Bondronat

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bondronat 2 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal 2 ml infusioonilahuse kontsentraadiga sisaldab 2 mg ibandronaati

(naatriummonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Bondronat on näidustatud täiskasvanutel

- Luukahjustuste (patoloogilised luumurrud, radioteraapiat või kirurgilist ravi vajavad tüsistused

luudes) profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel.

- Metastaseerunud või metastaseerumata kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Bondronat-ravi võib alustada vaid vähktõve ravi kogemustega arst.

Annustamine

Luukahjustuste profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel

Soovitatav annus luukahjustuste ärahoidmiseks rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel on 6 mg

intravenoosse süstena iga 3...4 nädala järel. Annus manustatakse infusiooni teel vähemalt 15 minuti

jooksul.

Lühemat (st 15 min) infusiooni kestust tohib kasutada ainult normaalse neerufunktsiooni või kerge

neerukahjustusega patsientidel. Puuduvad andmed lühema infusiooniaja kasutamise

iseloomustamiseks patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 50 ml/min. Annustamise ja manustamise

soovitused sellele patsientide grupile vt Neerupuudulikkusega patsiendid (vt lõik 4.2).

Kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi

Enne Bondronat–ravi peab patsient olema piisavalt rehüdreeritud 9 mg/ml (0,9 %) naatriumkloriidi

lahusega. Arvestada tuleb hüperkaltseemia raskusastet ja samuti kasvaja tüüpi. Osteolüütiliste

luumetastaasidega patsiendid vajavad tavaliselt madalamaid annuseid kui humoraalset tüüpi

hüperkaltseemiaga patsiendid. Enamikule raske hüperkaltseemiaga patsientidest (albumiini järgi

korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis* ≥3 mmol/l või ≥12 mg/dl) on piisavaks üksikannuseks 4 mg.

Keskmise hüperkaltseemia (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis <3 mmol/l või

<12 mg/dl) korral on piisavaks annuseks 2 mg. Kliiniliste uuringute käigus on suurimaks kasutatud

annuseks olnud 6 mg, mis ei muuda aga ravi tõhusamaks.

* Märkus: albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldust seerumis arvutatakse järgnevalt:

Albumiini järgi

korrigeeritud

kaltsiumisisaldus seerumis

(mmol/l)

= seerumi kaltsium (mmol/l) - [0,02 x albumiin

(g/l)] + 0,8

Või

Albumiini järgi

korrigeeritud

kaltsiumisisaldus seerumis

(mg/dl)

= seerumi kaltsium (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumiin

(g/dl)]

Albumiini järgi korrigeeritud seerumi kaltsiumisisalduse mõõtühiku mmol/l

teisendamisel mg/dl-ks tuleb esimene näitaja korrutada 4-ga.

Enamikul juhtudest pöördub seerumi tõusnud kaltsiumitase tagasi normaalvahemikku 7 päevaga.

Keskmine aeg retsidiivi tekkeks (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisalduse tõus seerumis uuesti

üle 3 mmol/l) oli annuste 2 mg ja 4 mg puhul 18...19 päeva. Keskmine aeg retsidiivi tekkeks annuse

6 mg juures oli 26 päeva.

Piiratud arv patsientidest (50 patsienti) said hüperkaltseemia raviks ka teise infusiooni. Ravi

kordamise vajadust võib kaaluda, kui hüperkaltseemia taastub või ravi ei olnud piisavalt efektiivne.

Bondronat infusioonilahuse kontsentraat tuleb manustada 2 tundi kestva veeniinfusiooni teel.

Maksapuudulikkusega patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerupuudulikkusega patsiendid

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 50 ja < 80 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust

muuta. Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ja < 50 ml/min) või raske

neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel, keda ravitakse luukahjustuste

ärahoidmiseks rinnavähi ja luumetastaaside korral, tuleb järgida alltoodud annustamissoovitusi (vt

lõik 5.2).

Kreatiniini kliirens

(ml/min) Annus / infusiooni kestus 1 Infusiooni maht 2

≥ 50 CLcr < 80 6 mg / 15 minutit 100 ml

≥ 30 CLcr < 50 4 mg / 1 tund 500 ml

<30 2 mg / 1 tund 500 ml

1 Manustamine iga 3...4 nädala järel

2 0,9 % naatriumkloriidi lahus või 5 % glükoosilahus

15 minutit kestvat infusiooni ei ole uuritud vähihaigetel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min.

Eakad patsiendid (>65-aastased)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Bondronat’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed

puuduvad (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Intravenoosseks manustamiseks.

Viaali sisu tuleb kasutada järgmiselt:

• Luukahjustuste profülaktika – lisada 100 ml isotoonilisse naatriumkloriidi lahusesse või

100 ml 5% glükoosilahusesse ja manustada infusiooni teel vähemalt 15 minuti jooksul. Vt ka

neerupuudulikkusega patsientidele mõeldud annustamise lõiku eespool.

• Kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi – lisada 500 ml isotoonilisse naatriumkloriidi

lahusesse või 500 ml 5% glükoosilahusesse ja manustada infusiooni teel 2 tunni jooksul.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada ainult selget lahust, mis ei sisalda võõrosakesi.

Bondronat–infusioonilahuse kontsentraati manustatakse intravenoosse infusiooni teel. Kuna

intravenoossete ravimite tahtmatu manustamine arterisse ja samuti paravenoosne manustamine võivad

põhjustada koekahjustust, tuleb hoolikalt jälgida, et Bondronat–infusioonilahuse kontsentraati

manustataks ainult intravenoosselt.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

- Hüpokaltseemia.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Luu- ja mineraalide ainevahetuse häiretega patsiendid

Enne luumetastaasidega haiguse ravi Bondronat´iga tuleb korrigeerida hüpokaltseemia ning teised

luu– ja mineraalide ainevahetuse häired.

Kõikide patsientide puhul on tähtis piisava koguse kaltsiumi ja D–vitamiini saamine. Kui igapäeva

toidus on kaltsiumi ja/või D–vitamiini sisaldus ebapiisav, peab patsient kasutama lisapreparaate.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk

Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise

reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Bondronat’i manustamisel intravenoosse süstena peavad käepärast olema vajalikud esmaabi- ja

jälgimisvahendid. Anafülaktilise või muu raskekujulise ülitundlikkus-/allergilise reaktsiooni

tekkimisel tuleb ravimi süstimine otsekohe lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Lõualuu osteonekroos (ONJ)

Eelkõige intravenoosselt manustatavaid bisfosfonaate sisaldavaid raviskeeme saavatel vähihaigetel on

kirjeldatud lõualuu osteonekroosi, mis on üldjuhul seotud hambaekstraktsiooni ja/või paikse

infektsiooniga (sh osteomüeliit). Paljud neist patsientidest said ka kemoteraapiat ja kortikosteroide.

Lõualuu osteonekroosi on kirjeldatud ka suukaudseid bisfosfonaate saavatel osteoporoosiga

patsientidel.

Kaasnevate riskifaktoritega (nt vähk, kemoteraapia, kiiritusravi, kortikosteroidide kasutamine, halb

suuõõne hügieen) patsientidel tuleks enne bisfosfonaatidega ravi alustamist teostada suuõõne ja

hammaste uuring koos vajaliku preventiivse raviga.

Ravi ajal peavad need patsiendid võimalusel hoiduma invasiivsetest hambaraviprotseduuridest.

Patsientidel, kellel tekib bisfosfonaatravi ajal lõualuu osteonekroos, võivad kirurgilised

hambaraviprotseduurid seisundit halvendada. Hambaraviprotseduure vajavate patsientide kohta

puuduvad andmed, mis näitaksid, kas bisfosfonaatravi lõpetamine vähendab lõualuu osteonekroosi

riski. Iga patsiendi raviplaan peab põhinema raviarsti kliinilisel hinnangul, mis arvestab individuaalset

kasu ja riski suhet.

Reieluu atüüpilised murrud

Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud

atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud

võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist.

Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid

kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega

sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb

reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud.

Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest.

Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse

kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või

kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise

reieluumurru esinemist.

Neerukahjustusega patsiendid

Kliinilistes uuringutes ei ole Bondronat´i pikaajalisel kasutamisel saadud viiteid neerufunktsiooni

kahjustava toime kohta. Sellele vaatamata soovitatakse Bondronat–ravi saava patsiendi kliinilise

seisundi hindamisel jälgida neerufunktsiooni ja määrata kaltsiumi, fosfaatide ja magneesiumi sisaldust

seerumis (vt lõik 4.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Kuna kliinilised andmed puuduvad, ei saa anda annustamisjuhiseid raske maksapuudulikkusega

patsientide kohta (vt lõik 4.2).

Südamekahjustusega patsiendid

Südamepuudulikkuse riskiga patsientide puhul vältida vedeliku liigset ülekannet.

Patsiendid, kellel esineb teadaolev ülitundlikkus teiste bisfosfonaatide suhtes

Teadaoleva ülitundlikkuse esinemisel teiste bisfosfonaatide suhtes tuleb ravimit manustada

ettevaatusega.

Bondronat on praktiliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandronaat ei pärsi peamisi inimese maksas

olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel (vt lõik 5.2).

Ibandronaat eritub ainult renaalse sekretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni.

Bifosfonaatide manustamisel koos aminoglükosiididega on soovitatav ettevaatus, kuna mõlemad ained

võivad vähendada kaltsiumi sisaldust seerumis pikaks ajaks. Tähelepanu tuleks pöörata ka samaaegse

hüpomagneseemia võimalusele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ibandronaadi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on näidanud

kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Seetõttu ei tohi

Bondronat´i kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Pole teada, kas ibandronaat imendub rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on näidanud

ibandronaadi madalate kontsentratsioonide esinemist rinnapiimas pärast ravimi intravenoosset

manustamist. Bondronat’i ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Puuduvad inimestelt saadud andmed ibandroonhappe toime kohta. Reproduktsiooniuuringutes, kus

ravimit manustati rottidele suu kaudu, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust. Uuringutes, kus

ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust suurtes

ööpäevastes annustes (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste ning kirjeldatud kõrvaltoimete põhjal on

oodata, et Bondronat’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Bondronat’i ohutusandmed on saadud vastavatel näidustustel läbi viidud kontrollitud kliinilistest

uuringutest Bondronat’i soovitatud annuste intravenoossel manustamisel ning turuletulekujärgse

kasutamise käigus.

Kasvajast tingitud hüperkaltseemia raviks kasutamisel seostati ravimit kõige sagedamini

kehatemperatuuri tõusuga. Harvem kirjeldati seerumi kaltsiumisisalduse langust normivahemiku

piiridest allapoole (hüpokaltseemia). Enamikul juhtudest ei olnud spetsiifiline ravi vajalik ja

sümptomid kadusid mõne tunni/päeva möödudes.

Rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel luukahjustuste profülaktikaks kasutamisel seostati ravimit

kõige sagedamini asteeniaga, millele järgnesid kehatemperatuuri tõus ja peavalu.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on loetletud kesksetest III faasi uuringutest (kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi:

311 patsienti raviti Bondronat’iga annuses 2 mg või 4 mg; luukahjustuste profülaktika rinnavähi ja

luumetastaasidega patsientidel: 152 patsienti raviti Bondronat’iga annuses 6 mg) ja turuletulekujärgse

kasutamise käigus saadud kõrvaltoimed.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpokaltseemia

Sageli kaasneb kaltsiumi renaalse ekskretsiooniga fosfaatide taseme langus seerumis, mis ei vaja ravi.

Kaltsiumi tase seerumis võib langeda hüpokaltseemilistele väärtustele.

Gripitaoline haigus

Kirjeldatud on gripilaadset sündroomi, mis hõlmab palavikku, külmavärinaid, luu- ja /või lihasvalu

taolist valu. Enamikel juhtudel ei olnud vajadust spetsiifilise ravi järele ning sümptomid taandusid

paari tunni/päeva jooksul.

Lõualuu osteonekroos

Bisfosfonaatidega ravitud patsientidel on kirjeldatud lõualuu osteonekroosi. Enamikke juhtusid

täheldati vähihaigetel, kuid neid on kirjeldatud ka osteoporoosi ravi saavatel patsientidel. Lõualuu

osteonekroos on üldjuhul seotud hambaekstraktsiooni ja/või paikse infektsiooniga (sh osteomüeliit).

Vähi diagnoos, kemoteraapia, kiiritusravi, kortikosteroidide kasutamine ja halb suuõõne hügieen on

samuti riskifaktoriteks (vt lõik 4.4).

Silmapõletik

Ibandroonhappe kasutamisel on kirjeldatud silmapõletiku (uveiidi, episkleriidi ja skleriidi) juhtusid.

Mõnikord ei taandunud need juhud enne ibandroonhappe ärajätmist.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk

Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise

reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

4.9 Üleannustamine

Tänase seisuga ei ole Bondronat´i infusioonikontsentraadi üleannustamisest teatatud. Kuna

prekliiniliste uuringute põhjal kahjustuvad kõrgete annuste manustamisel nii neerud kui ka maks, tuleb

jälgida nende mõlema organi funktsiooni. Kliiniliselt olulist hüpokaltseemiat korrigeeritakse

kaltsiumglükonaadi intravenoosse manustamisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Luuhaiguste raviks kasutatavad ravimid, bisfosfonaat, ATC–kood:

M05BA06

Ibandronaat kuulub bifosfonaatide hulka. Sellesse ravimgruppi kuuluvad ained toimivad spetsiifiliselt

luukoesse. Nende selektiivne toime põhineb bifosfonaatide afiinsusel mineraalse luuaine suhtes.

Bifosfonaadid toime aluseks on osteoklastide aktiivsuse pärssimine, kuid täpne toimemehhanism ei ole

veel teada.

In vivo hoiab ibandronaat ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide

funktsiooni pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Endogeense luukoe

resorptsiooni pärssimist on kirjeldatud ka kineetilistes 45Ca–uuringutes ja samuti uuringutes, kus on

hinnatud eelnevalt luustikku seondunud radioaktiivse tetratsükliini vabanemist.

Farmakoloogiliselt efektiivsetest annustest märkimisväärselt suuremate ibandronaadi annuste

kasutamine ei mõjutanud luukoe mineralisatsiooni.

Pahaloomulise kasvaja põhjustatud luuresorptsioonile on iseloomulik liigne luukoe kadu, mida ei

tasakaalusta uue luukoe moodustumine. Ibandronaat pärsib selektiivselt osteoklastide aktiivsust,

vähendades luukoe resorptsiooni ja selle tulemusena pahaloomulisest haigusest tingitud skeleti

tüsistusi.

Kliinilised uuringud kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi kohta

Pahaloomulisest kasvajast tingitud hüperkaltseemia kliinilised uuringud näitasid, et ibandronaadi

inhibeeriv toime kasvajast tingitud osteolüüsi ja spetsiifiliselt kasvajast tingitud hüperkaltseemiasse

väljendub kaltsiumi sisalduse langusena seerumis ja kaltsiumi vähenenud eritumisena uriini.

Kliinilistes uuringutes on raviks soovitatud annuste vahemiku juures saadud järgnevad

vastusreaktsioonid (koos vastava usaldusvahemikuga). Enne uuringu alustamist oli albumiini järgi

korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis pärast adekvaatset vedelikravi ≥3,0 mmol/l.

Uuritud patsientide ja kasutatud annuste puhul oli keskmine aeg normokaltseemia saavutamiseks

4...7 päeva. Keskmine aeg retsidiivi (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumi taseme langus seerumis

tõusis taas üle 3,0 mmol/l) tekkeks oli 18...26 päeva.

Luukahjustuste profülaktika kliinilised uuringud rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel

Kliinilised uuringud rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel on näidanud ravimi inhibeerivat

toimet luukoe osteolüüsi (väljendub luuresorptsiooni markerites) ja mõju luukahjustuste

esinemissagedusele, mis mõlemad on annusest sõltuvad.

Luukahjustuste profülaktikat rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel hinnati randomiseeritud,

platseebokontrollitud III faasi uuringus, mis kestis 96 nädalat ja kus manustati intravenoosselt 6 mg

Bondronat´i. Rinnavähiga naispatsiendid, kellel esinesid radioloogiliste uuringutega kinnitatud

luumetastaasid, randomiseeriti platseebogruppi (158 patsienti) või 6 mg Bondronat´i saajate gruppi

(154 patsienti). Uuringu tulemused on kokkuvõtlikult toodud allpool.

Esmased tulemusnäitajad toimivuse kohta

Uuringu esmasteks tulemusnäitajateks oli SMPR (skeletal morbidity period rate, skeletihaiguste

esinemissagedus teatud ajavahemikus). Tegemist on liit-tulemusnäitajaga, mille alakomponentideks

olid järgnevad skeletiga seotud tüsistused (skeletal related events, SRE):

- luu radioteraapia luumurdude/luumurru ohu tõttu

- luumurdude kirurgiline ravi

- lülisambamurrud

- mittevertebraalsed murrud.

SMPR analüüs oli ajaliselt kohandatud ning ühte või enamat tüsistust ühe 12–nädalase perioodi sees

peeti tõenäoliselt omavahel seotuks. Seetõttu arvestati analüüsi teostamisel esinenud mitmest

tüsistusest vaid ühte. Sellest uuringust saadud andmed näitasid, et Bondronat 6 mg intravenoosne

manustamine vähendas statistiliselt oluliselt SRE–de esinemist võrreldes platseeboga, hinnatuna

ajaliselt kohandatud SMPR järgi (p=0,004). Bondronat 6 mg manustamisel oli ka SRE–de arv

statistiliselt oluliselt väiksem ja SRE suhteline risk vähenes platseeboga võrreldes 40 % (suhteline risk

0,6; p=0,003). 

Teisene tulemusnäitaja toimivuse kohta

Luuvalu skoori järgi saavutati 6 mg Bondronat´i intravenoossel manustamisel statistiliselt oluline

paranemine võrreldes platseeboga. Valu vähenemine oli kogu uuringu vältel püsivalt alla algväärtuse

ja sellega kaasnes oluliselt väiksem valuvaigistite kasutamine. Elukvaliteedi langus oli Bondronat´iga

ravitud patsientide seas oluliselt väiksem kui platseebo saajatel. Teisesed efektiivsustulemused on

esitatud tabelis 3.

Bondronat´i saanud patsientidel esines märkimisväärne langus uriinist määratud luukoe resorptsiooni

markerite osas (püridinoliin ja deoksüpüridinoliin), mis oli platseeboga võrreldes statistiliselt oluline.

Uuringus, kus osales 130 metastaatilise rinnavähiga patsienti, võrreldi 1 tunni või 15 minuti jooksul

manustatud Bondronat’i ohutust. Neerufunktsiooni näitajate osas erinevust ei täheldatud. 15 minutit

kestnud infusiooni järgselt oli ibandronaadi üldine kõrvaltoimete profiil kooskõlas pikemaajalise

infusiooni puhul teadaoleva ohutusprofiiliga ning 15 minutit kestva infusiooniga seoses ei ilmnenud

uusi ohutusprobleeme.

15 minutit kestvat infusiooni ei ole uuritud vähihaigetel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min.

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.2)

Bondronat’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed

puuduvad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ibandronaadi annuste 2 mg, 4 mg ja 6 mg manustamisel kahetunnise infusiooni teel olid

farmakokineetilised parameetrid annusega lineaarsed.

Jaotumine

Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandronaat kiiresti luukoesse või väljutatakse uriiniga.

Inimestel on terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus arvutuslikult

40...50 % tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimeste vereplasmas terapeutiliste

kontsentratsioonide juures ligikaudu 87 % toimeainest ja seega ei ole koostoime teiste ravimitega

seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline.

Biotransformatsioon

Puuduvad tõestusmaterjalid ibandronaadi metaboliseerumise kohta inimeste või loomade organismis.

Eritumine

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai ja annusest sõltuv ning testi suhtes sensitiivne, kuid

terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10...60 tundi. Siiski langevad esialgsed

plasmatasemed kiiresti, saavutades 10 % maksimaalsest plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni

möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset ja suukaudset manustamist. Süsteemset kuhjumist

ei täheldatud, kui luumetastaasidega patsientidele manustati ibandronaati veeni üks kord iga 4 nädala

järel 48 nädala jooksul.

Ibandronaadi üldkliirens on väike - keskmise väärtusega 84...160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu

60 ml/min tervetel menopausijärgses eas naistel) moodustab ligikaudu 50...60 % üldkliirensist ja on

seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus üld– ja renaalse kliirensi vahel peegeldab

toimeaine omastamist luukoe poolt.

Tõenäoliselt ei kuulu renaalse eliminatsiooni sekretoorse tee alla teadaolevad happelised või aluselised

transportsüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete eritumises. Lisaks ei pärsi ibandronaat peamisi

inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu

Ibandronaadi biosaadavus ja farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased.

Rass

Ibandronaadi dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele kollase

ja valge rassi esindajate seas. Mustanahaliste kohta on väga vähe andmeid.

Neerupuudulikkusega patsiendid

Ibandronaadi ekspositsioon erineva neerukahjustuse raskusastmega patsientidel on seotud kreatiniini

kliirensiga (CLcr). Raske neerukahjustusega isikutel (keskmine arvutatud CLcr = 21,2 ml/min)

suurenes annuse järgi kohandatud keskmine AUC0-24h 110 % tervete vabatahtlikega võrreldes.

Kliinilise farmakoloogia uuringus WP18551 suurenes ühekordse 6 mg annuse veenisisese

manustamise (15 minutit kestnud infusiooni) järgselt keskmine AUC0-24 kerge (keskmine arvutatud

CLcr=68,1 ml/min) ja mõõduka (keskmine arvutatud CLcr=41,2 ml/min) neerukahjustuse korral

vastavalt 14 % ja 86 % võrreldes tervete vabatahtlikega (keskmine arvutatud CLcr=120 ml/min).

Keskmine Cmax ei suurenenud kerge neerukahjustusega patsientidel ja suurenes 12 % mõõduka

neerukahjustusega patsientidel. Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 50 ja < 80 ml/min)

patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ja

< 50 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel, keda

ravitakse luukahjustuste ärahoidmiseks rinnavähi ja luumetastaaside korral, on soovitatav annuse

korrigeerimine (vt lõik 4.2).

Maksapuudulikkusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandronaadi kasutamise kohta maksapuudulikkusega

patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandronaadi kliirensis, kuna toimeaine väljutatakse neerude

kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksapuudulikkusega patsientide ravimisel annuse

kohandamine vajalik. Kuna plasmavalkudega seondub terapeutiliste kontsentratsioonide juures

ligikaudu 87 % toimeainest, ei põhjusta hüpoproteineemia raske maksahaiguse puhul kliiniliselt olulist

tõusu vaba fraktsiooni plasmakontsentratsioonis.

Eakad (vt lõik 4.2)

Multivariatiivse analüüsi järgi ei leitud, et vanus oleks uuritud farmakokineetilise parameetri osas

sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna ea tõustes neerutalitlus langeb, on see ainukeseks faktoriks, mida

peaks silmas pidama (vt lõik neerupuudulikkus).

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.1)

Puuduvad andmed Bondronat´i kasutamise kohta alla 18-aastastel patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest

tunduvalt suuremate annuste manustamisel.Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele on süsteemse

toksilisuse esmasteks sihtorganiteks neerud.

Mutageensus/kartsinogeensus:

Kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Genotoksilisuse test ei ole näidanud ibandronaadi mõju

geneetilistele omadustele.

Reproduktsioonitoksilisus:

Ibandronaadi intravenoossel manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud kahjulikku toimet

lootele ega väärarengute teket. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu,

avaldus toime fertiilsusele sagenenud implantatsioonieelsete loote kaotustena annuste 1 mg/kg

ööpäevas ja suuremate puhul. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele

intravenoossel teel, vähenes ibandroonhappe toimel spermatosoidide arv annuste 0,3 ja 1 mg/kg

ööpäevas puhul ning meeste fertiilsus annuse 1 mg/kg ööpäevas ja naiste fertiilsus annuse 1,2 mg/kg

ööpäevas puhul. Ibandronaadiga teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnenud

kõrvaltoimed ei erinenud ravimite klassile (bisfosfonaadid) tüüpilistest kõrvaltoimetest. Siia alla

kuuluvad implantatsioonide vähenemine, sünnituse loomuliku kulu mõjutamine (düstookia),

vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeruvaagna-ureeteri sündroom) ja hammaste väärarengud

rottidel F1 põlvkonnas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Äädikhape (99 %)

Naatriumatsetaat

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Võimaliku sobimatuse vältimiseks tohib Bondronat infusioonikontsentraati lahjendada ainult

isotoonilise naatriumkloriidi lahuse või 5 % glükoosilahusega.

Bondronat’i ei tohi segada kaltsiumit sisaldavate lahustega.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

Pärast valmistamist: 24 tundi

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja enne valmistamist säilitamisel eritingimusi.

Pärast valmistamist: Hoida temperatuuril 2 °C...8 °C (külmkapis).

Mikrobiaalse saastumise vältimiseks tuleb ravim manustada koheselt. Vastasel korral vastutab

säilitamise aja ja tingimuste eest kasutaja ning see ei tohiks temperatuuril 2 °C...8 °C ületada 24 tundi,

va lahuse valmistamisel kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Bondronat on saadaval 1 viaali sisaldavate pakenditena (2 ml I tüüpi klaasist viaal

bromobutüülkummist korgiga).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/96/012/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. juuni 1996

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. juuni 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel