Benlysta

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Benlysta 120 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 120 mg belimumabi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab lahus 80 mg

belimumabi ml kohta.

Belimumab on inimese IgG1 monoklonaalne antikeha, mida toodetakse rekombinantse DNA

tehnoloogia abil imetaja rakuliinis (NS0).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge kuni tuhmvalge pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Benlysta on näidustatud kasutamiseks täiendava ravina täiskasvanud patsientidel, kellel esineb

aktiivne, autoantikehade positiivse leiuga süsteemne erütematoosluupus (SLE) ning haiguse aktiivsus

on standardravile vaatamata kõrge (nt positiivne anti-dsDNA ja komplemendi madal sisaldus) (vt

lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Benlysta’ga peab alustama ja jälgima süsteemse erütematoosluupuse diagnoosimisele ja ravile

spetsialiseerunud arst. Benlysta infusioone tohib manustada infusiooniravi manustamise alase

ettevalmistusega tervishoiutöötaja. Benlysta manustamise järgselt võivad tekkida rasked või

eluohtlikud ülitundlikkusreaktsioonid ja infusiooniga seotud reaktsioonid. Patsientidel on ägedate

ülitundlikkusnähtude teket kirjeldatud mitmeid tunde pärast infusiooni. Täheldatud on ka kliiniliselt

oluliste reaktsioonide kordumist pärast sümptomite esialgset sobivat ravi (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Seetõttu peab Benlysta’t manustama kohas, kus on koheseks kasutamiseks kättesaadavad vahendid

nimetatud reaktsioonide raviks. Vähemalt kahe esimese infusiooni järgselt peavad patsiendid jääma

pikemaks ajaks (mitmeks tunniks) kliinilisele jälgimisele, kuna võimalik on hilist tüüpi reaktsioonide

teke.

Benlysta-ravi saavad patsiendid peavad olema teadlikud raske või eluohtliku ülitundlikkuse

võimalikust tekkeohust ning sümptomite hilise tekke või kordumise võimalusest. Benlysta igakordsel

manustamisel tuleb patsiendile anda pakendi infoleht (vt lõik 4.4).

Benlysta toime kohta raske aktiivse luupusnefriidiga või raske aktiivse kesknärvisüsteemi luupusega

patsientidel andmed puuduvad või neid ei ole piisavalt. Seetõttu ei saa soovitada Benlysta kasutamist

nende haiguste raviks (vt lõik 4.4).

Annustamine

Enne Benlysta infusiooni võib premedikatsiooniks manustada antihistamiinikumi koos

antipüreetikumiga või ilma (vt lõik 4.4).

Benlysta soovitatav annustamisskeem on järgmine: 10 mg/kg manustamine päevadel 0, 14 ja 28 ning

pärast seda 4-nädalaste intervallide järel. Patsiendi seisundit tuleb pidevalt hinnata. Kui pärast 6 kuud

kestnud ravi ei ole saavutatud paremat kontrolli haiguse üle, tuleb kaaluda Benlysta-ravi lõpetamist.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid (>65-aastased)

Eakatel ei ole Benlysta efektiivsus ja ohutus kindlaks tehtud. Üle 65-aastased moodustasid uuritud

isikutest alla 1,6%. Seetõttu soovitatakse Benlysta’t eakatel patsientidel kasutada ainult juhul, kui

ravist oodatav kasu ületab sellega seotud riskid. Kui peetakse vajalikuks Benlysta manustamist

eakatele patsientidele, ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Belimumabi kasutamist on uuritud väikesel arvul neerukahjustuse ja süsteemse erütematoosluupusega

patsientidel.

Olemasolevate andmete põhjal ei ole kerge, keskmise raskusega või raske neerukahjustuse korral vaja

annust muuta. Andmete puudumise tõttu peab siiski olema ettevaatlik raske neerukahjustusega

patsientidel ravimisel (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole Benlysta’ga eriuuringuid läbi viidud. Maksakahjustusega

patsiendid ei vaja tõenäoliselt annuse muutmist (vt lõik 5.2).

Lapsed

Benlysta ohutus ja efektiivsus lastel (vanuses alla 18 aasta) pole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Benlysta’t manustatakse veeniinfusiooni teel pärast lahustamist ja lahjendamist. Instruktsioonid

ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks, lahjendamiseks ja säilitamiseks enne

manustamist, vt lõik 6.6.

Benlysta infusioon peab kestma ühe tunni.

Benlysta’t ei tohi manustada intravenoosse boolusena.

Infusiooniga seotud reaktsiooni tekkimisel võib vähendada infusioonikiirust või infusiooni katkestada.

Kui patsiendil tekib potentsiaalselt eluohtlik kõrvaltoime, tuleb infusioon otsekohe katkestada (vt

lõigud 4.4 ja 4.8).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Järgmistes patsiendirühmades ei ole Benlysta kasutamist uuritud ning seda ei soovitata:

 raske aktiivne kesknärvisüsteemi luupus

 raske aktiivne luupusnefriit (vt lõik 5.1)

 HIV

 anamneesis või praegu esinev B- või C-hepatiit

 hüpogammaglobulineemia (IgG <400 mg/dl) või IgA puudulikkus (IgA <10 mg/dl)

 anamneesis elundisiirdamine või vereloome tüvirakkude/luuüdi siirdamine või

neerusiirdamine.

Kasutamine koos B-rakkude vastu suunatud ravi või tsüklofosfamiidiga

Ei ole uuritud Benlysta kasutamist koos muu B-rakkude vastu suunatud ravi või intravenoosse

tsüklofosfamiidiga. Benlysta kasutamisel koos muu B-rakkude vastu suunatud ravi või intravenoosse

tsüklofosfamiidiga peab olema ettevaatlik.

Infusiooniga seotud reaktsioonid ja ülitundlikkus

Benlysta manustamisega seoses võivad tekkida ülitundlikkusreaktsioonid ja infusiooniga seotud

reaktsioonid, mis võivad olla rasked ja lõppeda surmaga. Raskekujulise reaktsiooni tekkimisel tuleb

Benlysta manustamine katkestada ja alustada sobivat ravi (vt lõik 4.2). Ülitundlikkusreaktsioonide

tekkerisk on suurim pärast esimest kahte infusiooni; siiski tuleb selle ohuga arvestada iga infusiooni

puhul. Risk võib olla suurem patsientidel, kellel on esinenud allergiat mitmete ravimite suhtes või

väljendunud ülitundlikkust.

Enne Benlysta infusiooni võib premedikatsiooniks manustada antihistamiinikumi koos

antipüreetikumiga või ilma. Puuduvad piisavad andmed selle kohta, kas premedikatsioon võib

vähendada infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedust või raskust.

Kliinilistes uuringutes esines raskeid infusiooniga seotud ja ülitundlikkusreaktsioone ligikaudu 0,9%-l

patsientidest ning nendeks olid anafülaktiline reaktsioon, bradükardia, hüpotensioon, angioödeem ja

hingeldus. Infusiooniga seotud reaktsioone esines sagedamini esimese kahe infusiooni ajal ning nende

esinemissagedus vähenes järgnevate infusioonide puhul (vt lõik 4.8). Patsientidel on ägedate

ülitundlikkusnähtude teket kirjeldatud mitmeid tunde pärast infusiooni. Täheldatud on ka kliiniliselt

oluliste reaktsioonide kordumist pärast sümptomite esialgset sobivat ravi (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Seetõttu peab Benlysta’t manustama kohas, kus on koheseks kasutamiseks kättesaadavad vahendid

nimetatud reaktsioonide raviks. Vähemalt kahe esimese infusiooni järgselt peavad patsiendid jääma

pikemaks ajaks (mitmeks tunniks) kliinilisele jälgimisele, kuna võimalik on hilist tüüpi reaktsioonide

teke. Patsiente tuleb teavitada sellest, et ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida infusiooniga samal

päeval või sellele järgneval päeval, samuti tuleb patsiente informeerida võimalikest nähtudest ja

sümptomitest ning nende kordumise võimalusest. Nimetatud sümptomite ilmnemisel vajab patsient

kohest arstiabi. Benlysta igakordsel manustamisel tuleb patsiendile anda pakendi infoleht (vt lõik 4.2).

Infektsioonid

Benlysta toimemehhanismi tõttu võib suureneda risk infektsioonide, sh oportunistlike infektsioonide

tekkeks. Arstid peavad ettevaatusega kaaluma Benlysta kasutamist krooniliste infektsioonidega või

korduva infektsiooni anamneesiga patsientidel. Kroonilise infektsiooni vastu ravi saavatel patsientidel

ei tohi alustada ravi Benlysta’ga. Patsiente, kellel tekib infektsioon Benlysta-ravi ajal, tuleb hoolikalt

jälgida. Benlysta kasutamisega seotud riskid aktiivse või latentse tuberkuloosiga patsientidel on

teadmata.

Immuniseerimine

Elusvaktsiine ei tohi manustada 30 päeva jooksul enne Benlysta manustamist või Benlysta

manustamise ajal, sest selle kliiniline ohutus ei ole kindlaks tehtud. Puuduvad andmed infektsiooni

sekundaarse ülekandumise kohta elusvaktsiine saanud isikutelt Benlysta’t saavatele patsientidele.

Ravimi toimemehhanismi tõttu võib belimumab mõjutada immuunvastust. Samaaegse vaktsineerimise

efektiivsus Benlysta’t saavatel patsientidel on teadmata. Piiratud hulgal saadud andmed näitavad, et

Benlysta ei mõjuta oluliselt enne selle manustamist saadud immuniseerimiste suhtes tekkinud

immuunvastuse püsimist. Ühes lisauuringus leiti, et väikesel rühmal patsientidel, kes olid eelnevalt

saanud teetanuse, pneumokoki või gripi vastast vaktsiini, püsis kaitsev tiiter pärast ravi Benlysta’ga.

Puuduvad piisavad andmed järelduste tegemiseks kaitsva immuunvastuse tekkimise kohta vaktsiinide

suhtes Benlysta’t saavatel isikutel.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Immunomoduleerivate ravimite, sh belimumabi toimel võib suureneda risk pahaloomuliste kasvajate

tekkeks. Ettevaatlik peab olema kaaludes belimumab-ravi kasutamist patsientidel, kellel on

anamneesis pahaloomuline kasvaja, või kaaludes ravi jätkamist patsientidel, kellel tekib

pahaloomuline kasvaja. Viimase viie aasta jooksul esinenud pahaloomulise kasvajaga patsiente ei ole

uuritud, erandiks on basaal- või soomusrakuline nahavähk või emakakaelavähk, mis on täielikult

eemaldatud või adekvaatselt ravitud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestuda võivad naised peavad Benlysta-ravi ajal ja vähemalt 4 kuud pärast viimast ravi kasutama

efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Benlysta kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Nõuetekohaseid uuringuid ei ole läbi

viidud. Peale oodatava farmakoloogilise toime ehk B-rakkude arvu vähenemise ei näita ahvidega läbi

viidud loomkatsed otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Benlysta kasutamist raseduse ajal võib kaaluda, kui see on vajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas Benlysta eritub rinnapiima või imendub pärast suu kaudu manustamist süsteemselt.

Belimumabi on siiski leitud emaste ahvide piimast, kellele manustati 150 mg/kg iga 2 nädala järel.

Kuna ema antikehad (IgG) erituvad rinnapiima, on soovitatav teha otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine

või ravi Benlysta’ga, võttes arvesse rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu

naisele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed Benlysta toime kohta inimese fertiilsusele. Loomkatsetes ei ole nõuetekohaselt

hinnatud mõju meeste ja naiste fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Benlysta farmakoloogiliste omaduste alusel ei ole oodata kahjulikku mõju nendele tegevustele.

Hinnates patsiendi võimet sooritada otsustusvõimet, motoorseid või kognitiivseid oskusi nõudvaid

tegevusi, tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja Benlysta kõrvaltoimete profiili.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Benlysta ohutust süsteemse erütematoosluupusega patsientidel on hinnatud kolmes

platseebokontrolliga uuringus. Järgnevalt kirjeldatud andmed on saadud Benlysta kasutamisel annuses

10 mg/kg 674-l süsteemse erütematoosluupusega patsiendil, sealhulgas 472-l isikul, kes said ravi

vähemalt 52 nädala jooksul. Esitatud ohutusandmed sisaldavad mõnedelt patsientidelt pärast

52. nädalat saadud andmeid. Patsiendid said Benlysta’t annuses 10 mg/kg intravenoosselt ühe tunni

jooksul päevadel 0, 14 ja 28 ning pärast seda iga 28 päeva järel 52 nädala jooksul.

Enamik patsiente said ka ühte või enamat järgnevalt loetletud samaaegset süsteemse

erütematoosluupuse ravi: kortikosteroidid, immunomoduleerivad ravimid, malaariavastased ravimid,

mittesteroidsed põletikuvastased ravimid.

Kõrvaltoimeid kirjeldati 93%-l Benlysta’ga ravitud ja 92%-l platseebot saanud patsientidest. Kõige

sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed (10%-l SLE patsientidest, kes said Benlysta’t pluss tavaravi,

ning esinemissagedusega 1% rohkem kui platseebo puhul) olid iiveldus, kõhulahtisus ja palavik.

Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestanud patsientide osakaal oli nii Benlysta’ga ravitud kui platseebot

saanud patsientide seas 7%.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgnevalt on kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi.

Kasutatud esinemissageduse kategooriad on järgmised:

* „Ülitundlikkusreaktsioonid“ hõlmavad terminite rühma (sh anafülaksia) ja võivad avalduda

erinevate sümptomitena, sealhulgas hüpotensiooni, angioödeemi, urtikaaria või muu lööbe, sügeluse ja

hingeldusena. „Infusiooniga seotud reaktsioonid“ hõlmavad terminite rühma ja võivad avalduda

erinevate sümptomitena, sealhulgas bradükardia, lihasvalu, peavalu, lööbe, urtikaaria, palaviku,

hüpotensiooni, hüpertensiooni, pearingluse ja liigesvaluna. Nähtude ja sümptomite kattumise tõttu ei

ole kõikidel juhtudel võimalik eristada ülitundlikkusreaktsioone ja infusiooniga seotud reaktsioone.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infusiooniga seotud reaktsioonid ja ülitundlikkus: Infusiooni ajal või infusiooniga samal päeval

esinenud infusiooniga seotud reaktsioonide ja ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedus oli

Benlysta’t saanud rühmas 17% ja platseebot saanud rühmas 15%; püsivat ravi lõpetamist vajasid

vastavalt 1% ja 0,3%. Neid reaktsioone on üldjuhul täheldatud infusiooniga samal päeval, kuid ägedad

ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida ka infusioonile järgneval päeval. Risk võib olla suurem

patsientidel, kellel on esinenud allergiat mitmete ravimite suhtes või väljendunud

ülitundlikkusreaktsioone.

Infektsioonid: Infektsioonide üldine esinemissagedus Benlysta rühmas oli 70% ja platseeborühmas

67%. Infektsioonid, mis tekkisid vähemalt 3%-l Benlysta’t saanud patsientidest ja vähemalt 1% võrra

sagedamini kui platseebot saanud patsientidel, olid nasofarüngiit, bronhiit, farüngiit, tsüstiit ja viiruslik

gastroenteriit. Rasked infektsioonid tekkisid 5%-l Benlysta’t või platseebot saanud patsientidest. Ravi

lõpetamiseni viinud infektsioonid esinesid 0,6%-l Benlysta’t saanud ja 1%-l platseebot saanud

patsientidest. Benlysta’ga ravitud patsientidel on kirjeldatud oportunistlikke infektsioone.

Leukopeenia: Kõrvaltoimena kirjeldatud leukopeenia esinemissagedus oli Benlysta rühmas 4% ja

platseeborühmas 2%.

Psühhiaatrilised häired: Unetust esines 7%-l Benlysta rühmas ja 5%-l platseeborühmas. Depressiooni

kirjeldati vastavalt 5%-l ja 4%-l Benlysta’t ja platseebot saanud patsientidest.

Seedetrakti häired: Benlysta’ga ravitud ülekaalulistel patsientidel (KMI >30 kg/m2) kirjeldati

iivelduse, oksendamise ja kõhulahtisuse suuremat esinemissagedust platseebo ja normaalkaaluliste

patsientidega (KMI 18,5 kuni 30 kg/m2) võrreldes. Ükski ülekaalulistel patsientidel esinenud

seedetrakti kõrvaltoimetest ei olnud raskekujuline.

4.9 Üleannustamine

Puudub Benlysta üleannustamise kliiniline kogemus.

Inimestele on veeniinfusiooni teel manustatud kaks kuni 20 mg/kg annust 21-päevase vahega,

kusjuures kõrvaltoimete esinemissagedus ega raskus ei suurenenud 1, 4 või 10 mg/kg annustega

võrreldes.

Tahtmatu üleannustamise korral tuleb patsienti hoolega jälgida ning vajadusel alustada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA26

Toimemehhanism

Benlysta on inimese IgG1 monoklonaalne antikeha, mis on spetsiifiline lahustuva inimese

B-lümfotsüüte stimuleeriva valgu suhtes (BLyS, nimetatakse ka BAFF ja TNFSF13B). Benlysta

blokeerib lahustuva BLyS’i, mis on vajalik B-rakkude ellujäämiseks, seondumise oma retseptoritega

B-rakkudel. Benlysta ei seondu otseselt B-rakkudega, kuid seondudes BLyS’iga, pärsib Benlysta

B-rakkude, sh autoreaktiivsete B-rakkude ellujäämist ning vähendab B-rakkude diferentseerumist

immuunglobuliine produtseerivateks plasmarakkudeks.

Süsteemse erütematoosluupuse ja teiste autoimmuunhaigustega patsientidel on BLyS’i tase

kõrgenenud. Esineb seos BLyS’i plasmasisalduse ja SLE haiguse aktiivsuse vahel. BLyS’i taseme

suhteline roll süsteemse erütematoosluupuse patofüsioloogias ei ole täielikult kindlaks tehtud.

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilistes uuringutes on täheldatud biomarkerite muutusi. Hüpergammaglobulineemiaga patsientidel

täheldati IgG taseme normaliseerumist 52. nädalaks vastavalt 49%-l ja 20%-l Benlysta’t ja platseebot

saanud patsientidest.

Anti-dsDNA antikehade leiuga patsientide seas muutus 16%-l Benlysta’ga ravitud patsientidest

52. nädalaks anti-dsDNA antikehade leid negatiivseks, vastav näitaja platseeborühmas oli 7%.

Komplemendi madala sisaldusega patsientide seas täheldati 52. nädalal C3 ja C4 sisalduse

normaliseerumist 38%-l ja 44%-l Benlysta’t saanud ning 17%-l ja 19%-l platseebot saanud

patsientidest.

Antifosfolipiidantikehadest mõõdeti ainult kardiolipiini vastast antikeha. Kardiolipiini vastane IgA

antikeha oli 52. nädalal vähenenud 37% (p=0,0003), kardiolpiini vastane IgG antikeha 26%

(p=0,0324) ja kardiolipiini vastane IgM antikeha 25% (p=NS, 0,46).

Pikaajalises jätku-uuringus jälgiti B-rakkude (sh naiivsete, aktiveeritud, plasmarakkude ja SLE

B-rakkude alarühma) ning IgG taset kuni 172 nädala jooksul käimasoleva belimumab-ravi ajal.

Täheldati erinevate B-rakkude alarühmade märkimisväärset ja püsivat vähenemist, mille tulemuseks

oli naiivsete B-rakkude, aktiveeritud B-rakkude ja plasmatsütoidsete rakkude vähenemise mediaan

70...90% ja plasmarakkude vähenemise mediaan kuni 60% pärast 3 aastat kestnud ravi. Kolme aasta

jooksul vähenes IgG taseme mediaan 20...30% võrra, kus 0,5%-l uuritavatest tekkis IgG taseme langus

alla 400 mg/dl. Pikaajalise B-rakkude vähenemise mõju efektiivsusele ja ohutusele ei ole veel kindlaks

tehtud.

Immunogeensus

Neutraliseerivate antikehade ja mittespetsiifilise ravimivastase antikeha (ADA) analüüsi sensitiivsust

piirab aktiivse ravimi olemasolu kogutud proovides. Seetõttu on neutraliseerivate antikehade ja

mittespetsiifilise ravimivastase antikeha tõeline esinemus uuringupopulatsioonis teadmata.

Kahes III faasi uuringus oli belimumabi vastaste antikehade leid püsivalt positiivne neljal patsiendil

563-st (0,7%) 10 mg/kg rühmas ja kahekümne seitsmel patsiendil 559-st (4,8%) 1 mg/kg rühmas.

III faasi uuringutes osalenud püsivalt positiivse leiuga isikute seas tekkisid ravimi manustamise päeval

infusiooniga seotud reaktsioonid 10%-l (1/10), 7%-l (2/27) ja 25%-l (1/4) vastavalt platseebo, 1 mg/kg

ja 10 mg/kg rühmades; nendest infusiooniga seotud reaktsioonidest ei olnud ükski raskekujuline,

nende raskusaste oli kerge kuni mõõdukas. Vähesed ravimivastase antikeha leiuga patsiendid teatasid

tõsistest/raskekujulistest kõrvaltoimetest. Infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedused

püsivalt positiivse leiuga patsientide seas olid võrreldavad ADA-negatiivsetel patsientidel täheldatud

esinemissagedustega: 14% (75/552), 15% (78/523) ja 15% (83/559) vastavalt platseebo, 1 mg/kg ja

10 mg/kg rühmades.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Benlysta efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus, kus

osales 1684 patsienti Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi klassifikatsiooni kriteeriumidele vastava

süsteemse erütematoosluupuse kliinilise diagnoosiga. Patsientidel oli aktiivne süsteemne

erütematoosluupus, mida defineeriti kui SELENA-SLEDAI (SELENA=Safety of Estrogens in

Systemic Lupus Erythematosus National Assessment, östrogeenide ohutus süsteemse

erütematoosluupuse rahvuslikus uuringus; SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity

Index, süsteemse erütematoosluupuse haiguse aktiivsuse indeks) skoori 6 ja positiivset tuumavastaste

antikehade (ANA) analüüsi tulemust (ANA tiiter 1:180 ja/või positiivne anti-dsDNA leid

[30 ühikut/ml]) skriiningul. Patsiendid said stabiilset süsteemse erütematoosluupuse raviskeemi,

kuhu kuulusid (üksinda või kombinatsioonis) kortikosteroidid, malaariavastased ravimid,

mittesteroidsed põletikuvastased ravimid või teised immunosupressandid. Kaks uuringut olid

ülesehituselt sarnased, välja arvatud see, et BLISS-76 oli 76-nädalane uuring ja BLISS-52 oli

52-nädalane uuring. Mõlemas uuringus hinnati esmast efektiivsuse tulemusnäitajat 52. nädalal.

Uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli raskekujuline aktiivne luupusnefriit või raskekujuline

aktiivne kesknärvisüsteemi (KNS) luupus.

BLISS-76 viidi läbi peamiselt Põhja-Ameerikas ja Lääne-Euroopas. Foonravi sisaldas kortikosteroide

(76%; >7,5 mg ööpäevas 46%), immunosupressante (56%) ja malaariavastaseid ravimeid (63%).

BLISS-52 viidi läbi Lõuna-Ameerikas, Ida-Euroopas, Aasias ja Austraalias. Foonravi sisaldas

kortikosteroide (96%; >7,5 mg ööpäevas 69%), immunosupressante (42%) ja malaariavastaseid

ravimeid (67%).

Uuringueelselt oli 52%-l patsientidest kõrge haiguse aktiivsus (SELENA SLEDAI skoor 10), 59%-l

patsientidest olid haigusest haaratud nahk ja limaskestad, 60%-l skeleti-lihassüsteem, 16%-l

vereloome, 11%-l neerud ja 9%-l veresoonkond (uuringueelselt BILAG A või B).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli kombineeritud tulemusnäitaja (SLE ravile reageerimise

indeks), mis määratles ravivastuse, mis pidi 52. nädalal vastama kõikidele järgmistele kriteeriumidele

uuringu algusega võrreldes:

● SELENA-SLEDAI skoori langus 4 punkti ja

● ükski uus organsüsteem ei vasta BILAG (British Isles Lupus Assessment Group, Briti saarte

luupuse hindamisgrupp) skoorile A või kaks uut organsüsteemi vastavad BILAG skoorile B,

ning

● puudub PGA (Physician’s Global Assessment, arsti üldhinnangu) skoori halvenemine (tõus

>0,30 punkti)

SLE ravile reageerimise indeks (SRI) mõõdab SLE haiguse aktiivsuse paranemist ilma ühegi

organsüsteemi seisundi või patsiendi üldseisundi samaaegse halvenemiseta.

Kahe uuringu kombineeritud analüüsi põhjal oli patsientide protsent, kes said uuringueelselt >7,5 mg

ööpäevas prednisolooni (või selle ekvivalenti) ning kelle keskmist kortikosteroidi annust vähendati

nädalatel 40...52 vähemalt 25% võrra kuni annuseni, mis oli ekvivalentne prednisolooni annusega

7,5 mg ööpäevas, Benlysta rühmas 17,9% ja platseeborühmas 12,3% (p=0,0451).

Süsteemse erütematoosluupuse ägenemist defineeriti modifitseeritud SELENA SEDAI SLE ägenemise

indeksi järgi. Keskmine aeg esimese ägenemiseni pikenes belimumabi rühmas platseeborühmaga

võrreldes (110 vs 84 päeva, riskisuhe=0,84, p=0,012). 52-nädalase jälgimisperioodi jooksul täheldati

raskekujulisi ägenemisi 15,6%-l Benlysta rühmas ja 23,7%-l platseeborühmas (täheldatud ravierinevus

= -8,1%; riskisuhe=0,64, p=0,0011).

Kombineeritud analüüsi raames FACIT-Fatigue skaalal mõõdetud väsimuse vähenemist täheldati

Benlysta puhul platseeboga võrreldes. Skoori keskmine muutus algväärtusest 52. nädalal oli oluliselt

suurem Benlysta kui platseebo puhul (4,70 vs 2,46, p=0,0006).

Esmase tulemusnäitaja ühe- ja mitmemõõtmeline analüüs eelnevalt kindlaksmääratud gruppides näitas,

et ravist said suurimat kasu kõrgema haiguse aktiivsusega patsiendid, sealhulgas patsiendid SELENA

SLEDAI skooriga 10, haiguse kontrolli all hoidmiseks steroide vajavad patsiendid ja komplemendi

madala sisaldusega patsiendid.

Post-hoc analüüsi abil on kindlaks tehtud ravile hästi reageerivad alagrupid: need on patsiendid, kellel

on uuringueelselt madal komplemendi sisaldus ja positiivne anti-dsDNA leid, vt tabel 2. Nendest

patsientidest 64,5%-l oli uuringueelselt SELENA SLEDAI skoor 10.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Benlysta’ga läbi viidud uuringute tulemused laste

ühe või mõne alarühma kohta süsteemse erütematoosluupuse korral (vt lõik 4.2 informatsioon

kasutamisel pediaatrias).

Vanus ja rass

Kontrollitud kliinilistes uuringutes osales liiga vähe üle 65-aastaseid või mustanahalisi/afroameerika

päritolu patsiente, et teha tähendusrikkaid järeldusi vanuse või rassi mõju kohta kliinilistele

ravitulemustele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Järgnevalt toodud farmakokineetilised näitajad põhinevad kahes III faasi uuringus osalenud ja

Benlysta’t annuses 10 mg/kg saanud 563 patsiendi kohta saadud populatsiooni parameeterväärtustel.

Imendumine

Benlysta’t manustatakse veeniinfusiooni teel. Belimumabi maksimaalset kontsentratsiooni seerumis

täheldati üldjuhul infusiooni lõpus või vahetult pärast seda. Maksimaalne kontsentratsioon seerumis

oli 313 μg/ml (vahemik: 173...573 μg/ml), mis põhineb kontsentratsiooni-aja profiili jäljendamisel,

kasutades populatsiooni farmakokineetilise mudeli tüüpilisi parameeterväärtusi.

Jaotumine

Belimumab jaotub kudedesse üldise jaotusruumalaga 5,29 liitrit.

Biotransformatsioon

Belimumab on valk, mille arvatav metaboolne rada on lagunemine väikesteks peptiidideks ja

üksikuteks aminohapeteks laialdaselt jaotunud proteolüütiliste ensüümide toimel. Klassikalisi

biotransformatsiooni uuringuid ei ole läbi viidud.

Eritumine

Belimumabi kontsentratsioon seerumis vähenes kahefaasiliselt; jaotumise poolväärtusaeg oli

1,75 päeva ja terminaalne poolväärtusaeg 19,4 päeva. Süsteemne kliirens oli 215 ml ööpäevas

(vahemik: 69...622 ml ööpäevas).

Lapsed: Laste kohta farmakokineetilised andmed puuduvad.

Eakad patsiendid (65-aastased ja vanemad): Benlysta kasutamist on uuritud piiratud hulgal eakatel

patsientidel. Üldises süsteemse erütematoosluupuse intravenoosse ravi uuringupopulatsioonis ei

mõjutanud vanus populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal belimumabi ekspositsiooni. Kuid

arvestades 65-aastaste ja vanemate isikute väikest arvu, ei saa lõplikult välistada vanuse mõju.

Neerukahjustus: Ei ole läbi viidud spetsiifilisi uuringuid, et hinnata neerukahjustuse mõju Benlysta

farmakokineetikale. Kliinilise arenduse käigus uuriti Benlysta kasutamist süsteemse

erütematoosluupuse ja neerukahjustusega patsientidel (261 patsiendil oli keskmise raskusega

neerukahjustus, kreatiniini kliirens 30 ja <60 ml/min; 14 patsiendil oli raske neerukahjustus,

kreatiniini kliirens 15 ja <30 ml/min). Populatsiooni farmakokineetilise modelleerimise põhjal

hinnatud süsteemse kliirensi vähenemine erinevatesse neerukahjustuse kategooriatesse kuuluvatel

patsientidel võrreldes farmakokineetilisse populatsiooni kuuluvate keskmiste kreatiniini kliirensi

väärtustega patsientidega (79,9 ml/min) oli 1,4% kerge (75 ml/min), 11,7% keskmise raskusega

(45 ml/min) ja 24,0% raske (22,5 ml/min) neerukahjustuse korral. Kuigi proteinuuria ( 2 g ööpäevas)

korral suurenes belimumabi kliirens ja kreatiniini kliirensi languse korral vähenes belimumabi kliirens,

jäid need muutused oodatava variaabluse piiridesse. Seetõttu ei soovitata neerukahjustusega

patsientidel annust muuta.

Maksakahjustus: Ei ole läbi viidud spetsiifilisi uuringuid, et hinnata maksakahjustuse mõju

belimumabi farmakokineetikale. IgG1 molekulid nagu belimumab kataboliseeritakse laialdaselt

jaotunud proteolüütiliste ensüümide poolt, mis ei piirdu maksakoega ning maksafunktsiooni muutused

ei mõjuta tõenäoliselt belimumabi eliminatsiooni.

Kehakaal/KMI: Kehakaalu järgi kohandatud belimumabi annustamine viib ekspositsiooni

vähenemiseni alakaalulistel isikutel (KMI <18,5) ja ekspositsiooni suurenemiseni ülekaalulistel

isikutel (KMI 30). Kehamassiindeksist sõltuvad ekspositsiooni muutused ei viinud vastavate toime

muutusteni. Ekspositsiooni suurenemine ülekaalulistel patsientidel, kes said 10 mg/kg belimumabi, ei

viinud kõrvaltoimete või raskete kõrvaltoimete esinemissageduse üldise suurenemiseni võrreldes

platseebot saanud isikutega. Siiski täheldati ülekaalulistel patsientidel iivelduse, oksendamise ja

kõhulahtisuse suuremat esinemissagedust. Ükski ülekaalulistel patsientidel täheldatud seedetrakti

kõrvaltoimetest ei olnud raskekujuline.

Ala- või ülekaalulistel patsientidel ei ole annuse muutmine soovitatav.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kroonilise toksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud

kahjulikku toimet inimesele.

Ravimi intravenoosne ja subkutaanne manustamine ahvidele viis perifeersete ja lümfoidkoe B-rakkude

arvu oodatava vähenemiseni ilma sellega seotud toksikoloogiliste leidudeta.

Reproduktsiooniuuringud on läbi viidud tiinete makaakidega, kellele manustati belimumabi annuses

150 mg/kg veeniinfusiooni teel (see on ligikaudu 9 korda suurem oodatavast maksimaalsest kliinilisest

ekspositsioonist inimesel) iga 2 nädala järel kuni 21 nädala jooksul ning Benlysta-ravi ei seostatud

otsese või kaudse kahjuliku toimega emaslooma mürgistuse, arengutoksilisuse või teratogeensuse

suhtes. Raviga seotud leiud piirdusid B-rakkude arvu oodatava pöörduva vähenemisega nii

emasloomadel kui poegadel ning IgM taseme pöörduva langusega ahvipoegadel. B-rakkude arv

taastus pärast belimumab-ravi lõpetamist: pärast umbes ühte aastat poegimise järgselt täiskasvanud

ahvidel ja pärast kolme elukuud ahvipoegadel; IgM tase emakasiseselt belimumabiga kokku puutunud

ahvipoegadel taastus kuuendaks elukuuks.

Toimet isas- ja emasloomade fertiilsusele ahvidel hinnati belimumabi 6-kuulises kroonilise toksilisuse

uuringus, kus belimumabi manustati annustes kuni 50 mg/kg (viimane kaasa arvatud). Seksuaalselt

küpsete loomade mees- ja naissuguorganites ei leitud raviga seotud muutusi. Mitteametlikus

menstruaaltsükli uuringus emasloomadel ei täheldatud belimumabiga seotud muutusi.

Kuna belimumab on monoklonaalne antikeha, ei ole genotoksilisuse uuringuid läbi viidud. Läbi ei ole

viidud ka kartsinogeensuse või fertiilsuse uuringuid (mehed või naised).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sidrunhappe monohüdraat (E330)

Naatriumtsitraat (E331)

Sahharoos

Polüsorbaat 80

6.2 Sobimatus

Belimumab ei sobi kokku 5% glükoosiga.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud

lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid

4 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus

Pärast lahustamist süsteveega tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahust, kui seda ei manustata

kohe, kaitsta otsese päikesevalguse eest ja hoida külmkapis temperatuuril 2C...8C.

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud infusioonilahus

Naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega lahjendatud Benlysta lahust võib hoida temperatuuril

2C...8C või toatemperatuuril (15C...25C).

Aeg Benlysta manustamiskõlblikuks muutmisest kuni infusiooni lõpuni ei tohi ületada 8 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaalid

Hoida külmkapis (2C...8C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt

lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist viaalid (5 ml), mis on suletud lateksivabast silikoonitud klorobutüülkummist korgi ja

äratõmmatava alumiiniumkattega.

Pakendi suurus: 1 viaal

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Infusioonilahuse valmistamine

Lahustamine

Lahustamine ja lahjendamine tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes.

Lasta viaalil 10...15 minuti jooksul soojeneda toatemperatuurini (15C...25C).

Belimumabi 120 mg ühekordselt kasutatava viaali sisu lahustatakse 1,5 ml süsteveega, et saada

lõplikuks kontsentratsiooniks 80 mg/ml.

Süstevee juga tuleb suunata viaali seina poole, et viia miinimumini vahu teke. Pöörata viaali

ettevaatlikult 60 sekundi jooksul. Lahustamise ajal lasta viaalil seista toatemperatuuril (15C...25C),

pöörates seda ettevaatlikult 60 sekundi jooksul iga 5 minuti järel, kuni pulber on lahustunud. Mitte

loksutada. Lahustumine on tavaliselt lõppenud 10...15 minutit pärast vee lisamist, kuid võib kesta kuni

30 minutit.

Kaitsta saadud lahust päikesevalguse eest.

Kui Benlysta lahustamiseks kasutatakse mehaanilist lahustamisseadet, ei tohi ületada 500 pööret

minutis ning viaal ei tohi pöörelda kauem kui 30 minutit.

Kui lahustumine on lõppenud, peab lahus olema opalestseeruv ja värvitu kuni kahvatukollane ning

osakestevaba. Väikesed õhumullid on siiski lubatud.

Pärast lahustamist saab igast viaalist 1,5 ml (vastab 120 mg belimumabile).

Lahjendamine

Lahustatud ravim lahjendatakse 250 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

5% intravenoossed glükoosilahused ei sobi kokku Benlysta’ga ja neid ei tohi kasutada.

Eemaldada 250 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse infusioonikotist või –pudelist lahust

mahus, mis vastab patsiendi annuseks vajaliku manustamiskõlblikuks muudetud Benlysta lahuse

mahule ja visata see minema. Seejärel lisada vajalik kogus manustamiskõlblikuks muudetud Benlysta

lahust infusioonikotti või -pudelisse. Lahuse segamiseks pöörata kotti või pudelit ettevaatlikult.

Viaalidesse allesjäänud lahus tuleb minema visata.

Enne manustamist kontrollida Benlysta lahust visuaalselt võõrosakeste esinemise või värvuse

muutuste suhtes. Võõrosakeste või värvuse muutuse täheldamisel tuleb lahus minema visata.

Aeg Belysta lahustamisest kuni infusiooni lõpuni ei tohi kokku ületada 8 tundi.

Manustamisviis

Benlysta infundeeritakse ühe tunni jooksul.

Benlysta’t ei tohi manustada sama veenitee kaudu üheaegselt teiste ravimitega. Ei ole läbi viidud

füüsikalise või biokeemilise sobivuse uuringuid, et hinnata Benlysta manustamist koos teiste

ravimitega.

Ei ole täheldatud sobimatust Benlysta ja polüvinüülkloriidist või polüolefiinist kottide vahel.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Glaxo Group Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex TW8 9GS

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/700/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. juuli 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel