Betmiga

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Betmiga 25 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 25 mg mirabegrooni

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Ovaalne, pruun, tablett, mille ühele küljele on pressitud ettevõtte logo ja “325”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Uriinipakitsuse, sagenenud urineerimise ja/või sundinkontinentsi sümptomaatiline ravi üliaktiivse põie

sündroomiga täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud (sh eakad patsiendid)

Soovitatav annus on 50 mg üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma.

Patsientide erirühmad

Neeru- ja maksakahjustus

Betmigat ei ole uuritud lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus

< 15 ml/min/1,73 m2 või patsientidel, kes vajavad hemodialüüsi) või raske maksakahjustuse korral

(Child-Pugh’ klass C) ja seetõttu ei ole selle kasutamine nendes patsiendipopulatsioonides soovitatav

(vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Alljärgnevas tabelis on toodud soovitatavad ööpäevased annused neeru- või maksakahjustusega

patsientidel sõltuvalt sellest, kas samal ajal kasutatakse tugevatoimelisi CYP3A inhibiitoreid (vt lõigud

4.4, 4.5 ja 5.2).

Tugevatoimelised CYP3A inhibiitorid(3)

Ilma inhibiitorita Inhibiitoriga

Neerukahjustus(1) Kerge 50 mg 25 mg

Mõõdukas 50 mg 25 mg

Raske 25 mg Ei ole soovitatav

Maksakahjustus(2) Kerge 50 mg 25 mg

Mõõdukas 25 mg Ei ole soovitatav

1. Kerge: glomerulaarfiltratsiooni kiirus 60…89 ml/min/1,73 m2; mõõdukas: glomerulaarfiltratsiooni

kiirus 30…59 ml/min/1,73 m2; raske: glomerulaarfiltratsiooni kiirus 15…29 ml/min/1,73 m2.

2. Kerge: Child-Pugh’ klass A; mõõdukas: Child-Pugh’ klass B.

3. Tugevatoimelised CYP3A inhibiitorid, vt lõik 4.5

Sugu

Soo alusel ei ole vaja annuseid kohandada.

Lapsed

Mirabegrooni ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud.

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Tablett tuleb võtta üks kord ööpäevas koos vedelikuga ja neelata tervelt alla. Seda ei tohi närida,

poolitada ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerukahjustus

Betmigat ei ole uuritud lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus

< 15 ml/min/1,73 m2 või patsientidel, kes vajavad hemodialüüsi) ja seetõttu ei ole Betmiga kasutamine

selles patsiendipopulatsioonis soovitatav. Raske neerukahjustuse (glomerulaarfiltratsiooni kiirus

15…29 ml/min/1,73 m2) kohta on andmeid piiratud hulgal; lähtuvalt farmakokineetika uuringust (vt

lõik 5.2) soovitatakse selles patsiendipopulatsioonis vähendada annust 25 mg-ni. Raske

neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 15…29 ml/min/1,73 m2), kes saavad

samal ajal ravi tugevatoimeliste CYP3A inhibiitoritega, ei soovitata Betmigat kasutada (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus

Betmiga kasutamist ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) ja

seetõttu ei ole Betmiga kasutamine selles patsiendipopulatsioonis soovitatav. Mõõduka

maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass B), kes saavad samal ajal ravi tugevatoimeliste

CYP3A inhibiitoritega, ei soovitata Betmigat kasutada (vt lõik 4.5).

Hüpertensioon

Betmigat ei ole hinnatud raske kontrollimatu hüpertensiooniga patsientidel (süstoolne vererõhk

≥ 180 mm Hg ja/või diastoolne vererõhk ≥ 110 mm Hg); seetõttu ei soovitata Betmigat selles

patsiendipopulatsioonis kasutada. Andmed 2. astme hüpertensiooniga patsientide kohta (süstoolne

vererõhk ≥ 160 mm Hg või diastoolne vererõhk ≥ 100 mm Hg) on piiratud.

Kaasasündinud või omandatud QT-intervalli pikenemisega patsiendid

Mirabegrooni kasutamisel terapeutilistes annustes ei ole kliinilistes uuringutes kliiniliselt olulist QTintervalli

pikenemist näidatud (vt lõik 5.1). Et aga nendesse uuringutesse ei olnud kaasatud

patsiente, kellel oli teadaolev QT-intervalli pikenemine, või patsiente, kes kasutasid teadaolevalt QTintervalli

pikendavaid ravimeid, ei ole mirabegrooni toime nendele patsientidele teada. Mirabegrooni

manustamisel sellistele patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro andmed

Mirabegrooni transporditakse ja metaboliseeritakse mitmete teede kaudu. Mirabegroon on järgmiste

valkude substraat: tsütokroom P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butürüülkoliinesteraas, uridiindifosfaatglükuronosüültransferaasid

(UGT), väljavoolu transporter P-glükoproteiin (P-gp) ja orgaaniliste

katioonide sissevoolu transporterid OCT1, OCT2 ja OCT3. Mirabegrooni uuringud inimese maksa

mikrosoomide ja rekombinantsete CYP-ensüümidega näitasid, et mirabegroon on mõõdukas ja ajast

sõltuv CYP2D6 inhibiitor ning nõrk CYP3A inhibiitor. Mirabegrooni inhibeerib suurtel

kontsentratsioonidel P-glükoproteiini poolt vahendatud ravimite transporti.

In vivo andmed

CYP2D6 polümorfism

CYP2D6 geneetiline polümorfism mõjutab mirabegrooni keskmist plasmakontsentratsiooni

minimaalselt (vt lõik 5.2). Mirabegroonil ei ole eeldatavalt koostoimet teadaolevate CYP2D6

inhibiitoritega ja seda ei ole uuritud. Mirabegrooni annuseid ei ole vaja kohandada, kui seda

manustatakse koos CYP2D6 inhibiitoritega, või patsientidel, kes on teadaolevalt CYP2D6 aeglased

metaboliseerijad.

Ravimitevahelised koostoimed

Samal ajal manustatavate ravimite mõju mirabegrooni farmakokineetikale ja mirabegrooni mõju teiste

ravimite farmakokineetikale uuriti ühekordsete ning korduvate annuste uuringutes. Enamiku

ravimitevaheliste koostoimete uurimiseks kasutati mirabegrooni 100 mg annust, mis manustati

toimeainet aeglaselt vabastava tabletina (suukaudne kontrollitud imendumissüsteem, ing k oral

controlled absorption system, OCAS). Mirabegrooni koostoime uuringutes metoprolooli ja

metformiiniga kasutati mirabegrooni toimeainet kiirelt vabastavat ravimvormi annuses 160 mg.

Eeldatavalt ei esine kliiniliselt olulisi ravimitevahelisi koostoimeid mirabegrooni ja ravimite vahel,

mis on mõne CYP isoensüümi või transporteri inhibeerija, indutseerija või substraat, välja arvatud

mirabegrooni inhibeeriv toime CYP2D6 substraatide metabolismile.

Ensüümi inhibiitorite toime

Tervetel vabatahtlikel suurenes mirabegrooni plasmatase (AUC) tugevatoimelise CYP3A/Pglükoproteiini

inhibiitori ketokonasooli mõjul 1,8 korda. Betmiga kombineerimisel CYP3A ja/või Pglükoproteiini

inhibiitoritega ei ole vaja annuseid kohandada. Samas on kerge kuni mõõduka

neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 30…89 ml/min/1,73 m2) või kerge

maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass A), kes saavad pidevalt tugevatoimelisi CYP3A

inhibiitoreid, nagu itrakonasool, ketokonasool, ritonaviir ja klaritromütsiin, soovitatav annus 25 mg

üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma (vt lõik 4.2). Betmiga kasutamist ei soovitata raske

neerukahjustusega patsientidele (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 15…29 ml/min/1,73 m2) või mõõduka

maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ klass B), kes saavad pidevalt tugevatoimelisi CYP3A

inhibiitoreid (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Ensüümi indutseerijate toime

CYP3A või P-glükoproteiini indutseerijad vähendavad mirabegrooni plasmakontsentratsiooni.

Mirabegrooni annuseid ei ole vaja kohandada, kui sellega koos manustatakse terapeutilistes annustes

rifampitsiini või muid CYP3A või P-glükoproteiini indutseerijaid.

Mirabegrooni toime CYP2D6 substraatidele

Tervetel vabatahtlikel oli mirabegrooni CYP2D6 inhibeeriv toime mõõdukas ja CYP2D6 aktiivsus

taastus 15 päeva jooksul pärast mirabegrooni kasutamise lõpetamist. Mirabegrooni toimeainet kiiresti

vabastava ravimvormi korduv annustamine intervalliga üks kord ööpäevas suurendas metoprolooli

ühekordse annuse Cmax-i 90% võrra ja AUC-d 229% võrra. Mirabegrooni korduv annustamine

intervalliga üks kord ööpäevas suurendas desipramiini ühekordse annuse Cmax-i 79% võrra ja AUC-d

241% võrra.

Ettevaatus on vajalik mirabegrooni kasutamisel koos ravimpreparaatidega, mis metaboliseeruvad

peamiselt CYP2D6 vahendusel ja millel on kitsas terapeutiline indeks, nagu tioridasiin, 1C klassi

antiarütmikumid (nt flekainiid, propafenoon) ja tritsüklilised antidepressandid (nt imipramiin,

desipramiin). Ettevaatus on vajalik ka mirabegrooni kasutamisel koos CYP2D6 substraatidega, kui

nende annust tiitritakse individuaalselt.

Mirabegrooni toime transporteritele

Mirabegroon on nõrk P-glükoproteiini inhibiitor. Tervetel vabatahtlikel suurendas mirabegroon Pglükoproteiini

substraadi digoksiini Cmax-i ja AUC-d vastavalt 29% ja 27% võrra. Patsientidele, kes

alustavad kombinatsioonravi Betmiga ja digoksiiniga, tuleb algul digoksiini määrata kõige väiksemas

annuses. Plasma digoksiini kontsentratsioone tuleb jälgida ja kasutada digoksiini annuse tiitrimisel, et

saavutada soovitud kliiniline toime. Mirabegrooni võimega P-glükoproteiini inhibeerida tuleb

arvestada Betmiga kombineerimisel P-glükoproteiini substraatidega, nt dabigatraaniga.

Teised koostoimed

Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei täheldatud, kui mirabegrooni manustati koos solifenatsiini,

tamsulosiini, varfariini, metformiini või etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli sisaldavate

kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide terapeutiliste annustega. Annuste kohandamine ei ole

soovitatav.

Ravimitevahelistest koostoimetest tingitud mirabegroonisisalduse suurenemist võib seostada südame

löögisageduse suurenemisega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Mirabegrooni kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud

kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Betmigat ei ole soovitav kasutada raseduse ajal ja

fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Mirabegroon eritub näriliste piimaga ja seetõttu eeldatakse, et see eritub ka inimese rinnapiimaga (vt

lõik 5.3). Ei ole läbi viidud uuringuid, mille käigus hinnataks mirabegrooni toimet inimese

piimaproduktsioonile, ravimi leidumisele rinnapiimas või selle toimeid rinnapiima saavale imikule.

Imetamise ajal ei tohi mirabegrooni manustada.

Fertiilsus

Mirabegroon ei avaldanud mingit raviga seotud toimet loomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Mirabegrooni toimet inimeste fertiilsusele ei ole kindlaks tehtud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Betmigal ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Mirabegrooni ohutust hinnati 8433-l üliaktiivse põie sündroomiga patsiendil, kellest 5648 said

vähemalt ühe annuse mirabegrooni II/III faasi kliinilistes uuringutes; 622 patsienti said mirabegrooni

vähemalt 1 aasta jooksul (365 päeva). Kolmes 12-nädalases III faasi topeltpimedas

platseebokontrolliga uuringus lõpetas ravi mirabegrooniga 88%-l patsientidest ja 4% patsientidest

katkestas ravi kõrvalnähtude tõttu. Enamik kõrvaltoimeid olid kerge kuni mõõduka raskusastmega.

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, kes said kolmes 12-nädalases III

faasi topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus mirabegrooni annuses 50 mg, olid tahhükardia ja

kuseteede infektsioonid. Patsientidel, kes said mirabegrooni annuses 50 mg, oli tahhükardia

esinemissagedus 1,2%. Patsientidest, kes said mirabegrooni annuses 50 mg, katkestas ravi tahhükardia

tõttu 0,1%. Patsientidel, kes said mirabegrooni annuses 50 mg, oli kuseteede infektsioonide

esinemissagedus 2,9%. Patsientidest, kes said mirabegrooni annuses 50 mg, ei katkestanud keegi ravi

kuseteede infektsioonide tõttu. Tõsiste kõrvatoimete hulka kuulus kodade virvendus (0,2%).

1-aastases (pikaajalises) aktiivse kontrolliga (muskariini antagonist) uuringus täheldatud kõrvaltoimed

olid tüübilt ja raskusastmelt sarnased kõrvaltoimetega, mida täheldati kolmes 12-nädalases III faasi

topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus.

Kõrvaltoimete nimekiri tabelina

Alltoodud tabelis on loetletud kõrvaltoimed, mida täheldati mirabegrooni kasutamisel kolmes 12-

nädalases III faasi topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni

< 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskuse vähenemise järjekorras.

4.9 Üleannustamine

Mirabegrooni on manustatud tervetele vabatahtlikele ühekordsete annustena kuni 400 mg. Selle

annuse puhul täheldatud kõrvaltoimete hulka kuulus südamepekslemine (1 osalejal 6-st) ja südame

löögisageduse kiirenemine üle 100 löögi minutis (3 osalejal 6-st). Mirabegrooni korduv manustamine

annustes kuni 300 mg ööpäevas 10 päeva jooksul suurendas tervetel vabatahtlikel südame

löögisagedust ja tõusis süstoolne vererõhk.

Üleannustamise ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Üleannustamise korral soovitatakse

südame löögisageduse, vererõhu ja EKG jälgimist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogilised, kuseteedesse spasmolüütiliselt toimivad ained, ATC-kood:

G04BD12.

Toimemehhanism

Mirabegroon on tugevatoimeline ja selektiivne beeta-3-adrenoretseptori agonist. On näidatud, et

mirabegroon lõõgastab põie silelihast nii rotil kui ka inimese eraldatud koel, suurendades tsüklilise

adenosiinmonofosfaadi (cAMP) kontsentratsioone roti kusepõie koes. Roti kusepõie

funktsioonimudelites näidati põit lõõgastavat toimet. Mirabegroon suurendas üliaktiivse põie

rotimudelis keskmist ühekorraga väljutatud uriini hulka ja vähendas uriini mitteväljutavate

kontraktsioonide esinemissageduse arvu väljutamise rõhku või jääkuriini kogust mõjutamata.

Ahvimudelis näidati, et mirabegroon vähendab urineerimiskordade arvu. Need tulemused viitavad

sellele, et mirabegroon suurendab uriini kogumise funktsiooni, stimuleerides põies beeta-3-

adrenoretseptoreid.

Uriini kogunemise faasi ajal, kui uriin põide koguneb, domineerib sümpaatiline närvistimulatsioon.

Närvilõpmetest vabanev noradrenaliin põhjustab peamiselt beetaadrenoretseptorite aktiveerimist

põielihastes ja seega põie silelihase lõõgastumist. Uriini väljutamisfaasi ajal on põis peamiselt

parasümpaatilise närvisüsteemi kontrolli all. Vaagna närvilõpmetest vabanev atsetüülkoliin stimuleerib

kolinergilisi M2 ja M3 retseptoreid, indutseerides põie kontraktsiooni. M2 raja aktiveerimine

inhibeerib ka beeta-3-adrenoretseptorite poolt indutseeritud cAMP sisalduse suurenemist. Seetõttu ei

tohiks beeta-3-adrenoretseptorite stimulatsioon uriini väljutamisprotsessi segada. Seda kinnitati osalise

ureetra obstruktsiooniga rottidel, kui mirabegroon vähendas uriini mitteväljutavate kontraktsioonide

esinemissageduse arvu, mõjutamata seejuures ühekorraga väljutatud uriini hulka, uriini väljutamise

rõhku või jääkuriini mahtu.

Farmakodünaamilised toimed

Urodünaamika

Annustes 50 mg ja 100 mg üks kord ööpäevas 12 nädala jooksul alumiste kuseteede sümptomite ja

põie väljavoolu obstruktsiooniga meestel ei avaldanud mirabegroon mingit toimet tsüstomeetria

parameetritele, oli ohutu ja hästi talutav. Mirabegrooni toimeid uriini maksimaalsele voolukiirusele ja

detruusori rõhule maksimaalse voolukiiruse juures hinnati urodünaamika uuringus, milles osales 200

alumiste kuseteede sümptomite ja põie väljavoolu obstruktsiooniga meessoost patsienti. Mirabegrooni

manustamine annustes 50 mg ja 100 mg üks kord ööpäevas 12 nädala jooksul ei avaldanud

kõrvaltoimeid uriini maksimaalsele voolukiirusele ja detruusori rõhule maksimaalse voolukiiruse

juures. Selles alumiste kuseteede sümptomite / põie väljavoolu obstruktsiooniga meessoost

patsientidel läbi viidud uuringus oli kohandatud keskmine (standardviga) urineerimisjärgne jääkuriini

hulga (ml) muutus algtasemest kuni ravi lõpetamiseni platseebo-, mirabegrooni 50 mg annuse ja

mirabegrooni 100 mg annuse rühmas vastavalt 0,55 (10,702), 17,89 (10,190), 30,77 (10,598).

Toime QT-intervallile

Annustes 50 mg või 100 mg ei avaldanud mirabegroon mingit toimet QT-intervallile, mis oli

individuaalselt korrigeeritud südame löögisageduse suhtes (QTcI), sõltumata sellest, kas seda hinnati

uuringu üldpopulatsioonis või sugude alusel moodustatud alarühmades.

Põhjalikus QT uuringus (n = 164 terved meessoost ja n = 153 terved naissoost vabatahtlikud keskmise

vanusega 33 aastat) hinnati mirabegrooni toimet QTcI intervallile korduval manustamisel näidustatud

annuses (50 mg üks kord ööpäevas) ja kahes supraterapeutilises annuses (100 ja 200 mg üks kord

ööpäevas). Supraterapeutiliste annuste kasutamisel oli ravimi plasmakontsentratsioon vastavalt 2,6 ja

6,5 korda suurem kui terapeutilise annuse kasutamisel. Positiivse kontrollina kasutati moksifloksatsiini

ühekordset 400 mg annust. Iga mirabegrooni ja moksifloksatsiini annuse taset hinnati eraldi

ravirühmades ja igaühe juurde kuulus ka platseebokontroll (paralleelne ristuv uuring). Nii naistel kui

ka meestel, kellele manustati mirabegrooni annustes 50 mg ja 100 mg, ei ületanud ühepoolse 95%

usaldusintervalli ülemine piir ühelgi ajahetkel 10 msek - kõige pikema QT aja järgi kõrvutatud QTcI

intervallide keskmine erinevus platseebost. Naistel, kellele manustati mirabegrooni annuses 50 mg, oli

QTcI intervalli keskmine erinevus platseebost 5 tundi pärast annuse manustamist 3,67 msek

(ühepoolse 95% usaldusintervalli ülemine piir 5,72 msek). Meestel oli see erinevus 2,89 msek

(ühepoolse 95% usaldusintervalli ülemine piir 4,90 msek). Mirabegrooni 200 mg annuse puhul ei

ületanud QTcI intervall meestel ühelgi ajahetkel 10 msek, samas kui naistel ületas ühepoolse 95%

usaldusintervalli ülemine piir 10 msek ajavahemikus 0,5...6 tundi. Maksimaalne erinevus platseebost

ilmnes 5. tunnil, kus keskmine mõju oli 10,42 msek (ühepoolse 95% usaldusintervalli ülemine piir

13,44 msek). QTcF-i ja QTcIf-i tulemused olid kooskõlas QTcI tulemustega.

Põhjalikus QT uuringus suurendas mirabegroon uuritud 50 mg kuni 200 mg annuse skaalal südame

löögisagedust EKG-l annusest sõltuvalt. Südame löögisageduse maksimaalne keskmine erinevus

platseebost jäi tervetel uuringus osalejatel vahemikku 6,7 lööki minutis (mirabegrooni 50 mg annuse

puhul) kuni 17,3 lööki minutis (mirabegrooni 200 mg annuse puhul).

Toimed üliaktiivse põie sündroomiga patsientide südame löögisagedusele ja vererõhule

Üliaktiivse põie sündroomiga patsientidel (keskmine vanus 59 aastat), kes said mirabegrooni annuses

50 mg üks kord ööpäevas kolmes 12-nädalases III faasi topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus,

täheldati südame löögisageduse keskmist suurenemist, mis erines platseebo kasutamisel registreeritust

ligikaudu 1 löögi võrra minutis, ja süstoolse/diastoolse vererõhu keskmist tõusu, mis erines platseebo

kasutamisel registreeritust ligikaudu 1 mm Hg võrra või vähem. Pulsisageduse ja vererõhu muutused

on ravi lõpetamisel pöörduvad.

Toime silma siserõhule

Tervetel uuringus osalejatel ei suurendanud 56-päevane mirabegroonravi annustes 100 mg üks kord

ööpäevas silma siserõhku. I faasi uuringus, mille käigus hinnati mirabegrooni toimet silma siserõhule

Goldmanni aplanatsiooni tonomeetri abil 310 tervel uuringus osalejal, ei olnud 100 mg mirabegrooni

annus platseebost halvem esmase tulemusnäitaja osas, milleks oli ravi käigus, algtasemest kuni 56.

päevani, tekkiv keskmine erinevus uuringus osalejate keskmises silma siserõhus; mirabegrooni

100 mg annuse ja platseebo võrdlusel oli ravist tingitud erinevuse ühepoolse 95% usaldusintervalli

ülemine piir 0,3 mm Hg.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Mirabegrooni efektiivsust hinnati kolmes III faasi randomiseeritud, topeltpimedas,

platseebokontrollitud, 12-nädalases uuringus üliaktiivse põie sündroomi ravis, millega kaasnevad

uriinipakitsuse ja urineerimissageduse suurenemise sümptomid koos uriinipidamatusega või ilma.

Uuringusse kaasati naisi (72%) ja mehi (28%) keskmise vanusega 59 aastat (vanuse vahemik 18...95

aastat). Uuringupopulatsioon koosnes ligikaudu 48% ulatuses patsientidest, kes ei olnud varem

antimuskariinset ravi saanud, ja ligikaudu 52% ulatuses patsientidest, kes olid varem antimuskariinset

ravi saanud. Ühes uuringus said 495 patsienti aktiivset kontrollravimit (tolterodiini toimeainet

prolongeeritult vabastav ravimvorm).

Esmased efektiivsuse liittulemusnäitajad olid (1) keskmise uriinipidamatuse episoodide arvu muutus

24 tunni kohta alates uuringu algusest kuni ravi lõpetamiseni ja (2) keskmise urineerimiste arvu

muutus 24 tunni kohta alates uuringu algusest kuni ravi lõpetamiseni. Mirabegrooni kasutamisel

näidati mõlema esmase tulemusnäitaja ja samuti teiseste tulemusnäitajate märkimisväärselt suuremat

paranemist võrreldes platseebo kasutamisega (vt tabelid 1 ja 2).

FAS: Kogu analüüsi populatsioon (ing k full analysis set, FAS), kõik randomiseeritud patsiendid, kes

võtsid topeltpimedas uuringus vähemalt ühe annuse ravimit ja kelle urineerimist hinnati

uuringupäevikus algtasemel ning vähemalt üks kord uuringupäevikus, mida täideti algtaseme visiidile

järgnenud visiidil.

FAS-I: FAS-i alarühm, kellel esines algtasemel täidetud uuringupäevikus ka vähemalt üks

uriinipidamatuse episood.

CI: usaldusintervall

* Statistiliselt olulisel määral parem võrreldes platseeboga tasemel 0,05 mitmekordsuse suhtes

kohandamata.

# Statistiliselt olulisel määral parem võrreldes platseeboga tasemel 0,05 mitmekordsuse suhtes

kohandamata.

‡ Statistiliselt mitteolulisel määral parem võrreldes platseeboga tasemel 0,05 koos kohandamisega

mitmekordsuse suhtes.

FAS: Kogu analüüsi populatsioon (ing k full analysis set, FAS), kõik randomiseeritud patsiendid, kes

võtsid topeltpimedas uuringus vähemalt ühe annuse ravimit ja kelle urineerimist hinnati

uuringupäevikus algtasemel ning vähemalt üks kord uuringupäevikus, mida täideti algtaseme visiidile

järgnenud visiidil.

FAS-I: FAS-i alarühm, kellel esines algtasemel täidetud uuringupäevikus ka vähemalt üks

uriinipidamatuse episood.

Mirabegroon annuses 50 mg üks kord ööpäevas osutus efektiivseks esimesel hindamiste tegemise

ajahetkel 4. nädalal, efektiivsus säilis kogu 12-nädalase raviperioodi jooksul. Randomiseeritud aktiivse

kontrolliga pikaajalises uuringus näidati, et efektiivsus säilis kogu 1-aastase raviperioodi jooksul.

Tervisega seotud elukvaliteedi näitajate subjektiivne paranemine

Kolmes 12-nädalases III faasi topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus parandas üliaktiivse põie

sündroomi sümptomite ravi mirabegrooniga üks kord ööpäevas järgnevaid tervisega seotud

elukvaliteedi parameetreid statistiliselt olulisel määral võrreldes platseeboga: rahulolu raviga ja

sümptomite häirivus.

Efektiivsus patsientidel, kes olid või ei olnud varem üliaktiivse põie sündroomi tõttu antimuskariinset

ravi saanud

Efektiivsust näidati nii patsientidel, kes olid üliaktiivse põie sündroomi tõttu antimuskariinset ravi

saanud, kui ka neil, kes ei olnud. Lisaks näidati mirabegroonravi efektiivsust patsientidel, kes olid

üliaktiivse põie sündroomi antimuskariinse ravi varem ebapiisava toime tõttu katkestanud (vt tabel 3).

Koondandmed sisaldavad uuringuid 046 (Euroopa/Austraalia), 047 (Põhja-Ameerika) ja 074

(Euroopa/Põhja-Ameerika).

† Vähimruutude keskmine, mis on koondatud uuringutes kohandatud algtaseme, soo, uuringu,

alarühma ja ravi koostoimete alarühma järgi, ning vähimruutude keskmine, mis on uuringus 046

kohandatud algtaseme, soo, geograafilise regiooni, alarühma ja ravi koostoimete alarühma järgi.

FAS: Kogu analüüsi populatsioon (ing k full analysis set, FAS), kõik randomiseeritud patsiendid, kes

võtsid topeltpimedas uuringus vähemalt ühe annuse ravimit ja kelle urineerimist hinnati

uuringupäevikus algtasemel ning vähemalt üks kord uuringupäevikus, mida täideti algtaseme visiidile

järgnenud visiidil.

FAS-I: FAS-i alarühm, kellel esines algtasemel täidetud uuringupäevikus ka vähemalt üks

uriinipidamatuse episood.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Betmigaga läbi viidud uuringute tulemused laste

ühe või mitme alarühma kohta idiopaatilise üliaktiivse põie sündroomi raviks ja detruusorlihase

neurogeense üliaktiivsuse raviks (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast mirabegrooni suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele saabus mirabegrooni

maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) 3…4 tunni pärast. Absoluutne biosaadavus suurenes

29%-lt 25 mg annuse puhul 35%-ni 50 mg annuse puhul. Keskmine Cmax ja AUC suurenesid uuritud

annusevahemikus annuse suurendamisel rohkem kui proportsionaalselt. Meeste ja naiste

üldpopulatsioonis suurenesid mirabegrooni annuse kahekordse suurendamise järel 50 mg-lt 100 mg-ni

Cmax ja AUCtau vastavalt ligikaudu 2,9 ning 2,6 korda, samas kui mirabegrooni annuse neljakordse

suurendamise järel 50 mg-lt 200 mg-ni suurenesid Cmax ja AUCtau vastavalt ligikaudu 8,4 ning 6,5

korda. Mirabegrooni manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse tasakaalukontsentratsioonid 7

päeva jooksul. Pärast korduvat manustamist üks kord ööpäevas on mirabegrooni sisaldus plasmas

ligikaudu kaks korda suurem kui ühekordse annuse puhul täheldatud.

Toidu mõju imendumisele

50 mg tableti manustamisel koos rasvarikka toiduga vähenesid mirabegrooni Cmax ja AUC vastavalt

45% ning 17% võrra. Väikese rasvasisaldusega toidu tõttu vähenesid mirabegrooni Cmax ja AUC

vastavalt 75% ning 51% võrra. III faasi uuringutes manustati mirabegrooni nii toiduga kui ka ilma ja

näidati seejuures selle ohutust ning efektiivsust. Seetõttu võib mirabegrooni soovitatud annustes võtta

nii toiduga kui ka ilma.

Jaotumine

Mirabegroon jaotub organismis ulatuslikult. Tasakaalukontsentratsiooni juures on jaotusruumala (Vss )

ligikaudu 1670 l. Mirabegroon seondub (ligikaudu 71% ulatuses) inimese plasmavalkudega ja sellel on

mõõdukas afiinsus albumiini ning alfa-1-happe glükoproteiini suhtes. Mirabegroon jaotub

erütrotsüütidesse. In vitro oli 14C-mirabegrooni kontsentratsioon erütrotsüütides ligikaudu kaks korda

suurem kui plasmas.

Biotransformatsioon

Mirabegroon metaboliseerub mitmete radade kaudu, mis hõlmavad dealküülimist, oksüdeerimist,

(otsest) glükuroonimist ja amiidi hüdrolüüsi. Pärast ühekordse annuse 14C-mirabegrooni manustamist

oli peamine vereringes leiduv komponent mirabegroon. Inimese plasmas on täheldatud kahte peamist

metaboliiti; mõlemad olid II faasi glükuroniidid, mis moodustasid 16% ja 11% kogu ravimi

plasmakontsentratsioonidest. Need metaboliidid ei ole farmakoloogiliselt aktiivsed.

Lähtudes in vitro uuringute andmetest ei ole tõenäoline, et mirabegroon inhibeeriks samal ajal

manustatavate ravimite metaboliseerumist järgnevate tsütokroom P450 ensüümide vahendusel:

CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2E1, sest mirabegroon ei inhibeerinud

nende ensüümide aktiivsust kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides. Mirabegroon ei indutseeri

ensüüme CYP1A2 või CYP3A. Eeldatavalt ei inhibeeri mirabegroon orgaaniliste katioonide

sissevoolu transporterite vahendatud ravimite transporti.

Kuigi in vitro uuringud viitavad CYP2D6 ja CYP3A4 osale mirabegrooni oksüdatiivses metabolismis,

näitavad in vivo uuringute tulemused, et nende isoensüümide osa üldises eritumises on piiratud. In

vitro ja ex vivo uuringud on lisaks ensüümidele CYP3A4 ning CYP2D6 näidanud

buturüülkoliinesteraasi, UGT ja võimalik, et alkoholi dehüdrogenaasi osalemist mirabegrooni

metabolismis.

CYP2D6 polümorfism

Tervetel vabatahtlikel, kes olid genotüübilt aeglased CYP2D6 substraatide (kasutatud surrogaadina

CYP2D6 inhibeerimiseks) metaboliseerijad, olid pärast mirabegrooni toimeainet kiiresti vabastava

ravimvormi 160 mg annust keskmine Cmax ja AUCinf vastavalt 14% ja 19% võrra kõrgemad kui kiiretel

metaboliseerijatel, mis viitab sellele, et CYP2D6 geneetilisel polümorfismil on minimaalne toime

plasma keskmisele mirabegroonisisaldusele. Mirabegroonil ei ole eeldatavalt koostoimet teadaolevate

CYP2D6 inhibiitoritega ja seda ei ole uuritud. Mirabegrooni annuseid ei ole vaja kohandada, kui seda

manustatakse koos CYP2D6 inhibiitoritega, või patsientidel, kes on teadaolevalt CYP2D6 aeglased

metaboliseerijad.

Eritumine

Üldine plasmakliirens (CLtot) on ligikaudu 57 l/h. Lõplik eritumise poolväärtusaeg (t1/2) on ligikaudu

50 tundi. Renaalne kliirens (CLR) on ligikaudu 13 l/h, mis vastab peaaegu 25%-le üldisest kliirensist

(CLtot). Mirabegrooni eritumine neerude kaudu toimub peamiselt aktiivse tubulaarse sekretsiooni teel

koos glomerulaarse filtratsiooniga. Muutumatu mirabegrooni eritumine uriiniga on annusest sõltuv ja

jääb vahemikku ligikaudu 6,0% pärast 25 mg ööpäevast annust kuni 12,2% pärast 100 mg ööpäevast

annust. Pärast 160 mg 14C-mirabegrooni manustamist tervetele vabatahtlikele leiti ligikaudu 55%

radioaktiivse märgisega ühendist uriinist ja 34% roojast. Muutumatul kujul eritunud mirabegroon

moodustas 45% uriinis tuvastatud radioaktiivsusest, mis viitab metaboliitide olemasolule. Muutumatul

kujul eritunud mirabegroon moodustas enamiku roojas tuvastatud radioaktiivsusest.

Vanus

Pärast korduvate suukaudsete annuste manustamist eakatele vabatahtlikele ( ≥ 65 aastat) olid

mirabegrooni ja selle metaboliitide Cmax ja AUC sarnased noorematel (18...45 aastat) vabatahtlikel

täheldatutega.

Sugu

Naistel on Cmax ja AUC ligikaudu 40% kuni 50% võrra suuremad kui meestel. Soost tulenevad

erinevused Cmax-is ja AUC-s on seotud erinevustega kehakaalus ning biosaadavuses.

Rass

Rass ei mõjuta mirabegrooni farmakokineetikat.

Neerukahjustus

Pärast mirabegrooni ühekordse 100 mg annuse manustamist kerge neerukahjustusega vabatahtlikele

[hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus MDRD valemi järgi (eGFR-MDRD)

60…89 ml/min/1,73 m2], suurenesid mirabegrooni keskmine Cmax ja AUC vastavalt 6% ning 31%

võrreldes täheldatud tulemustega normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikel. Mõõduka

neerukahjustusega vabatahtlikel (eGFR-MDRD 30…59 ml/min/1,73 m2) suurenesid Cmax ja AUC

vastavalt 23% ning 66%. Raske neerukahjustusega vabatahtlikel (eGFR-MDRD

15…29 ml/min/1,73 m2) suurenesid Cmax ja AUC vastavalt 92% ja 118%. Mirabegrooni ei ole uuritud

lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 15 ml/min/1,73 m2 või

hemodialüüsi vajavatel patsientidel).

Maksakahjustus

Pärast ühekordse 100 mg annuse mirabegrooni manustamist kerge maksakahjustusega vabatahtlikele

(Child-Pugh’ klass A) suurenesid mirabegrooni keskmine Cmax ja AUC vastavalt 9% ning 19%

võrreldes täheldatud tulemustega normaalse maksafunktsiooniga vabatahtlikel. Mõõduka

maksakahjustusega vabatahtlikel (Child-Pugh’ klass B) olid keskmised Cmax ja AUC väärtused 175%

ning 65% suuremad. Mirabegrooni ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’

klass C).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinlistes uuringutes on leitud toksiliste toimete sihtmärkorganid, mis on kooskõlas kliiniliste

tähelepanekutega. Rottidel täheldati mööduvat maksaensüümide sisalduse suurenemist ja muutusi

hepatotsüütides (nekroosi ja glükogeeni sõmerate vähenemist). Rottidel, küülikutel, koertel ja ahvidel

täheldati südame löögisageduse suurenemist. Genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringud ei ole

näidanud genotoksilist või kartsinogeenset potentsiaali in vivo.

Subletaalsetes annustes (inimese ekvivalentne annus oli 19 korda suurem kui maksimaalne soovitatud

inimestel kasutatav annus) ei täheldatud mingeid toimeid fertiilsusele. Küüliku embrüofetaalse arengu

uuringu peamised leiud olid südame väärarendid (aordi laienemine, kardiomegaalia) süsteemsete

ekspositsioonide juures, mis ületasid 36 korda inimestel kasutatava soovitatava maksimaalse annuse.

Peale selle täheldati küülikutel süsteemsete ekspositsioonide juures, mis ületasid 14 korda inimestel

kasutatava soovitatava maksimaalse annuse, kopsu väärarendeid (kopsu lisasagara puudumine) ja

suurenenud implanteerumisjärgset embrüote kaotust, samas kui rottidel märgati pöörduvaid toimeid

luustumisele (lainelised roided, hilinenud luustumine, luustunud rinnakute, metakarpaalregioonide või

metatarsaalregioonide arvu vähenemine) süsteemsete ekspositsioonide juures, mis ületasid 22 korda

inimestel kasutatava soovitatava maksimaalse annuse. Täheldatud embrüofetaalne toksilisus tekkis

selliste annuste kasutamisel, mis põhjustasid toksilisi toimeid ka emasloomal. Näidati, et küülikutel

täheldatud kardiovaskulaarsed väärarendid on vahendatud beeta-1-adrenoretseptori aktiveerimise

poolt.

Radiomärgistatud mirabegrooniga läbi viidud farmakokineetika uuringutes on näidatud, et põhiühend

ja/või selle metaboliidid erituvad rottide piimaga koguses, mis on ligikaudu 1,7 korda suurem kui

ravimisisaldus plasmas 4 tundi pärast manustamist (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Makrogoolid

Hüdroksüpropüültselluloos

Butüülhüdroksütolueen

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos

Makrogool

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmakordset avamist: 6 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-alumiiniumblistrid pappkarpides, mis sisaldavad 10, 20, 30, 60, 90 või 200 tabletti.

Lastekindlate polüpropüleenist (PP) korkide ja silikageelist kuivatusainega, suure tihedusega

polüetüleenist (HDPE) pudelid, mis sisaldavad 90 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/809/001 – 007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20/12/2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{PP/KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel