Byetta

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

BYETTA 5-mikrogrammine süstelahus, eeltäidetud ampullsüstal

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga annus sisaldab 5 mikrogrammi (μg) eksenatiidi 20 mikroliitris (μl) (0,25 mg eksenatiidi ühe ml

kohta).

Abiained:

Iga annus sisaldab 44 μg metakresooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstimiseks), eeltäidetud ampullsüstal.

Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

BYETTA on näidustatud II. tüüpi suhkurtõve raviks kombinatsioonis:

- metformiiniga

- sulfonüüluureatega

- tiasolidiindioonidega

- metformiini ja sulfonüüluureatega

- metformiini ja tiasolidiindioonidega

täiskasvanutel, kellel nende suukaudsete ravimite maksimaalsete talutavate annustega ei saavutata

piisavat kontrolli vere glükoosisisalduse üle.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

BYETTA-ravi tuleb alustada annusega 5 μg eksenatiidi annuse kohta, mida manustatakse kaks korda

ööpäevas vähemalt ühe kuu jooksul, et parandada ravimi talutavust. Seejärel võib eksenatiidi annust

suurendada kuni 10 μg kaks korda ööpäevas veresuhkru taseme regulatsiooni edasiseks

parandamiseks. Suuremaid annuseid kui 10 μg kaks korda ööpäevas ei soovitata.

BYETTA’t väljastatakse eeltäidetud ampullsüstaldes, mis sisaldavad annuse kohta kas 5 või 10 μg

eksenatiidi.

BYETTA’t võib manustada 60-minutilise ajavahemiku jooksul enne hommiku- või õhtusööki (või

kaht põhilist söögikorda, vähemalt umbes 6-tunnise vahega). BYETTA’t ei tohi manustada pärast

sööki. Kui üks süst on vahele jäänud, tuleb ravi jätkata järgmise plaanilise annusega.

BYETTA’t soovitatakse II. tüüpi diabeediga patsientidele, kes kasutavad juba mõnda metformiini,

sulfonüüluurea või tiasolidiindioon preparaati. Kui BYETTA lisatakse juba olemasolevale metformiinja/

või tiasolidiindioonravile, võib jätkata endise metformiini ja/või tiasolidiindiooni annusega, kuna ei

ole oodata suuremat hüpoglükeemia ohtu kui metformiini ja/või tiasolidiindiooniga üksikult.

BYETTA lisamisel sulfonüüluurea-ravile tuleb kaaluda sulfonüüluurea annuse vähendamist, et

vähendada hüpoglükeemia tekke riski (vt lõik 4.4).

BYETTA annust ei ole vaja kohandada päev-päeva järel põhimõttel sõltuvalt glükeemia iseseisvast

jälgimisest. Siiski võib veresuhkru jälgimine muutuda vajalikuks, et kohandada sulfonüüluureate

annust.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad patsiendid

BYETTA’t tuleb kasutada ettevaatlikult ning annuse suurendamine 5 μg-lt 10 μg-le peab üle 70-

aastastel patsientidel toimuma ettevaatlikult. Kliiniline kogemus üle 75-aastaste patsientidega on väga

piiratud.

Neerukahjustusega patsiendid

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) patsientidel ei ole BYETTA annuse

kohandamine vajalik.

Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) patsientidel tuleb annust suurendada

5 μg-lt 10 μg-le ettevaatlikult (vt lõik 5.2).

BYETTA’t ei soovitata kasutada lõppstaadiumi neeruhaiguse ega raske neerukahjustusega patsientidel

(kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Pediaatriline populatsioon

Eksenatiidi ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud alla 18-aastastel patsientidel (vt lõik 5.2).

Praeguseks teadaolevaid andmeid on kirjeldatud lõigus 5.2, kuid annustamissoovitusi anda ei saa.

Manustamisviis

Iga annus tuleb manustada nahaaluse süstina kas reide, kõhtu või õlavarde.

Süstevahendi kasutusjuhendit vt lõigust 6.6 ja pakendi infolehes olevast juhendist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

BYETTA’t ei tohi kasutada I. tüüpi diabeediga patsientidel ega diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

BYETTA`t ei tohiks kasutada II. tüüpi diabeediga patsientidel, kes vajavad insuliinravi β-raku

funktsioonihäire tõttu.

BYETTA’t ei tohi süstida veeni- või lihasesiseselt.

Neerufunktsiooni häire

Dialüüsravi saavatel lõppstaadiumi neeruhaigetel suurendasid BYETTA 5 μg ühekordsed annused

seedetrakti kõrvaltoimete sagedust ja raskusastet. BYETTA’t ei soovitata kasutada neeruhaiguse

lõppstaadiumi või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel. Seoses

mõõduka neerukahjustusega patsientidega on kliiniline kogemus väga piiratud (vt lõik 4.2).

Harva, spontaanselt on teatatud sellistest juhtumitest nagu neerufunktsiooni muutus, sh kreatiniini

taseme tõus seerumis, neerukahjustus, kroonilise või ägeda neerupuudulikkuse halvenemine, mis

võivad vajada vahel hemodialüüsi. Mõned neist seisunditest on esinenud patsientidel, kes on kogenud

organismi hüdratsiooni potentsiaalselt mõjustavaid asjaolusid, sh iiveldus, oksendamine ja/või

kõhulahtisus, ja/või on saanud ravimeid, mis mõjustavad neerufunktsiooni/organismi vedelikutaseme

seisundit. Kaasuvate ravimite hulka kuulusid angiotensiini konverteerivate ensüümide inhibiitorid,

angiotensiin-II antagonistid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja diureetikumid.

Neerufunktsiooni muutuse möödumist on täheldatud seoses toetava raviga ja seda potentsiaalselt

põhjustanud ravimite, sh BYETTA ärajätmisega.

Rasked seedetrakti haigused

BYETTA’t ei ole uuritud raskete seedetrakti haigustega, nt gastropareesiga patsientidel. Tema

kasutamisega kaasnevad sageli seedetrakti kõrvaltoimed, sh iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.

Seetõttu ei soovitata BYETTA’t kasutada raskete seedetrakti haigustega patsientidel.

Äge pankreatiit

Harva, spontaanselt on teatatud ägeda pankreatiidi juhtumitest. Patsiente tuleb teavitada ägeda

pankreatiidi iseloomulikust sümptomist, milleks on püsiv tugev kõhuvalu. Toetava raviga on

täheldatud pankreatiidi taandumist, kuid väga harvadel juhtudel on teatatud nekrotiseeruvast või

hemorraagilisest pankreatiidist ja/või surmajuhtudest. Pankreatiidi kahtlusel tuleb lõpetada BYETTA

ja teiste seda potentsiaalselt põhjustanud ravimite kasutamine. Pärast pankreatiidi diagnoosimist ei tohi

ravi BYETTA’ga uuesti alustada.

Kaasuvad ravimid

BYETTA mao tühjenemist aeglustav omadus võib vähendada suukaudselt manustatavate ravimite

imendumise ulatust ja kiirust. BYETTA’t tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes kasutavad

soolestikust kiiret imendumist vajavaid suukaudseid ravimeid või kitsa terapeutilise indeksiga

ravimeid. Spetsiifilised soovitused, mis puudutavad selliste ravimite kasutamist koos BYETTA’ga, on

esitatud lõigus 4.5.

BYETTA kasutamist samaaegselt insuliini, D-fenüülalaniini derivaatide (meglitiniidide),α-

glükosidaasi inhibiitorite, dipeptidüül peptidaas-4 inhibiitoritega või teiste GLP-1

retseptoragonistidega ei ole uuritud ning ei saa seega soovitada.

Patsiendid kehamassi indeksiga ≤ 25

Kogemus patsientidega, kelle KMI on ≤ 25, on piiratud.

Kiire kehakaalu langus

Eksenatiidiga läbi viidud kliinilistes uuringutes täheldati ligikaudu 5 % ravitud patsientidest kehakaalu

kaotust üle 1,5 kg nädalas. Selline kehakaalu kaotus võib olla tõsiste tagajärgedega.

Hüpoglükeemia

BYETTA kasutamisel kombinatsioonis sulfonüüluureaga suurenes hüpoglükeemia esinemissagedus

võrreldes platseebo ja sulfonüüluureaga. Kliinilistes uuringutes täheldati kerge neerukahjustusega

patsientidel, kes said sulfonüüluurea kombinatsiooni, suuremat hüpoglükeemia esinemissagedust kui

normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Sulfonüüluurea kasutamisega kaasneva hüpoglükeemia

riski vähendamiseks tuleb kaaluda sulfonüüluurea annuse vähendamist.

Abiained:

See ravimpreparaat sisaldab ühes annuses alla 1 mmol naatriumi, st on praktiliselt naatriumivaba.

See ravimpreparaat sisaldab metakresooli, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

BYETTA mao tühjenemist aeglustav omadus võib vähendada suukaudselt manustatavate ravimite

imendumise ulatust ja kiirust. Patsiente, kes saavad kitsa terapeutilise indeksiga ravimeid või

tähelepanelikku kliinilist jälgimist vajavaid toimeaineid, tuleb hoolikalt jälgida. Selliseid ravimeid

tuleb manustada BYETTA süstide suhtes standardiseeritud meetodil. Kui selliseid ravimeid tuleb võtta

koos toiduga, siis võimalusel tuleb patsientidele soovitada nende võtmist koos toiduga, mil ei

manustata BYETTA’t.

Suukaudsete ravimite puhul, mis sõltuvad eriti efektiivsuse lävikontsentratsioonist, nagu

antibiootikumid, tuleb patsientidel soovitada neid ravimeid manustada vähemalt 1 tund enne BYETTA

süsti.

Gastroresistentseid ravimvorme, mis sisaldavad maohappe lagundava toime suhtes tundlikke

toimeaineid, nt prootonpumba inhibiitorid, tuleb võtta vähemalt 1 tund enne või enam kui 4 tundi

pärast BYETTA süsti.

Digoksiin, lisinopriil ja varfariin

Digoksiini, lisinopriili või varfariini manustamisel 30 minutit pärast eksenatiidi täheldati tmax

pikenemist umbes 2 tunni võrra. Kliiniliselt olulisi toimeid Cmax-le ega AUC-le ei täheldatud. Siiski

turustamisjärgselt on registreeritud INR suurenemist varfariini ja BYETTA samaaegse manustamise

puhul. Varfariini ja/või kumarooli derivaate saavatel patsientidel tuleb BYETTA-ravi alustamisel ja

annuse suurendamisel INR rutiinselt jälgida (vt lõik 4.8).

Metformiin või sulfonüüluuread

BYETTA ei avalda arvatavasti kliiniliselt olulisi toimeid metformiini või sulfonüüluureate

farmakokineetikale. Seega ei ole vajalik mingi ajaline piirang nende ravimite manustamise ja

BYETTA süstide suhtes.

Paratsetamool

Paratsetamooli kasutati mudelravimina eksenatiidi mao tühjenemist mõjutava toime hindamiseks. Kui

1000 mg paratsetamooli manustati samaaegselt 10 μg BYETTA’ga (0 tundi) ning 1, 2 ja 4 tundi pärast

BYETTA süsti, vähenesid paratsetamooli AUC-d vastavalt 21 %, 23 %, 24 % ja 14 %; Cmax vähenes

vastavalt 37 %, 56 %, 54 % ja 41 % ning tmax pikenes kontrollperioodi 0,6 tunnilt vastavalt kuni 0,9;

4,2; 3,3 ja 1,6 tunnini. Kui paratsetamooli manustati 1 tund enne BYETTA süsti, siis paratsetamooli

AUC, Cmax ja tmax oluliselt ei muutunud. Nende uuringutulemuste põhjal ei ole vaja paratsetamooli

annust muuta.

Hüdroksüül metüül glutarüül koensüüm A (HMG CoA) reduktaasi inhibiitorid

BYETTA (10 μg kaks korda ööpäevas) manustamisel samaaegselt lovastatiini üksikannusega (40 mg)

vähenesid lovastatiini AUC ja Cmax vastavalt ligikaudu 40 % ja 28 % ning Tmax pikenes umbes 4 tundi,

võrreldes lovastatiini manustamisega üksikult. 30 nädalat kestnud platseebo-kontrollitud kliinilistes

uuringutes ei kaasnenud BYETTA ja HMG CoA reduktaasi samaaegse manustamisega järjekindlaid

muutusi lipiidide profiilides (vt lõik 5.1). Ehkki eelnevalt määratud annuse kohandamist ei ole vaja,

tuleb meeles pidada LDL-C või üldkolesterooli võimalikke muutusi. Lipiidide taset tuleb regulaarselt

jälgida.

Etinüülestradiool ja levonorgestreel

Kombineeritud suukaudse kontratseptiivi (30 μg etinüülestradiooli ja 150 μg levonorgestreeli)

manustamine üks tund enne BYETTA (10 μg BID) manustamist ei muutnud ei etinüülestradiooli ega

ka levonorgestreeli AUC, Cmax või Cmin Suukaudse kontratseptiivi manustamine 30 minutit pärast

BYETTA manustamist ei mõjutanud AUC-d, kuid tulemuseks oli etinüülestradiooli Cmax vähenemine

45 % ja levonorgestreeli Cmax vähenemine 27-41 %, ning tmax pikenemine 2-4 tundi hilinenud mao

tühjenemise tõttu. Cmax vähenemine oli kliiniliselt mitteoluline ning suukaudsete kontratseptiivide

annuse kohandamine ei ole vajalik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisealised naised

Kui patsient soovib rasestuda või rasestumine on toimunud, tuleb BYETTA kasutamine lõpetada.

Rasedus

BYETTA kasutamise kohta rasedatel on andmeid ebapiisavalt. Loomuuringud on näidanud

reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimesele on teadmata. BYETTA’t ei tohi

raseduse ajal kasutada ning insuliin on soovitatav.

Imetamine

Seni ei ole teada, kas eksenatiid eritub rinnapiima. BYETTA’t ei tohi kasutada imetamise perioodil.

Fertiilsus

Inimestel ei ole fertiilsuse uuringuid läbi viidud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kui

BYETTA’t kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluureaga, tuleb patsientidele soovitada

ettevaatusabinõusid, et vältida hüpoglükeemia teket autojuhtimise või masinate käsitsemise ajal.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on peamiselt seedetraktiga seotud nähud (iiveldus,

oksendamine ja kõhulahtisus). Kõige sagedamini teatatud ainus kõrvaltoime oli iiveldus, mis oli

seotud ravi alustamisega ja mis vähenes aja jooksul. Patsientidel võib esineda hüpoglükeemiat, kui

BYETTA’t kasutatakse koos sulfonüüluureatega. Enamus BYETTA’ga seotud kõrvaltoimetest olid

olemuselt kerged või mõõdukad.

Harva on teatatud ägedast pankreatiidist ja ägedast neerupuudulikkusest alates ajast, mil turul on kaks

korda päevas manustatav eksenatiid (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mida registreeriti 3. faasi uuringutes. Tabelis on esitatud

kõrvaltoimed, mis esinesid sagedusega ≥ 5 % või sagedamini BYETTA-ravi saanud patsientidel kui

insuliini või platseebot saanud patsientidel. Tabel sisaldab ka kõrvaltoimeid, mis esinesid sagedusega

≥ 1 % ja statistiliselt oluliselt sagedamini ja/või ≥ 2 korda sagedamini BYETTA-ravi saanud

patsientidel kui insuliini või platseebo rühmas.

Kõrvaltoimed on alljärgnevalt loetletud MedDRA poolt heakskiidetud terminitena organsüsteemi

klasside ja absoluutse esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga

sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt (≥1/1000 kuni 1/10000 kuni

<1/1000), väga harv (<1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel), sh

üksikjuhud.

1 3. faasi kontrollitud uuringute andmed, milles kasutati võrdluseks platseebot, insuliinglargiini või

30 % lahustuvat aspartinsuliini/ 70 % aspartinsuliini protamiini kristalle (kahefaasiline aspartinsuliin),

mille puhul said patsiendid BYETTA’le või võrdluspreparaadile lisaks metformiini, tiasolidiindioone

või sulfonüüluureaid.

N = 1788 BYETTA-ravi saanud ravikavatsusega (ITT) patsienti.

2 Insuliiniga võrreldud kontrollitud uuringutes, milles kasutati samaaegselt metformiini ja

sulfonüüluurea preparaati, oli kõrvaltoimete esinemissagedus insuliini ja BYETTA’ga ravitud

patsientidel ühesugune.

3 Turustamisjärgsed teated.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpoglükeemia

Uuringutes, milles raviti patsiente BYETTA ja sulfonüüluureaga (kas koos metformiiniga või ilma),

suurenes hüpoglükeemia esinemissagedus võrreldes platseeboga (23,5 % ja 25,2 % vs 12,6 % ja

3,3 %) ja hüpoglükeemia näis sõltuvat nii BYETTA kui sulfonüüluurea annuse suurusest.

Hüpoglükeemia juhtude esinemissageduses ja tõsiduses ei esinenud kliiniliselt olulisi erinevusi

eksenatiidi grupis võrreldes platseeboga, kombineeritult tiasolidiindioonidega, ilma või koos

metformiiniga. Hüpoglükeemiast teatati eksenatiidi grupis 11 % ja platseebo grupis 7 % patsientidest.

Enamus hüpoglükeemia episoodidest olid intensiivsuselt kerged või mõõdukad ning juhtumid allusid

suukaudsele süsivesikute manustamisele.

Iiveldus

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeks oli iiveldus. 5 või 10 μg BYETTA’ga ravitud patsientidest

täheldasid 40...50 % vähemalt üht iivelduse episoodi. Enamus iivelduse episoodidest olid kerged või

mõõdukad ning esinesid annuse suurusest olenevalt. Ravi jätkumisel vähenesid enamusel esialgselt

iiveldust tundnud patsientidel iivelduse sagedus ja raskus.

Pikaajalistes kontrollitud uuringutes (16 nädalat või kauem) lõpetas ravi kõrvaltoimete tõttu 8 %

BYETTA grupi, 3 % platseebo ja 1 % insuliini grupi patsientidest. BYETTA-ravi saanud patsientidel

olid kõige sagedamini ravi lõpetamist põhjustavateks kõrvaltoimeteks iiveldus (4 %-l patsientidest) ja

oksendamine (1 %). Platseebo- või insuliinravi saanud patsientidest lõpetas ravi < 1 % iivelduse või

oksendamise tõttu.

BYETTA-ravi saanud patsientidest koges avatud jätku-uuringutes 82 nädala pärast sama tüüpi

kõrvaltoimeid, nagu täheldati kontrollitud uuringutes.

Süstekoha reaktsioonid

Pikaajalistes (16 nädalat või kauem) kontrollitud uuringutes esines süstekoha reaktsioone ligikaudu

5,1 %-l BYETTA’t saanud patsientidest. Need reaktsioonid on tavaliselt olnud kerged ning pole

põhjustanud ravi lõpetamist.

Immunogeensus

Kuna proteiinse ja peptiidse ehitusega ravimid võivad avaldada immunogeenseid omadusi, võivad

patsientidel pärast BYETTA-ravi välja areneda eksenatiidivastased antikehad. Enamusel patsientidest,

kel arenevad antikehad, vähenevad aja jooksul antikehade tiitrid ning jäävad 82 nädala jooksul

madalaks.

Üldiselt oli antikehadega patsientide protsent kliiniliste uuringute jooksul järjekindel. Patsientidel,

kellel tekkisid antikehad eksenatiidile, oli suurem tõenäosus süstekoha reaktsioonide tekkeks (näiteks:

naha punetus ja sügelus), kuid muidu olid kõrvaltoimete tüübid ja esinemissagedused samad nagu ilma

antikehadeta patsientidel. Kolmes platseebo-kontrollitud uuringus (n=963) esines 38 %-l patsientidest

30 nädala pärast madal eksenatiidivastaste antikehade tiiter. Selles grupis oli veresuhkru regulatsiooni

tase (HbA1c) üldiselt võrreldav nendega, kel antikehade tiitrit ei avastatud. Lisaks esines 30 nädala

pärast 6 %-l patsientidest antikehade kõrgem tiiter. Umbes pooltel nendest 6 %-st (3 %-l patsientide

üldarvust, kes said kontrollitud uuringutes BYETTA’t) ei esinenud märgatavat glükeemilist vastust

BYETTA’le. Kahes insuliiniga võrreldud kontrollitud uuringus (n=475) täheldati BYETTA-ravi

saanud patsientidel võrreldavat efektiivsust ja kõrvaltoimeid, vaatamata antikehade tiitrile.

Antikeha-positiivsete näidiste uurimine ühes pikaajalises kontrollimata uuringus ei näidanud mingit

olulist ristuvat reaktiivsust samasuguste endogeensete peptiididega (glükagooni ehk GLP-1-ga).

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise sümptomiteks võivad olla raske iiveldus, rohke oksendamine ja kiiresti langev

vereglükoosi kontsentratsioon. Üleannuse korral tuleb alustada sobivat toetusravi (võimalusel

parenteraalse manustamisega) vastavalt patsiendi kliinilistele sümptomitele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Diabeediravimid, teised vereglükoosi langetavad ravimid, va insuliinid,

ATC-kood: A10BX04.

Toimemehhanism

Eksenatiid on glükagooni-sarnane peptiid-1 (GLP-1) retseptori agonist, mis matkib mitmeid

glükagoonisarnase peptiid-1 (GLP-1) hüperglükeemiavastaseid toimeid. Eksenatiidi aminohapete

järjestus kattub osaliselt inimese GLP-1 aminohapete järjestusega. In vitro on tõestatud, et eksenatiid

seob ja aktiveerib teadaolevat inimese GLP-1 retseptorit, kusjuures tema toimemehhanismi vahendab

tsükliline AMP ja/või muud rakusisesed signaalsüsteemid.

Eksenatiid suurendab glükoositasemest olenevalt insuliini sekretsiooni pankrease β-rakkudest. Kui

glükoosi kontsentratsioon veres väheneb, taandub ka insuliini sekretsioon. Kui eksenatiidi kasutati

ainult koos metformiiniga, ei täheldatud mingit hüpoglükeemia esinemissageduse suurenemist,

võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooniga, mis võib olla tingitud sellest glükoos-sõltuvast

insulinotroopsest mehhanismist (vt lõik 4.4).

Eksenatiid surub maha glükagooni sekretsiooni, mis on teatavasti II. tüüpi diabeedi korral liigselt

tõusnud. Madalamate glükagooni kontsentratsioonide tulemuseks on väiksema koguse glükoosi

väljumine maksast. Siiski eksenatiid ei mõjuta normaalset vastust glükagoonile ega teisi

hormonaalseid vastuseid hüpoglükeemiale.

Eksenatiid aeglustab mao tühjenemist, vähendades seega ka toidust saadava glükoosi jõudmist

vereringesse.

Farmakodünaamilised toimed

BYETTA parandab veresuhkru regulatsiooni nii kohese kui hilisema toime kaudu, kuna alandab II.

tüüpi diabeedi patsientidel söögijärgset ja tühja kõhu puhuseid glükoosi kontsentratsioone.

Kliiniline efektiivsus

Kliinilistes uuringutes võrreldi 3 945 inimest (2 997 said eksenatiidravi), kellest 56 % olid mehed ja

44 % naised, 319 inimest (230 said eksenatiidravi) olid vähemalt 70-aastased ja 34 (27 said

eksenatiidravi) vähemalt 75-aastased.

Kolmes platseebo-kontrollitud uuringus vähendas BYETTA 30-nädalase ravi jooksul HbA1c ja

kehakaalu, vaatamata sellele, kas BYETTA lisati metformiinile, sulfonüüluureale või mõlema

kombinatsioonile. HbA1c vähenemisi täheldati tavaliselt 12 nädalat pärast ravi algust. Vt tabel 2.

Vähenenud HbA1c ja kehakaal püsisid vähemalt 82 nädala jooksul selles patsientide alajaotuses, kes

said 10 μg kaks korda ööpäevas ning tegid läbi nii platseebo-kontrollitud uuringud kui kontrollimata

jätku-uuringu (n=137).

Viidi läbi kaks platseebokontrolliga uuringut: üks 16 nädalase ja teine 26 nädalase kestvusega, mis

hõlmasid vastavalt 121 ja 111 BYETTA’ga ravitud ja 112 ning 54 platseeboga ravitud patsienti, kes

lisati tiasolidiindioonravile (kombinatsioonis metformiiniga või ilma). BYETTA-grupi patsientidest

raviti 12 % tiasolidiindiooni ja BYETTA’ga ning 82 % raviti tiasolidiindiooni, metformiini ja

BYETTA’ga. BYETTA-raviga (4 nädala jooksul 5 μg 2 korda ööpäevas, seejärel 10 μg 2 korda

ööpäevas) kaasnes esialgse HbA1c oluline langus, võrreldes platseeboga (-0,7 % versus +0,1 %), ja

oluline kehakaalu vähenemine (-1,5 versus –0 kg) 16-nädalases uuringus. 26-nädalane uuring näitas

sarnaseid tulemusi, kus kaasnes esialgse HbA1c oluline langus, võrreldes platseeboga (-0,8 % versus -

0,1 %). Olulisi erinevusi kehakaalu muutuses kahe ravigrupi vahel esialgsest kuni tulemusnäitajani ei

olnud (-1,4 versus -0,8 kg).

Kui BYETTA`t kasutati kombinatsioonis tiasolidiindioonidega, oli hüpoglükeemia esinemine

samalaadne, kui platseebo kasutamisel tiasolidiindioonidega. Üle 65-aastaste ning neerukahjustusega

patsientide puhul on kogemus piiratud. Teiste täheldatud kõrvaltoimete esinemus ja tüüp olid sarnased

30-nädalases sulfonüüluurea, metformiini või mõlemaga läbi viidud kontrollitud kliinilises uuringus

nähtutega.

BYETTA (5 μg 2 korda ööpäevas 4 nädala vältel, millele järgnes 10 μg 2 korda ööpäevas)

kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga parandas tunduvalt (statistiliselt ja kliiniliselt)

veresuhkru regulatsiooni, mida näitas HbA1c näidu vähenemine. See ravitoime oli võrreldav

insuliinglargiini toimega 26-nädalases uuringus (keskmine insuliini annus 24,9 TÜ/ööpäevas,

vahemikus 4...95 TÜ/ööpäevas uuringu lõpus) ja kahefaasilise aspartinsuliini toimega 52-nädalases

uuringus (keskmine insuliini annus 24,4 TÜ/ööpäevas, vahemikus 3...78 TÜ/ööpäevas uuringu lõpus).

BYETTA langetas HbA1c 8,21 %-lt (n=228) ja 8,6 %-lt (n=222) 1,13 ja 1,01 % võrra, samas kui

insuliinglargiin langetas 8,24-lt (n=227) 1,10 % võrra ja kahefaasiline aspartinsuliin 8,67-lt (n=224)

0,86 % võrra. 2,3 kg (2,6 %) kaalulangus saavutati BYETTA’ga 26-nädalases uuringus ja 2,5 kg

(2,7 %) langus 52-nädalases uuringus, samas kui insuliinraviga kaasnes kaalutõus. Ravitulemuste

erinevused (BYETTA miinus võrdlusravim) olid 26-nädalases uuringus –4,1 kg ja 52-nädalases

uuringus –5,4 kg. Seitsme punkti veresuhkru iseseisva jälgimise profiilid (enne ja pärast söögikordi

ning kell 3 öösel) näitasid oluliselt vähenenud glükoositaset peale BYETTA süsti, võrreldes insuliini

manustamisega peale sööki. Söögieelsed veresuhkru kontsentratsioonid olid üldiselt madalamad

insuliini kasutavatel patsientidel, võrreldes BYETTA`ga. BYETTA ja insuliini keskmised päevased

veresuhkru tasemed olid sarnased. Nendes uuringutes oli hüpoglükeemia esinemine BYETTA ja

insuliini ravis samasugune.

Lipiidid paastutingimustes

BYETTA’ga ei ole kaasnenud kõrvaltoimeid lipiidide parameetritele. Koos kaalulangusega on

täheldatud triglütseriidide vähenemise suunda.

Beeta-rakkude funktsioon

BYETTA’ga läbiviidud kliinilised uuringud on näidanud β-rakkude funktsiooni paranemist. Selle

mõõtmiseks kasutati selliseid meetmeid nagu β-rakkude funktsiooni homeostaasi mudeli hindamine

(HOMA-B) ning pro-insuliini ja insuliini suhet. Farmakodünaamika uuringud näitasid II. tüüpi

diabeediga patsientidel (n=13) vastusena veenisisese glükoosi boolusannusele insuliini sekretsiooni 1.

faasi taastumist ja 2. faasi sekretsiooni paranemist.

Kehakaal

BYETTA’ga ravitud patsientidel täheldati pikaajalistes, 52-nädalastes kontrollitud uuringutes

kehakaalu langust, vaatamata sellele, kas iiveldust esines või mitte, ehkki kaalulangus oli suurem

iiveldusega patsientidel (keskmine kaalulangus 2,4 kg versus 1,7 kg).

On selgunud, et eksenatiidi manustamisega väheneb söömine, mis on tingitud isu vähenemisest ja

küllastumistunde suurenemisest.

Pediaatriline populatsioon

Euroopa Ravimiamet lükkas edasi nõude esitada BYETTA uuringu tulemused II. tüübi diabeediga

laste ühe või enama alamrühma kohta (kasutamise kohta pediaatrias vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast nahaalust manustamist II. tüüpi diabeediga patsientidele saavutab eksenatiid keskmise

maksimaalse kontsentratsiooni plasmas 2 tunni jooksul. Pärast eksenatiidi 10 μg annuse nahaalust

manustamist oli keskmine maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) 211 pg/ml ja kogu keskmine

kontsentratsioonikõvera-alune pindala (AUC0-∞) 1 036 pg●h/ml. Eksenatiidi ekspositsioon suurenes

proportsionaalselt terapeutilise annuse vahemikus 5...10 μg. Samasugune ekspositsioon saavutatakse

eksenatiidi nahaaluse manustamisega kõhu, reie või käevarre piirkonda.

Jaotumine

Pärast eksenatiidi ühekordse annuse nahaalust manustamist on eksenatiidi jaotusruumala 28 l.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon

Mittekliinilised uuringud on näidanud, et eksenatiid elimineerub eeskätt glomerulaarse filtratsiooni

teel, millele järgneb proteolüütiline lõhustumine. Kliinilistes uuringutes oli eksenatiidi keskmine

kliirens 9 l/h ja keskmine lõppfaasi poolväärtusaeg 2,4 h. Need eksenatiidi farmakokineetika näitajad

ei olene annusest.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustusega patsiendid

Kerge (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens

30...50 ml/min) patsientidel oli eksenatiidi kliirens veidi vähenenud, võrreldes normaalse

neerufunktsiooniga patsientidega (13 % vähenemine kerge ja 36 % vähenemine mõõduka

neerukahjustuse korral). Lõppstaadiumis neeruhaigusega ja dialüüsravi saavatel patsientidel oli

kliirens oluliselt, 84 % võrra vähenenud (vt lõik 4.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidega ei ole farmakokineetika uuringuid läbi viidud. Kuna eksenatiid

puhastub eeskätt neerude kaudu, siis maksa funktsioonihäire tõenäoliselt eksenatiidi kontsentratsiooni

veres ei mõjusta.

Sugu ja rass

Sugu ja rass ei oma kliiniliselt olulist mõju eksenatiidi farmakokineetikale.

Eakad patsiendid

Pika-ajalised kontrollitud andmed eakate populatsiooni kohta on piiratud, kuid need ei viita olulisele

eksenatiidi ekspositsiooni muutusele seoses kõrgema eaga kuni umbes 75 aasta vanustel. Teise tüübi

diabeediga patsientidel läbi viidud farmakokineetilistes uuringutes tekitas eksenatiidi (10 μg)

manustamine 15 eakal, 75...85-aastasel isikul eksenatiidi AUC keskmiselt 36 % tõusu võrreldes 15

isikuga vanuses 45...65 eluaastat, mis tõenäoliselt on seotud neerufunktsiooni langusega selles

vanusegrupis (vt lõik 4.2).

Pediaatriline populatsioon

Üksikannuse farmakokineetilises uuringus, mis hõlmas 13 II tüüpi diabeediga patsienti

vanusevahemikus 12-16 aastat, põhjustas eksenatiidi manustamine (5μg) veidi madalama keskmise

AUC (16 % madalam) ja Cmax (25 % madalam), võrreldes täiskasvanutega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Traditsioonilistel farmakoloogilise ohutuse, korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse uuringutel

põhinevad mittekliinilised andmed ei ole näidanud spetsiaalseid ohte inimesele.

Emastel rottidel, kellele manustati eksenatiidi 2 aasta vältel, täheldati kõige suurema annuse korral

250 μg/kg/ööpäevas – annus, millega kaasneb eksenatiidi ekspositsioon plasmas, mis ületab 130-

kordselt kliinilise ekspositsiooni inimesel – healoomuliste kilpnäärme C-rakuliste adenoomide

esinemissageduse suurenemist. Selle esinemissagedus ei ole statistiliselt oluline, korrigeerituna

elulemusega. Isastel rottidel ega mõlemast soost hiirtel ei täheldatud tumorigeenset vastust.

Loomuuringud ei näidanud otseselt kahjulikke toimeid viljastumisvõimele ega rasedusele. Eksenatiidi

suurte annuste manustamine tiinuse keskmisel perioodil avaldas mõju skeletile ning pidurdas loote

kasvu nii hiirtel kui küülikutel. Neonataalse kasvu vähenemist täheldati hiirtel, kellele toimisid suured

annused tiinuse hilisfaasis ja imetamise ajal.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

metakresool

mannitool

jää-äädikhape

naatriumatsetaat-trihüdraat

süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Kasutusele võetud ampullsüstla kõlblikkusaeg: 30 päeva.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Vältida külmumist.

Kasutamisel

Säilitada temperatuuril alla 25 ºC.

Ampullsüstalt ei tohi hoida selle külge kinnitatud nõelaga.

Valguse eest kaitsmiseks paigaldage kate ampullsüstlale tagasi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1. tüüpi klaasist kolbampull kummist (bromobutüülist) korgiga, kummidiskiga ja

alumiiniumplommiga. Iga kolbampull on monteeritud ühekordseks kasutamiseks mõeldud peninjektorisse

(ampullsüstlasse).

Üks eeltäidetud ampullsüstal sisaldab 60 annust steriilselt säilitatud lahust (ligikaudu 1,2 ml).

Pakendi suurus: 1 või 3 ampullsüstalt. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Pakend ei sisalda süstla nõelu. Järgmised on ühekordseks kasutamiseks mõeldud süstla nõelte

näidised, mida võib kasutada BYETTA ampullsüstlaga: suurused 29, 30 või 31 (diameeter

0,25...0,33 mm) ja pikkus 12,7; 8 või 5 mm.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Patsienti tuleb õpetada, kuidas pärast iga süsti nõela hävitada.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Kasutusjuhend

BYETTA on mõeldud kasutamiseks ainult ühele inimesele. Ampullsüstla kasutusjuhendit, mis on

lisatud infolehele, tuleb hoolikalt järgida. Ampullsüstalt tuleb hoida ilma nõelata.

BYETTA’t ei tohi kasutada, kui lahuses on näha tahkeid osakesi või kui lahus muutub häguseks/ja või

värvub.

Kui BYETTA on vahepeal külmunud, ei tohi seda kasutada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holland.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/362/001 –2

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamine: 20. november 2006

Müügiloa viimase uuendamise aeg:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel