärast manustamist

vernakalanti ja platseebot saanud patsientidel (vastavalt 5,7% ja 5,2%). Kongestiivse

südamepuudulikkusega patsientide seas teatati pärast BRINAVESS’i manustamist hüpotensioonist kui

tõsisest kõrvaltoimest või ravimi ärajätmise põhjusest 2,9%-l võrreldes 0%-ga platseebot saanutel.

Kongestiivse südamepuudulikkuse anamneesiga patsientidel oli suurem ventrikulaarse arütmia

esinemissagedus esimese kahe tunni jooksul pärast manustamist (BRINAVESS’i puhul 7,3%,

platseebo puhul 1,6%). Need arütmiad esinesid tüüpiliselt asümptomaatiliste, monomorfsete,

mittepidevate (keskmiselt 3...4 lööki) ventrikulaarsete tahhükardiatena. Ventrikulaarseid arütmiaid

kirjeldati ilma kongestiivse südamepuudulikkuse anamneesita patsientidel sarnase esinemissagedusega

BRINAVESS’i või platseebo manustamise järgselt (3,2% BRINAVESS’i ja 3,6% platseebo puhul).

Hüpotensiooni ja ventrikulaarse arütmia suurema esinemissageduse tõttu kongestiivse

südamepuudulikkusega patsientidel tuleb vernakalanti kasutada ettevaatlikult hemodünaamiliselt

stabiilsetel patsientidel, kellel on NYHA I...II funktsionaalse klassi kongestiivne südamepuudulikkus.

Vernakalandi kasutamise kogemus on piiratud patsientidel, kellel on eelnevalt dokumenteeritud

vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) ≤ 35%, selle kasutamine neil patsientidel ei ole

soovitatav. NYHA III või NYHA IV klassi kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel on ravimi

kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kodade laperdusarütmia

Leiti, et BRINAVESS ei ole efektiivne siinusrütmi taastamisel tüüpilise esmase kodade

laperdusarütmia korral. BRINAVESS’i saavatel patsientidel on suurem kodade laperdusarütmia

tekkesagedus esimese 2 tunni jooksul pärast ravimi manustamist. See risk on suurem I klassi

antiarütmikume kasutavatel patsientidel (vt lõik 4.8). Kui raviga seoses täheldatakse kodade

laperdusarütmiat, tuleb kaaluda infusiooni jätkamist (vt lõik 4.2).

Antiarütmikumide kasutamine enne või pärast BRINAVESS’i

BRINAVESS’i ei saa soovitada patsientidele, kes on 4-24 tundi enne vernakalanti saanud

intravenoosseid antiarütmikume (klass I ja III) andmete vähesuse tõttu. BRINAVESS’i ei tohi

manustada patsientidele, kes said intravenoosseid (I ja III klassi) antiarütmikume kuni 4 tundi enne

vernakalanti (vt lõik 4.3).

Patsientidel, kes kasutavad suukaudseid (I ja III klassi) antiarütmikume, tuleb vähese kogemuse tõttu

BRINAVESS’i kasutada ettevaatusega. Kodade laperdusarütmia risk võib suureneda patsientidel, kes

saavad I klassi antiarütmikume (vt ülalt).

Intravenoossete (I ja III klassi) antiarütmikumide kasutamise kogemus esimese 4 tunni jooksul pärast

BRINAVESS’i manustamist on piiratud, seetõttu ei tohi neid ravimeid antud perioodi jooksul kasutada

(vt lõik 4.3).

Suukaudse antiarütmilise säilitusravi taasalustamist või alustamist võib kaaluda alates sellest, kui

vernakalandi manustamisest on möödunud 2 tundi.

Südameklapi haigus

Südameklapi haigusega patsientidel oli vernakalandi kasutamisel suurem ventrikulaarse arütmia

esinemissagedus. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Muud haigused ja seisundid, mida ei ole uuritud

BRINAVESS’i on manustatud patsientidele, kellel on korrigeerimata QT-intervall alla 440 msek, ilma

torsade de pointes’i riski suurenemiseta.

BRINAVESS’i kasutamist ei ole hinnatud patsientidel, kellel esineb kliiniliselt oluline klapistenoos,

hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia, restriktiivne kardiomüopaatia või konstriktiivne

perikardiit, ning nende haiguste korral ei saa soovitada ravimi kasutamist. Südame tehisrütmuriga

patsientidel on BRINAVESS’i kasutamiskogemus piiratud.

Kuna kaugelearenenud maksakahjustusega patsientide kohta kliinilistest uuringutest saadud kogemus

on piiratud, ei ole nendel patsientidel vernakalandi kasutamine soovitatav.

Iga 200 mg viaal sisaldab ligikaudu 1,4 mmol (32 mg) naatriumi. Iga 500 mg viaal sisaldab ligikaudu

3,5 mmol (80 mg) naatriumi.

Sellega peab arvestama patsientide puhul, kes on piiratud naatriumisisaldusega dieedil.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vernakalandi süstelahusega ei ole nõuetekohaseid koostoimeuuringuid läbi viidud. Kliinilise

arendusprogrammi raames peatati suukaudne antiarütmiline säilitusravi vähemalt kaheks tunniks

pärast BRINAVESS’i manustamist. Kaaluda võib suukaudse antiarütmilise säilitusravi taasalustamist

või alustamist pärast selle ajavahemiku möödumist (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kuigi vernakalant on CYP2D6 substraat, näitasid populatsioonifarmakokineetika analüüsid oluliste

erinevuste puudumist vernakalandi ekspositsiooni (Cmax ja AUC0-90min) osas, kui nõrku või

tugevaid CYP2D6 inhibiitoreid manustati ühe päeva jooksul enne vernakalandi infusiooni, võrreldes

patsientidega, kes ei saanud samaaegset ravi CYP2D6 inhibiitoritega. Lisaks on vernakalandi

ekspositsioon CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel vaid minimaalselt erinev kiirete

metaboliseerijatega võrreldes. CYP2D6 metaboliseerimise kiiruse alusel või kui vernakalanti

manustatakse koos 2D6 inhibiitoritega, ei ole vaja vernakalandi annust korrigeerida.

Vernakalant on CYP2D6 mõõdukas, konkureeriv inhibiitor. Kuid vernakalandi lühiajaline veenisisene

manustamine ei tohiks märkimisväärselt mõjutada pikaajaliselt manustatavate 2D6 substraatide

farmakokineetikat vernakalandi lühikese poolväärtusaja ja 2D6 inhibeerimise mööduva iseloomu tõttu.

Infusiooni teel manustatav vernakalant ei tohiks põhjustada märkimisväärseid koostoimeid, sest ravim

jaotub kiiresti ja selle ekspositsioon on ajutine, ravim seondub vähesel määral valkudega, ei inhibeeri

teisi uuritud CYP P450 ensüüme (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 või 2E1) ega P-glükoproteiini digoksiini

transpordi analüüsis.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Vernakalantvesinikkloriidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud

väärarengute teket pärast korduvat suukaudset manustamist (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on

eelistatav raseduse ajal vernakalandi kasutamisest hoiduda.

Imetamine

Ei ole teada, kas vernakalant/metaboliidid erituvad rinnapiima.

Puuduvad andmed vernakalandi/metaboliitide eritumise kohta loomade piima.

Ei saa välistada riski rinnapiimatoidul lapsele.

Ravimi kasutamisel rinnaga toitmise ajal peab olema ettevaatlik.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei ole vernakalandi kasutamisel ilmnenud fertiilsuse muutusi.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

BRINAVESS’i toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi

viidud. Kuid autojuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb arvestada sellega, et esimese kahe tunni

jooksul pärast BRINAVESS’i manustamist on kirjeldatud pearinglust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

BRINAVESS’i ohutust on hinnatud kliinilistes uuringutes, kus osales 1148 isikut (patsienti ja tervet

vabatahtlikku), kes said ravi BRINAVESS’iga. Kaheksas II ja III faasi uuringus osalenud

1018 patsiendilt saadud andmete põhjal olid kõige sagedamini kirjeldatud ravimitega seotud

kõrvaltoimed (> 5%), mida täheldati esimese 24 tunni jooksul pärast BRINAVESS’i saamist,

düsgeusia (maitsehäire) (16,0%), aevastamine (12,5%) ja paresteesia (6,9%). Need kõrvaltoimed

tekkisid infusiooni ajal või vahetult pärast seda, olid mööduvad ja harva ravi limiteerivad.

Esinemissagedused on määratletud kui: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt

(≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa

hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1:

BRINAVESS’i kõrvaltoimed*

Närvisüsteemi häired Väga sage: düsgeusia

Sage: paresteesia, pearinglus, peavalu, hüpesteesia

Aeg-ajalt: põletustunne, parosmia, somnolentsus, vasovagaalne minestus

Silma kahjustused Aeg-ajalt: silmaärritus, suurenenud pisaravool, nägemiskahjustus

Südame häired Sage: bradükardia**, kodade laperdusarütmia**

Aeg-ajalt: siinusseiskus, täielik AV-blokaad, esimese astme AV-blokaad,

Hisi kimbu vasaku sääre blokaad, Hisi kimbu parema sääre blokaad,

ventrikulaarsed ekstrasüstolid, südamepekslemine, siinusbradükardia,

ventrikulaarne tahhükardia, EKG-l QRS-kompleksi laienemine, EKG-l

QT-intervalli pikenemine, kardiogeenne šokk

Vaskulaarsed häired Sage: hüpotensioon

Aeg-ajalt: õhetus, kuumahood, kahvatus

Respiratoorsed, rindkere

ja mediastiinumi häired

Väga sage: aevastamine

Sage: köha, ebamugavustunne ninas

Aeg-ajalt: hingeldus, lämbumistunne, ninavoolus, kurguärritus,

kägistustunne, ninakinnisus

Seedetrakti häired Sage: iiveldus, oksendamine, oraalne paresteesia

Aeg-ajalt: kõhulahtisus, roojapakitsus, suukuivus, oraalne hüpesteesia

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Sage: sügelus, liighigistus

Aeg-ajalt: üldine sügelus, külm higi

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Aeg-ajalt: jäsemevalu

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Sage: infusioonikoha valu, kuumatunne

Aeg-ajalt: infusioonikoha ärritus, infusioonikoha ülitundlikkus,

infusioonikoha paresteesia, halb enesetunne, ebamugavustunne rindkeres,

väsimus

* Tabelis toodud kõrvaltoimed tekkisid 24 tunni jooksul pärast BRINAVESS’i manustamist

(vt lõigud 4.2 ja 5.2).

** Vt lõik allpool.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kliinilistes uuringutes täheldatud kliiniliselt olulisteks kõrvaltoimeteks olid hüpotensioon ja

ventrikulaarne arütmia. (Vt lõigud 4.4 Hüpotensioon, kongestiivne südamepuudulikkus).

Bradükardiat täheldati peamiselt siinusrütmi taastumise ajal. Kuna BRINAVESS’iga ravitud

patsientidel on oluliselt suurem siinusrütmi taastumise sagedus, oli esimese 2 tunni jooksul

bradükardia episoodide esinemissagedus suurem vernakalandiga ravitud kui platseebot saanud

patsientidel (vastavalt 5,4% ja 3,8%). Patsientide seas, kellel siinusrütm ei taastunud, oli bradükardia

episoodide esinemissagedus esimese 2 tunni jooksul pärast ravimi manustamist sarnane platseebo- ja

vernakalandi rühmades (vastavalt 4,0% ja 3,8%). Üldiselt allus bradükardia hästi BRINAVESS’i

ärajätmisele ja/või atropiini manustamisele.

Kodade laperdusarütmia

BRINAVESS’i saavatel kodade virvendusarütmiaga patsientidel on suurem kodade laperdusarütmia

tekkesagedus esimese 2 tunni jooksul pärast ravimi manustamist (10% versus 2,5% platseebo puhul).

Jätkates infusiooni vastavalt eespool toodud soovitustele, taastub enamusel nendest patsientidest

siinusrütm. Ülejäänud patsientide puhul võib soovitada elektrilist kardioversiooni. Kliinilistes

uuringutes ei ole käesoleva ajani patsientidel, kellel tekkis BRINAVESS-ravi järgne kodade

laperdusarütmia, tekkinud 1:1 atrioventrikulaarset ülejuhet.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei ole BRINAVESS’i üleannustamise juhtusid kirjeldatud. Ühel patsiendil, kes

sai 3 mg/kg BRINAVESS’i 5 minuti jooksul (soovitatava 10 minuti asemel), tekkis hemodünaamiliselt

stabiilne laia QRS-kompleksiga tahhükardia, mis taandus ilma järelnähtudeta.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: südamehaiguste ravi, teised I ja III klassi antiarütmikumid, ATC-kood:

C01BG11.

Toimemehhanism

Vernakalant on antiarütmikum, mille toime avaldub eelistatult kodades, pikendades kodade

refraktaarsust ja löögisagedusest sõltuvalt aeglustades impulsi ülejuhet. Need virvenduse vastased

toimed refraktaarsusele ja ülejuhtele arvatakse pärssivat pöörislainet (re-entry) ning need toimed

potentseeruvad kodades kodade virvendusarütmia ajal. Vernakalandi suhteline selektiivsus kodade

versus vatsakeste refraktaarsusele on tingitud kodades (kuid mitte vatsakestes) väljenduvate voolude

blokeerimisest ning samuti kodade virvendusarütmia korral esinevast ainulaadsest

elektrofüsioloogilisest seisundist. Siiski on dokumenteeritud ka katioonide voolu, kaasa arvatud hERG

kanalite ja südame voltaažist sõltuvate naatriumikanalite blokaadi, mida leidub ka vatsakestes.

Farmakodünaamilised toimed

Prekliinilistes uuringutes blokeeris vernakalant voolud kõikides kodade aktsioonipotentsiaali faasides,

kaasa arvatud kaaliumivoolu, mis on väljendunud spetsiifiliselt kodades (nt ülikiire hiline rektifitseeriv

[ultra-rapid delayed rectifier] ja atsetüülkoliinist sõltuv kaaliumivool). Kodade virvendusarütmia ajal

koondab sagedusest ja voltaažist sõltuv naatriumikanalite blokaad ravimi toime pigem kiiresti

aktiveeruvale ja osaliselt depolariseerunud kodade koele kui normaalselt polariseerunud vatsakesele,

mille löögisagedus on väiksem. Lisaks piirab vernakalandi naatriumivoolu hilise komponendi

blokeerimise võime toimeid vatsakese repolarisatsioonile, mille kutsub esile kaaliumivoolu blokaad

vatsakeses. Suunatud toime kodade koele koos hilise naatriumivoolu blokeerimisega näitab, et

vernakalandil on madal proarütmiline toime. Üldiselt viib vernakalandi kombineeritud toime südame

kaaliumi- ja naatriumivoolule märkimisväärse antiarütmilise toimeni, mis on põhiliselt koondunud

kodadesse.

Patsientidega läbi viidud elektrofüsioloogilises uuringus pikendas vernakalant annusest sõltuval viisil

oluliselt kodade efektiivset refraktaarperioodi, mis ei olnud seotud vatsakeste efektiivse

refraktaarperioodi olulise pikenemisega. III faasi uuringute populatsiooni lõikes esines vernakalandiga

ravitud patsientidel südame löögisageduse järgi korrigeeritud QT-intervalli (kasutades Fridericia

korrektsiooni, QTcF) pikenemine platseeboga võrreldes (22,1 msek ja 18,8 msek platseebo-lahutatud

maksimumid pärast vastavalt esimest ja teist infusiooni). Kui infusiooni algusest oli möödunud

90 minutit, oli see erinevus vähenenud 8,1 msek-ni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliinilised uuringud: BRINAVESS’i kliinilist toimet kodade virvendusarütmiaga patsientidel on

hinnatud kolmes randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud uuringus (ACT I, ACT II ja

ACT III) ning aktiivse võrdlusravimi, intravenoosse amiodarooniga kontrollitud uuringus (AVRO).

Uuringutesse ACT II ja ACT III kaasati mõned tüüpilise kodade laperdusarütmiaga patsiendid ning

leiti, et BRINAVESS ei ole efektiivne siinusrütmi taastamisel kodade laperdusarütmia korral.

Kliinilistes uuringutes hindas raviarst vajadust vernakalandi manustamise eelse antikoagulantravi

järele. Alla 48 tunni kestnud kodade virvendusarütmia korral oli lubatud kohene kardioversioon. Üle

48 tunni kestnud kodade virvendusarütmia korral oli vajalik antikoagulantravi vastavalt ravijuhistele.

ACT I ja ACT III uurisid BRINAVESS’i toimet püsiva kodade virvendusarütmiaga (kestus > 3 tunni,

kuid mitte üle 45 päeva) patsientidel. ACT II uuris BRINAVESS’i toimet patsientidel, kellel tekkis

< 3 päeva kestnud kodade virvendusarütmia pärast hiljuti tehtud koronaararteri šunteerimist ja/või

klapioperatsiooni (kodade virvendusarütmia tekkis üle 1 päeva, kuid vähem kui 7 päeva pärast

operatsiooni). AVRO uuris vernakalandi toimet võrreldes intravenoosse amiodarooniga hiljuti

tekkinud (3...48 tundi) kodade virvendusarütmiaga patsientidel. Kõikides uuringutes said patsiendid

3,0 mg/kg BRINAVESS’i (või vastava platseebo) infusiooni 10 minuti jooksul, millele järgnes

15 minutit kestnud jälgimisperiood. Kui patsiendil esines 15-minutilise jälgimisperioodi lõppedes

kodade virvendus- või laperdusarütmia, manustati BRINAVESS’i (või vastava platseebo) teine

2,0 mg/kg infusioon 10 minuti jooksul. Ravi edukust (ravile reageerimist) defineeriti kui siinusrütmi

taastumist 90 minuti jooksul. Patsientidele, kes ei allunud ravile, määras arst standardravi.

Efektiivsus püsiva kodade virvendusarütmiaga patsientidel (ACT I ja ACT III)

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli lühikest aega (3 tundi kuni 7 päeva) kestnud kodade

virvendusarütmiaga uuritavate protsent, kellel taastus ravi toimel siinusrütm vähemalt üheks minutiks

90 minuti jooksul pärast uuringuravimi esimest manustamist. Efektiivsust hinnati kokku 390-l

hemodünaamiliselt stabiilsel täiskasvanud patsiendil, kellel oli lühikest aega kestnud kodade

virvendusarütmia, sh hüpertensiooni (40,5%), südame isheemiatõve (12,8%), südameklappide haiguse

(9,2%) ja kongestiivse südamepuudulikkusega (10,8%) patsiendid. Nendes uuringutes oli

BRINAVESS-ravi efektiivne siinusrütmi taastamisel kodade virvendusarütmia korral platseeboga

võrreldes (vt tabel 2). Siinusrütm taastus kiiresti (ravile reageerinutel oli keskmine aeg siinusrütmi

taastumiseni 10 minutit alates esimese infusiooni algusest) ning siinusrütm püsis 24 tunni jooksul

(97%). Vernakalandi annustamissoovitus on tiitritav ravi kahes võimalikus etapis. Läbi viidud

kliinilistes uuringutes ei saa sõltumatult kindlaks määrata teise annuse, kui seda peaks manustatama,

täiendavat efekti.

Tabel 2: Siinusrütmi taastumine kodade virvendusarütmia korral uuringutes ACT I ja ACT III

Kodade

virvendusarütmia

kestus

ACT I ACT III

BRINAVESS Platseebo pväärtus†

BRINAVESS Platseebo p-väärtus †

> 3 tundi kuni

≤ 7 päeva

74/145

(51,0%)

3/75

(4,0%) < 0,0001 44/86

(51,2%)

3/84

(3,6%) < 0,0001

†Cochran-Mantel-Haenszeli test

BRINAVESS’i toimel taandusid kodade virvendusarütmia sümptomid, mis on kooskõlas siinusrütmi

taastumisega.

Ohutuse või efektiivsuse osas ei täheldatud olulisi erinevusi vanuse, soo, südame löögisagedust

kontrollivate ravimite kasutamise, antiarütmikumide kasutamise, varfariini kasutamise, südame

isheemiatõve anamneesi, neerukahjustuse või tsütokroom P450 2D6 ensüümi ekspressiooni alusel.

Ravi BRINAVESS’iga ei mõjutanud elektrilisele kardioversioonile reageerimist (kaasa arvatud

edukaks kardioversiooniks vajalike elektrilöökide või džaulide keskmist arvu) 2...24 tunni jooksul

pärast uuringuravimi manustamist.

Siinusrütmi taastumise osas ei esinenud statistiliselt olulisi erinevusi BRINAVESS’i ja platseebo vahel

kauem kestnud (> 7 päeva ja ≤ 45 päeva) kodade virvendusarütmiaga patsientidel, mida hinnati teisese

efektiivsuse tulemusnäitajana kokku 185-l patsiendil.

Efektiivsus patsientidel, kellel tekkis kodade virvendusarütmia pärast südameoperatsiooni (ACT II)

Uuringus ACT II uuriti efektiivsust patsientidel, kellel tekkis kodade virvendusarütmia pärast

südameoperatsiooni. ACT II oli III faasi topeltpime, platseeboga kontrollitud, paralleelsete rühmadega

uuring, kus osales 150 patsienti püsiva kodade virvendusarütmiaga (kestus 3...72 tundi), mis tekkis

24 tundi kuni 7 päeva pärast koronaararteri šunteerimist ja/või klapioperatsiooni. BRINAVESS-ravi

oli efektiivne siinusrütmi taastamisel kodade virvendusarütmia korral (47,0% BRINAVESS, 14,0%

platseebo; p-väärtus = 0,0001). Siinusrütm taastus kiiresti (keskmine aeg taastumiseni oli 12 minutit

alates infusiooni algusest).

Efektiivsus võrreldes amiodarooniga (AVRO):

Vernakalanti uuriti 116 kodade virvendusarütmiaga (3...48 tundi) patsiendil, sh hüpertensiooni

(74,1%), südame isheemiatõve (19%), südameklappide haiguse (3,4%) ja kongestiivse

südamepuudulikkusega (17,2%) patsientidel. Uuringusse ei kaasatud NYHA III/IV patsiente. Uuringus

AVRO manustati amiodarooni infusioon 2 tunni jooksul (st 1 tunni jooksul küllastusannus 5 mg/kg,

millele järgnes 1 tunni jooksul 50 mg säilitusannuse infusioon). Esmane tulemusnäitaja oli patsientide

protsent, kes olid saavutanud siinusrütmi (SR) 90 minutit pärast ravi alustamist, kokkuvõtted piirdusid

nende efektidega, mida nähti selle ajaperioodi jooksul.. Ravi vernakalandiga taastas 90. minutil

siinusrütmi 51,7%-l vernakalanti ja 5,2%-l amiodarooni saanud patsientidest ja viis oluliselt kiirema

siinusrütmi taastumiseni kodade virvendusarütmia korral esimese 90 minuti jooksul amiodarooniga

võrreldes (logaritmilise astaktesti p-väärtus < 0,0001).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama BRINAVESS’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta kodade virvendusarütmia korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Patsientidel oli vernakalandi keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon 3,9 μg/ml pärast 3 mg/kg

vernakalantvesinikkloriidi ühte 10-minutilist infusiooni ja 4,3 μg/ml pärast teist 2 mg/kg infusiooni;

annuste manustamise vaheline intervall oli 15 minutit.

Jaotumine

Vernakalant jaotub organismis ulatuslikult ja kiiresti, jaotusruumala on ligikaudu 2 l/kg. Cmax ja AUC

olid proportsionaalsed annusega vahemikus 0,5...5 mg/kg. Patsientidel oli vernakalandi tüüpiline

kogukliirens hinnanguliselt 0,41 l/h/kg. Kontsentratsioonivahemikus 1...5 μg/ml moodustab

vernakalandi vaba fraktsioon inimese seerumis 53...63%.

Eliminatsioon/eritumine

CYP2D6 kiiretel metaboliseerijatel elimineerub vernakalant peamiselt CYP2D6 poolt vahendatud

O-demetüleerumise teel. CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel on põhilisteks eliminatsiooni

mehhanismideks glükuronisatsioon ja eritumine neerude kaudu. Patsientide seas oli vernakalandi

keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg CYP2D6 kiiretel metaboliseerijatel ligikaudu 3 tundi ja

aeglastel metaboliseerijatel ligikaudu 5,5 tundi.

Patsientide erirühmad

Ravimi ekspositsiooni ei mõjuta olulisel määral sugu, kongestiivse südamepuudulikkuse anamnees,

neerukahjustus ega beetablokaatorite ja teiste ravimite (sh varfariini, metoprolooli, furosemiidi ja

digoksiini) samaaegne manustamine. Maksakahjustusega patsientidel olid ekspositsiooni väärtused

kõrgenenud 9...25%. Nende seisundite korral ei ole vaja BRINAVESS’i annust korrigeerida, samuti ei

ole seda vaja teha vanuse, seerumi kreatiniinisisalduse või CYP2D6 metaboliseerimise kiiruse alusel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse ja korduvate annuste toksilisuse ning genotoksilisuse

mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Vernakalandi intravenoosse manustamise järgselt ei täheldatud toimeid tiinusele, embrüo/loote

arengule, poegimisele ega postnataalsele arengule ekspositsiooni väärtuste (AUC) juures, mis olid

sarnased või väiksemad kui inimestel vernakalandi ühekordse intravenoosse annuse manustamise

järgselt saavutatavad ekspositsiooni väärtused (AUC). Embrüo/loote arengu uuringutes, kus

vernakalandi suukaudsel manustamisel kaks korda päevas saavutati ekspositsiooni väärtused (AUC),

mis olid üldiselt suuremad inimestel pärast vernakalandi ühekordse intravenoosse annuse manustamist

täheldatud väärtustest, kirjeldati väärarengute (moondunud/puuduvad/kokkukasvanud koljuluud, sh

suulaelõhed, kaardunud kodarluu, kaardunud/moondunud abaluu, kontraheerunud trahhea, kilpnäärme

puudumine, laskumata munandid) teket rottidel ning embrüo/loote letaalsuse suurenemist,

kokkukasvanud rinnakusegmentide ja/või lisasegmentidega loodete suuremat arvu küülikutel

suurimate uuritud annuste puhul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sidrunhape E330

Naatriumkloriid

Süstevesi

Naatriumhüdroksiid E524 (pH korrigeerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus

4.2.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Lahjendatud steriilne kontsentraat on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 12 tundi temperatuuril

≤ 25°C.

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb preparaat ära kasutada kohe. Kui seda ei kasutata kohe,

on kasutamiseelsete säilitusaegade ja -tingimuste eest vastutav kasutaja ning need ei tohi tavaliselt

ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on aset leidnud

kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühekordselt kasutatavad (I tüüpi) klaasist viaalid, millel on klorobutüülkummist kork ja alumiiniumist

kate. Pakendis on 1 viaal; 200 mg viaalides on 10 ml lahust ja 500 mg viaalides 25 ml lahust.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

BRINAVESS’i valmistamine infusiooniks vt lõik 4.2.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

BRINAVESS ei sisalda säilitusaineid.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Cardiome UK Limited

Sherborne House

119-121 Cannon Street

3rd Floor

London

EC4N 5AT

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/645/001

EU/1/10/645/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01/09/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel