Busilvex

 

 

Annustamine lastel (0–17 aastat)

Busilvex'i soovitatav annus: Tegelik kehakaal (kg)	Busilvex'i annus (mg/kg)
< 9	1,0
9 kuni < 16	1,2
16 kuni 23	1,1
23 kuni 34	0,95
> 34	0,8

millele järgneb:

- 4 tsüklit 50 mg tsüklofosfamiidi (BuCy4) kehakaalu kg kohta või

- ühekordne annus 140 mg/m² melfalaani (BuMel)

- alustatakse vähemalt 24 tundi pärast Busilvexi 16. annust (vt lõik 4.5).

Busilvex'i manustatakse enne tsüklofosfamiidi või melfalaani ja standardset vereloome eellasrakkude siirdamist 4 päeva järjest iga 6 tunni järel kahe tunni jooksul infusioonina, kokku 16 annust.

Ülekaalulised patsiendid

Täiskasvanud

Ülekaaluliste patsientide puhul tuleb kaaluda annustamist korrigeeritud ideaalse kehakaalu alusel.

Ideaalset kehakaalu arvutatakse järgmiselt:

meeste ideaalne kehakaal (kg) = 50 + 0,91 x (kasv sentimeetrites − 152);

naiste ideaalne kehakaal (kg) = 45 + 0,91 x (kasv sentimeetrites − 152).

Korrigeeritud ideaalset kehakaalu arvutatakse järgmiselt:

Korrigeeritud ideaalne kehakaal = ideaalne kehakaal + 0,25 x (tegelik kehakaal – ideaalne kehakaal).

Lapsed

Seda ravimit pole soovitatav kasutada ülekaalulistel lastel ja noorukitel, kelle kehamassi indeks on kaal (kg)/(m)² > 30 kg/m², kuni täiendavate andmete saamiseni.

Neerukahjustusega patsient

Neerukahjustusega patsientide uuringuid pole läbi viidud, kuid busulfaani mõõduka eritumise tõttu

uriini, annuse muutmist nende patsientide puhul siiski ei soovitata.

Ettevaatus on siiski soovitatav (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Maksakahjustusega patsient

Busilvex’i ega busulfaani uuringuid pole maksakahjustustega patsientidega tehtud. Soovitatav on

olla ettevaatlik, eriti nende patsientide puhul, kellel on raskekujuline maksakahjustus (vt lõik 4.4).

Eakas patsient

Üle 50-aastaseid patsiente (n = 23) on ravitud Busilvex’iga edukalt ilma annust kohandamata. Siiski

on informatsiooni Busilvex’i ohutuks kasutamiseks üle 60-aastastel patsientidel vaid piiratud määral.

Eakate patsientide puhul tuleb kasutada sama annust nagu (< 50-aastaste) täiskasvanute puhul (vt lõik

5.2).

Manustamisviis

Enne manustamist tuleb Busilvex lahjendada (vt lõik 6.6). Tuleb saavutada umbes 0,5 mg/ml busulfaani lõppkontsentratsioon. Busilvex’i tuleb manustada intravenoosse infusioonina tsentraalveeni kateetri kaudu.

Busilvex’i ei tohi manustada kiire intravenoosse, boolus- või perifeerse süstina.

Kõiki patsiente tuleb eelnevalt ravida antikonvulsantidega, vältimaks busulfaani suurte annuste kasutamise korral täheldatud krampe.

Soovitatav on manustada antikonvulsante 12 tundi enne Busilvex'i kuni 24 tundi pärast Busilvex'i viimast annust.

Täiskasvanute ja lastega uuringutes said patsiendid krampide vastu profülaktiliselt kas fenütoiini või bensodiasepiine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Antiemeetikuid tuleb manustada enne esimest Busilvexi annust ja jätkata kindla graafiku alusel vastavalt kohalikule praktikale kogu Busilvexi manustamise jooksul.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Soovitatava annuse ja graafikuga Busilvex’iga ravimise tulemuseks on tugev müolosupressioon, mis tekib kõigil patsientidel. Välja võib areneda raskekujuline granulotsütopeenia, trombotsütopeenia, aneemia või ükskõik milline nende kombinatsioon. Ravi ajal ja kuni taastumise saavutamiseni tuleb sagedasti jälgida täielikku verepilti, sealhulgas vere valgeliblede diferentsiaalarvu ja vereliistakute arvu.

Infektsioonide vältimiseks ja ravimiseks neutropeenia perioodi ajal tuleb kaaluda infektsioonivastaste (antibakteriaalsete, seenhaiguste, viirusevastaste) preparaatide profülaktilist või empiirilist kasutamist. Vereliistakute ja vere punaliblede toetust, aga samuti kasvufaktoreid nagu granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv aine (G-CSF), tuleb kasutada vastavalt meditsiinilistele näidustustele.

Täiskasvanutel esines keskmiselt 4 päeva pärast siirdamist 100% patsientidest absoluutne neutrofiilide arv < 0,5 x10⁹/l ja taastus keskmiselt vastavalt 10. päeval ja 13 päeva pärast autoloogset ja allogeenset siirdamist (keskmine neutropeenia periood vastavalt 6 ja 9 päeva). 98% patsientidest tekkis keskmiselt 5.-6. päeval (< 25 x 10⁹/l või vereliistakute ülekannet nõudev) trombotsütopeenia. Aneemia (hemoglobiin < 8,0 g/dl) tekkis 69% patsientidest.

Lastel esines keskmiselt 3 päeva pärast siirdamist 100% patsientidest absoluutne neutrofiilide arv < 0,5 x 10⁹/l ja kestis keskmiselt vastavalt 5. päeva ja 18,5 päeva pärast autoloogset ja allogeenset siirdamist. 100% lastest tekkis (< 25 x10⁹/l või vereliistakute ülekannet nõudev) trombotsütopeenia. Aneemia (hemoglobiin < 8,0 g/dl) tekkis 100% patsientidest.

Fanconi aneemia rakud on ülitundlikud ristsidemeid moodustavate ainete suhtes. Busulfaani kasutamise kohta Fanconi aneemiaga lastel vereloome eellasrakkude siirdamist (HPCT) ettevalmistava režiimi komponendina on piiratud kliinilisi kogemusi. Seepärast tuleb Busilvexi kasutamisel nende patsientidega olla ettevaatlik.

Busilvex’i ega busulfaani uuringuid pole maksakahjustustega patsientide osas teostatud. Kuna busulfaani metabolism toimub peamiselt maksa kaudu, tuleb Busilvex’i kasutamisel olla ettevaatlik eelneva maksafunktsiooni kahjustusega, eriti aga raskekujulise maksakahjustusega patsientide puhul. Nende patsientide ravimisel on soovitatav maksatoksikoosi varaseks avastamiseks jälgida 28 päeva jooksul pärast siirdamist regulaarselt seerumi transaminaasi, alkaliinfosfataasi ja bilirubiini.

Maksaveenide oklusioon on peamine komplikatsioon, mis võib tekkida Busilvexiga ravimise ajal. Oht võib olla suurem nende patsientide puhul, kes on eelnevalt saanud kiiritusravi, mis on suurem või võrdne kolme tsükli kemoteraapiaga, või kellele on eelnevalt siirdatud eellasrakke (vt lõik 4.8).

Busulfaani metabolismi võimaliku vähenemise tõttu tuleb olla ettevaatlik paratsetamooli kasutamisel (vähem kui 72 tundi) enne või koos Busilvex’iga (vt lõik 4.5).

Vastavalt kliiniliste uuringutele ei esinenud ühelgi ravitud patsiendil südame tamponaadi ega muid spetsiifilisi kardiotoksikoose, mis oleksid seotud Busilvex’iga. Siiski tuleb Busilvex’i saavate patsientide südametööd regulaarselt jälgida (vt lõik 4.8).

Busilvex’i uuringute käigus täheldati ühel patsiendil, kes suri, ägedat hingamispuudulikkuse sündroomi koos järgneva hingamisseiskusega, mida seostati interstitsiaalse kopsufibroosiga, kuigi selget etioloogiat kindlaks ei tehtud. Peale selle võib busulfaan stimuleerida pulmonaalset toksilisust, mis võib võimendada teiste tsütotoksiliste ainete mõjusid. Seetõttu tuleb varem mediastiinumi või kopsu kiiritusravi saanud patsientide puhul pöörata tähelepanu sellele kopsudega seotud küsimusele (vt lõik 4.8).

Busilvex’iga ravimise ajal tuleb kaaluda neerufunktsiooni perioodilist jälgimist (vt lõik 4.8).

Suurte busulfaani annustega ravimise puhul on teatatud krampidest. Eriti ettevaatlik tuleb olla siis, kui soovitatavat annust Busilvex’i manustatakse patsientidele, kellel on varem esinenud krampe. Patsientidele tuleb teha piisavat krambivastast profülaktikat. Täiskasvanuid ja lapsi hõlmavates uuringutes saadi kõik andmed Busilvex’i kohta samaaegselt krambivastaseks profülaktikaks kas fenütoiini või bensodiasepiine kasutades. Nende antikonvulsantide toimet busulfaani farmakokineetikale uuriti II faasi uuringus (vt lõik 4.5).

Patsiendile tuleb selgitada teise malignoomi tekkimise ohu kasvu. Inimuuringute andmete alusel on Rahvusvaheline Vähiuurimiskeskus (IARC) klassifitseerinud busulfaani inimkantserogeeniks. Maailma Tervishoiuorganisatsioon on teinud järelduse, et busulfaani ja vähi vahel on põhjuslik seos. Busulfaaniga ravitud leukeemiahaigetel on tekkinud erinevaid tsütoloogilisi hälbeid ning mõnel tekkisid kartsinoomid. Arvatakse, et busulfaan tekitab leukeemiat.

Fertiilsus: busulfaan võib kahjustada fertiilsust. Seetõttu soovitatakse meestel, keda ravitakse Busilvex’iga, mitte sigitada last ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast seda ning küsida nõu sperma ravieelse krüokonserveerimise kohta, kuna Busilvex’iga ravimise tulemusel võib tekkida pöördumatu viljatus. Menopausieelses vanuses patsientidel ilmnevad tavaliselt munasarjade supressioon ja amenorröa koos menopausi sümptomitega. Busulfaan-ravi noorukiikka jõudmata tüdrukul takistas munasarjade kahjustuse tõttu puberteedi algust. Meespatsientide osas on teatatud impotentsusest, steriilsusest, asoospermiast ja testikulaarsest atroofiast. Lahusti dimetüülatseetamiid (DMA) võib samuti fertiilsust kahjustada. DMA vähendab isas- ja emasnäriliste fertiilsust (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiifilisi kliinilisi uuringuid ravimite omavahelise koostoime kohta intravenoosse busulfaani ja itrakonasooli vahel teostatud ei ole. Avaldatud uurimuste kohaselt võib itrakonasooli manustamine täiskasvanud patsientidele, kes saavad suures annuses busulfaani, kaasa tuua busulfaani kliirensi vähenemise. Kui koos intravenoosse busulfaaniga kasutatakse seenhaiguste vastase profülaktikana itrakonasooli, tuleb patsiente jälgida busulfaani toksilisuse tunnuste suhtes.

Avaldatud uurimuste kohaselt täiskasvanutega võib ketobemidooni (analgeetik) seostada busulfaani kõrge sisaldusega plasmas. Seetõttu on soovitatav eriline ettevaatus nende kahe aine kombineerimisel.

BuCy2 režiimi osas on teatatud täiskasvanute kohta, et ajavahemik busulfaani viimase suukaudse manustamise ja esimese tsüklofosfamiidi manustamise vahel võib mõjutada toksikooside arengut. Patsientide puhul on täheldatud maksaveenide oklusioonitõve (HVOD) ja muude režiimiga seotud toksikooside väiksemat esinemist, kui viitaeg suukaudselt manustatava busulfaani viimase annuse ja tsüklofosfamiidi esimese annuse vahel on > 24 tundi.

Pediaatriliste patsientide puhul on BuMel režiimi kohta teatatud, et melfalaani manustamine vähem kui 24 tundi pärast busulfaani viimast suukaudset manustamist võib mõjutada toksikooside kujunemist.

Kirjeldatakse, et paratsetamool vähendab glutatiooni sisaldust veres ja kudedes ning võib seetõttu kombineeritud kasutamise korral vähendada busulfaani kliirensit (vt lõik 4.4).

Krambiprofülaktikaks manustati intravenoosse busulfaaniga tehtud kliinilistes uuringutes osalevatele patsientidele kas fenütoiini või bensodiasepiine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

On teatatud, et fenütoiini samaaegne süstemaatiline manustamine suures annuses suukaudset busulfaani saavatele patsientidele suurendas glutatioon-S-transferaasi tekke tõttu busulfaani kliirensit, kuid koostoimet ei ole täheldatud bensodiasepiinide, nt diasepaami, klonasepaami või lorasepaami, kasutamise korral krampide vältimiseks koos busulfaani suurte annustega.

Busilvex’i andmed ei ole näitanud fenütoiini krampe esilekutsuvat toimet. Krambiprofülaktika ravi mõju hindamiseks intravenoosse busulfaani farmakokineetikale tehti II faasi kliiniline uuring. Selles uuringus said 24 täiskasvanud patsienti antikonvulsantraviks klonasepaami (0,025–0,03 mg/kg päevas pideva i.v. infusioonina) ja nende patsientide PK-andmeid võrreldi fenütoiiniga ravitud patsientide varasemate andmetega. Andmete analüüsimine populatsiooni farmakokineetika meetodil ei näidanud

erinevust intravenoosse busulfaani kliirensis fenütoiinil ja klonasepaamil põhineva ravi vahel ning seega saavutati olenemata krambiprofülaktilisest ravimist sarnased busulfaani plasmasisaldused.

Pole täheldatud koostoimeid busulfaani kombineerimisel flukonasooliga (seenhaiguste vastane preparaat) või 5-HT₃ antiemeetikutega, nt ondansetroon või granisetroon.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedate naiste puhul on HPTC vastunäidustatud, seetõttu on Busilvex vastunäidustatud raseduse ajal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (embrüo/loote surma ja väärarenguid) (vt lõik 5.3).

Busulfaani või DMA kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Teatatud on mõnedest kaasasündinud hälvete juhtumitest madala annusega suukaudse busulfaani puhul, mis ei pruugi tingimata tuleneda toimeainest, ning kasutamist kolmandal trimestril võib seostada kahjustatud emakasisese kasvuga.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas busulfaan ja DMA erituvad rinnapiima. Busulfaani inim- ja loomkatsetes ilmnenud kasvajate tekitamise ohu tõttu tuleb rinnaga toitmine lõpetada busulfaaniravi ajal.

Fertiilsus

Busulfan ja DMA võivad kahjustada nii mehe kui naise viljakust. Seetõttu pole soovitatav last eostada ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi ning võimaliku pöördumatu viljatuse tõttu kaaluda sperma krüokonserveerimist enne ravi (vt lõik 4.4).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

 

Kõrvaltoimed täiskasvanutel

Informatsiooni kõrvaltoimete kohta on saadud kahest Busilvex’i kliinilisest uuringust (n = 103). Tõsiseid vereloome-, maksa- ja hingamiselundkonna toksikoose peeti ettevalmistava režiimi ja siirdamisprotsessi eeldatud tagajärgedeks. Nende hulgas on infektsioon ja siiriku-peremehe-vastu reaktsioon (GVHD), mis pole küll otseselt seotud, kuid olid haigestumuse ja suremuse peamiseks põhjusteks eriti allogeense HPCT puhul.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Ettevalmistava režiimi soovitud terapeutilisteks toimeteks olid müelosupressioon ja immunosupressioon. Seetõttu kogesid kõik patsiendid tugevat tsütopeeniat: leukopeeniat 96%, trombotsütopeeniat 94% ja aneemiat 88%. Keskmine aeg neutropeeniani oli 4 päeva nii autoloogsetel kui allogeensetel patsientidel. Neutropeenia vältas autoloogsetel ja allogeensetel patsientidel keskmiselt 6 ja 9 päeva.

Immuunsüsteemi häired

Ägeda siiriku-peremehe vastu-reaktsiooni (a-GVHD) esinemisandmeid koguti OMC-BUS-4 uuringus (allogeenne) (n = 61). Kokku koges a-GVHD-d 11 patsienti (18%). I-II astme a-GVHD esines 13%-l (8/61) ja III-IV astet 5%-l (3/61). Ägedat siiriku-peremehe-vastu reaktsiooni peeti tõsiseks 3 patsiendi puhul. Kroonilisest siiriku-peremehe-vastu reaktsioonist (c-GVHD) teatati siis, kui see oli tõsine või surma põhjuseks, ning surma põhjusena märgiti seda 3 patsiendi puhul.

Infektsioonid ja infestatsioonid

39% patsientidest (40/103) koges üht või enamat infektsiooniepisoodi, millest 83% (33/40) hinnati kergeks või mõõdukaks. Kopsupõletik lõppes surmaga 1% (1/103) ja oli eluohtlik 3% patsientidest. Muid infektsioone peeti tõsisteks 3% patsientidest. Palavikku täheldati 87% patsientidest ning see hinnati kergeks/mõõdukaks 84%-l ja raskeks 3%-l. 47% patsientidest koges külmatunnet, mis oli kerge/mõõdukas 46%-l ja raske 1%-l.

Maksa- ja sapiteede häired

15% SAE-dega kaasnes maksatoksikoos. HVOD on tunnistatud potentsiaalseks ettevalmistava teraapia siirdamisjärgseks komplikatsiooniks. Kuus patsienti 103-st (6%) kogesid HVOD-d. HVOD ilmnes 8,2% (5/61) allogeensetest (lõppes surmaga 2 patsiendi puhul) ja 2,5% (1/42) autoloogsetest patsientidest. Täheldati ka kõrgenenud bilirubiini (n = 3) ja kõrgenenud AST-d (n = 1). Kaks ülalmainitud neljast tõsise seerumi hepatotoksikoossusega patsiendist olid nende patsientide hulgas, kellel diagnoositi HVOD-d.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Ühel patsiendil esines surmaga lõppenud äge hingamispuudulikkuse sündroom koos järgneva hingamisseiskusega, mida Busilvex’i uuringuis seostati interstitsiaalse kopsufibroosiga.

Lisaks sellele teatab kirjandus silma sarvkesta ja läätse muudatustest suukaudse busulfaani puhul.

Kõrvaltoimed lastel

Informatsiooni kõrvaltoimete kohta on saadud pediaatriaalasest kliinilisest uuringust (n = 55). Tõsiseid maksa- ja hingamiselundkonna toksikoose peeti ettevalmistava režiimi ja siirdamisprotsessi eeldatud tagajärgedeks.

Immuunsüsteemi häired:

Ägeda siiriku-peremehe vastu-reaktsiooni (a-GVHD) esinemisandmeid koguti allogeensetelt patsientidelt (n = 28). Kokku koges a-GVHD-d 14 patsienti (50%). I-II astme a-GVHD esines 46,4%-l (13/28) ja III-IV astet 3,6%-l (1/28). Kroonilisest siiriku-peremehe-vastu reaktsioonist (c-GVHD) teatati siis, kui see oli surma põhjuseks: üks patsient suri 13 kuud pärast siirdamist.

Infektsioonid ja infestatsioonid:

89%-l patsientidest (49/55) esines infektsioone (dokumenteeritud või dokumenteerimata palavikuga neutropeeniat). 76%-l patsientidest hinnati seda kergeks või mõõdukaks.

Maksa ja sapiteede häired

3. astme transaminaaside taseme tõusu esines 24%-l patsientidest.

Veene okluseeriv haigus (Veno occlusive disease, VOD) ilmnes 15% (4/27) autoloogsetest ja 7% (2/28) allogeensetest patsientidest. Ilmnenud VOD ei olnud surmaga lõppevad ega rasked ja kadusid kõigil juhtudel.

Nii täiskasvanutel kui ka pediaatrilistel patsientidel esinenud kõrvaltoimed, millest on teatatud enam kui ühel üksikjuhul, on alljärgnevalt loetletud organisüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage ≥ 1/100, < 1/10), aeg-ajalt esinev (≥ 1/1000, < 1/100). Organisüsteemi klass	Väga sage			Sage		Aeg-ajalt
Infektsioonid ja infestatsioonid				Riniit Farüngiit
Vere ja lümfisüsteemi häired				Neutropeenia Trombotsütopeenia Febriilne neutropeenia Aneemia Pantsütopeenia
Immuunsüsteemi häired				Allergiline reaktsioon
Ainevahetus- ja toitumishäired			Anoreksia Hüperglükeemia Hüpokaltseemia Hüpokaleemia Hüpomagneseemia Hüpofosfateemia				Hüponatreemia
Psühhiaatrilised häired		Ärevus Depressioon Unetus			Segasus			Deliirium Närvilisus Hallutsinatsioonid Agiteeritus
Närvisüsteemi häired			Peavalu Pearinglus				Krambid Entsefalopaatia Ajuverejooks
Südame häired		Tahhükardia			Arütmia Kodade virvendus Kardiomegaalia Perikardi efusioon Perikardiit			Ventikulaarsed ekstrasüstolid Bradükardia
Vaskulaarsed häired			Hüpertensioon Hüpotensioon Tromboos Vasodilatatsioon				Reiearteri tromboos Kapillaarläbilaske sündroom
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired		Hingeldamine Epistaksis Köha Luksumine			Hüperventilatsioon Hingamisseiskus Alveolaar-verejooksud Astma Atelektaas Pleura efusioon			Hüpoksia
Seedetrakti häired		Stomatiit Kõhulahtisus Kõhuvalu Iiveldus Oksendamine Düspepsia Astsiit Kõhukinnisus Pärakuvaevus			Hematemees Iileus Ösofagiit			Seedetrakti verejooks
Maksa ja sapiteede häired			Hepatomegaalia Kollatõbi				Maksa veene okluseeriv haigus*
Naha ja nahaaluskoe kahjustused			Lööve Pruriit Alopeetsia				Naha ketendus Erüteem Pigmentatsioonihäire
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused					Müalgia Seljavalu Artralgia

 

Neerude ja kuseteede häired	Düsuuria Oliguuria		Hematuuria Mõõdukas neerupuudulikkus
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid		Palavik Asteenia Külmatunne Rindkere valu Turse Üldine turse Valu Valu või põletik süstimiskohas Mukosiit
Uuringud	Transaminaaside taseme tõus Bilirubiini taseme tõus GGT tõus Alkaalse fosfataasi tõus Kehakaalu tõus Ebanormaalsed hingamiskahinad Kreatiniini tõus		Uurea tõus Väljutusfraktsiooni vähenemine

 

*Maksa veene okluseeriv haigus on sagedasem lapseealises elanikkonnas

4.9 Üleannustamine

Peamiseks toksiliseks toimeks on raske müeloaplaasia ja pantsütopeenia, kuid kahjustuda võivad ka kesknärvisüsteem, maks, kopsud ja seedetrakt.

Muid Busilvex’i antidoote peale vereloome eellasrakkude siirdamise pole teada. Vereloome eellasrakkude siirdamise puudumisel kujutab Busilvex’i soovitatav annus endast busulfaani üledoosi. Hematoloogilist seisundit tuleb hoolikalt jälgida ja meditsiinilise näidustuse korral tuleb rakendada jõulisi toetusmeetmeid.

Kahel korral on teatatud, et busulfaan on dialüüsitav, seepärast tuleb üleannustamise korral kaaluda dialüüsi. Kuna busulfaani metabolism toimub konjugatsioonis glutatiooniga, võib kaaluda glutatiooni manustamist.

Tuleb arvestada, et Busilvex’i üleannustamine suurendab ka DMA ohtu. Inimeste puhul on peamiseks toksiliseks tagajärgedeks hepatotoksikoos ja mõjud kesknärvisüsteemile. Kõigile tõsisematele kõrvaltoimetele eelnevad muudatused kesknärvisüsteemis. Spetsiifilist antidooti DMA üleannustamise vastu ei ole teada. Üleannustamise korral hõlmab hooldus üldtoetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: tsütotoksilised preparaadid (alküülsulfonaadid), ATC-kood: L01AB01

Busulfaan on tõhus tsütotoksiline ja bifunktsionaalne alküüliv preparaat. Vesikeskkonnas tekitab metaansulfonaadi rühmade vabanemine süsinikioone, mis suudavad alküülida DNAd, mida peetakse selle tsütotoksilise toime tõttu oluliseks bioloogiliseks mehhanismiks.

Kliinilised uuringud täiskasvanutega

Andmed Busilvex’i ohutuse ja efektiivsuse kohta kombineerituna tsüklofosfamiidiga BuCy2 režiimis enne tavapärast allogeenset ja/või autoloogset HPTC-d pärinevad kahest kliinilisest uuringust (OMC-BUS-4 ja OMC-BUS-3).

Viidi läbi kaks prospektiivset avatud, II faasi uuringut hematoloogilisi haigusi põdevatel patsientidel, kellest enamikul oli kaugelearenenud haigus.

Hõlmatud haiguste hulgas oli äge leukeemia pärast esimest remissiooni, esimeses või järgnevas retsidiivis, esimeses remissioonis (suur risk) või induktsioonihäiretes; krooniline müoloidne laukeemia kroonilises või hilises staadiumis; esmane ravile raskesti alluv või resistentne retsidiivne Hodgkini tõbi või mitte-Hodgkini lümfoom ning müolodüsplastiline sündroom.

Patsiendid said kokku 16 annust busulfaani infusioonina annuses 0,8 mg/kg iga 6 tunni järel, millele järgnes tsüklofosfamiid annusega 60 mg/kg üks kord päevas kahe päeva jooksul (ByCy2 režiim). Esmasteks efektiivsuse parameetriteks nendes uuringutes olid müeloablatsioon, omaksvõtmine, retsidiiv ja elulemus.

Mõlema uuringu puhul said kõik patsiendid 16/16 annuselisel režiimil Busilvex’i. Ühegi patsiendi ravi ei katkestatud Busilvex’iga seotud kõrvaltoimete tõttu.

Kõigil patsientidel esines tugev müelosupressioon. Aeg, mis kulus suurema kui 0,5x10⁹/l absoluutse neutrofiilide arvu (ANC) saamiseks, oli 13 päeva (vahemikus 9…29 päeva) allogeensete patsientide puhul (OMC-BUS 4) ja 10 päeva (vahemikus 8…19 päeva) autoloogsete patsientide puhul (OMC-BUS 3). Kõikidele uuritud patsientidele oli tehtud siirdamine. Primaarset või sekundaarset äratõukereaktsiooni ei esinenud. Üldine suremus ja mitteretsidiivne suremus enam kui 100 päeva pärast siirdamist oli 13% (8/61) ja allogeense siirdamise patsientide puhul 10% (6/61). Sama perioodi vältel ei esinenud autoloogsete patsientide puhul ühtki surmajuhtumit.

Kliinilised uuringud lastega

Andmed Busilvex’i ohutuse ja efektiivsuse kohta kombineerituna tsüklofosfamiidiga BuCy4 režiimis või melfalaaniga BuMeli režiimis enne tavapärast allogeenset ja/või autoloogset HPTC-d pärinevad kliinilisest uuringust F60002 IN 101 G0.

Patsientidel kasutati lõigus 4.2 mainitud annuseid.

Kõigil patsientidel esines tugev müelosupressioon. Aeg, mis kulus suurema kui 0,5x10⁹/l absoluutse neutrofiilide arvu (ANC) saamiseks, oli 21 päeva (vahemikus 12…47 päeva) allogeensete patsientide puhul ja 11 päeva (vahemikus 10…15 päeva) autoloogsete patsientide puhul. Kõigile lastele oli tehtud siirdamine. Primaarset või sekundaarset äratõukereaktsiooni ei esinenud. 93%-l allogeensetest patsientidest ilmnes täielik kimäärsus. Režiimiga seotud suremust 100 päeva jooksul pärast siirdamist ja kuni ühe aasta jooksul pärast siirdamist ei esinenud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Uuritud on Busilvex’i farmakokineetikat. Metabolismi kohta esitatud informatsioon rajaneb suukaudselt manustataval busulfaanil.

Farmakokineetika täiskasvanutel

Imendumine

Intravenoosse busulfaani farmakokineetikat uuriti 124 hinnatava patsiendi puhul pärast kokku 16 annuse 2-tunniseid intravenoosseid infusioone nelja päeva jooksul. Annuse kohene ja täielik kättesaadavus saavutatakse pärast busulfaani intravenoosset infusiooni. Samasugust verepilti võis näha siis, kui võrreldi suukaudset ja intravenoosset busulfaani (vastavalt 1 mg/kg ja 0,8 mg/kg) saavate täiskasvanud patsientide plasmakontsentratsioone. Rahvastiku farmakokineetilise analüüsi puhul, mida teostati 102 patsiendi suhtes, nähtus busulfaani suhtes madal patsientide vaheline (CV = 21%) ja –sisene (CV = 12%) variaablus.

Jaotumine

Jaotumise lõppkogus V_z oli vahemikus 0,62…0,85 l/kg.

Busulfaani kontsentratsioonid seljaajuvedelikus on võrreldavad kontsentratsioonidega plasmas, kuigi sellised kontsentratsioonid on tõenäoliselt antineoplastiliseks toimeks ebapiisavad.

Pöörduv seondumine plasmavalkudega oli umbes 7%, kusjuures pöördumatu seondumine peamiselt albumiiniga oli umbes 32%.

Metabolism

Busulfaani metabolism toimub peamiselt konjugatsioonis glutatiooniga (spontaanselt ja glutatioon-S-transferaasi vahendusel). Seejärel toimub glutatioonkonjugaadi edasine metabolism oksüdatsiooni teel maksas. Arvatakse, et mitte ükski metaboliitidest ei soodusta efektiivsust ega toksilisust.

Eritumine

Kogukliirens plasmas jääb vahemikku 2,25…2,74 ml/minutis/kg. Lõplik poolväärtusaeg on vahemikus 2,8…3,9 tundi.

Umbes 30% manustatud annusest eritub uriini kaudu 48 tunni jooksul koos 1% busulfaaniga muutumatul kujul. Eritumine rooja kaudu on tühine. Pöördumatu seondumine valguga võib seletada mittetäielikku taastumist. Välistatud ei ole pikatoimeliste metaboliitide panus.

Farmakokineetiline lineaarsus

Annusega proportsionaalne ravimiga kokkupuute kasv ilmnes pärast intravenoosset busulfaani kuni 1 mg/kg.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed

Busulfaani käsitlev kirjandus viitab AUC terapeutilisele aknale vahemikus 900…1500 μmol/min. Kliinilistes katsetes intravenoosse busulfaaniga oli 90% patsientide AUC allpool AUC ülemist piiri (1500 μmol/min) ja vähemalt 80% jäi eesmärgiks seatud terapeutilisse aknasse (900…1500 μmol/min).

Erivajadustega patsiendid

Neeru talitlushäire mõju intravenoosse busulfaani toimele pole hinnatud.

Maksa talitlushäire mõjusid intravenoosse busulfaani toimele pole hinnatud. Siiski võib sellel osal rahvastikust esineda suurem maksatoksikoosi oht.

Olemasolevatest andmetest intravenoosse busulfaani kohta ei ilmne vanuse mõju busulfaani kliirensile üle 60-aastaste patsientide puhul.

Farmakokineetika lastel

Lastel vanuses < 6 kuud kuni 17 aastat on täheldatud kliirensi pidevat varieerumist vahemikus 2,49 kuni 3,92 ml/minutis/kg kohta. Lõplik poolväärtusaeg oli vahemikus 2,26 kuni 2,52 tundi.

Lõigus 4.2 soovitatud annus võimaldab saavutada ühesuguse AUC olenemata lapse vanusest, kusjuures AUC sihtvahemikku kasutatakse täiskasvanute puhul. Plasmakontsentratsioonide patsientidevaheline ja samal patsiendil varieerumine oli vastavalt vähem kui 20% ja 10%.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed:

II faasi uuringutes kõikidel patsientidel saavutatud edukas siirdamine näitab AUC sihtvahemiku sobivust. VOD esinemine ei olnud seotud ülemäärase kontsentratsiooniga. Farmakokineetika ja farmakodünaamika vahelist suhet täheldati stomatiidi ja AUC vahel autoloogilistel patsientidel ning bilirubiini tõusu ja AUC vahel autoloogiliste ja allogeensete patsientide kombineeritud analüüsis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Busulfaan tekitab geenimutatsioone ja kromosoomianomaaliaid. Busulfaan oli mutageenne Salmonella typhimurium’i, Drosophila melanogaster’i ja odra puhul. Busulfaan stimuleeris kromosoomiaberratsioone in vitro (närilise ja inimrakk) ja in vivo (närilised ja inimesed). Suukaudset busulfaani saavate patsientide rakkudes on täheldatud mitmesuguseid kromosoomi aberratsioone.

Busulfaan kuulub nende ainete klassi, mis on toimemehhanismi alusel potentsiaalselt kantserogeensed. Inimuuringute andmete alusel on IARC klassifitseerinud busulfaani inimkantserogeeniks. Maailma

Tervishoiuorganisatsioon on teinud järelduse, et busulfaani ja vähi vahel on põhjuslik seos. Loomkatsete andmed toetavad arvamust busulfaani kantserogeensuse kohta. Busulfaani intravenoosne manustamine hiirtele suurendas märgatavalt tüümuse ja munasarja kasvajate esinemissagedust.

Busulfaan on rottide, hiirte ja küülikute puhul teratogeenne. Ala- ja väärarengute hulgas olid luu- ja lihaskonna olulised muutused, kehakaalu ja -suuruse kasv. Tiinete rottide puhul tekitas busulfaan steriilsust nii isastel kui emastel järglastel seoses suguvõimeliste rakkude puudumisega munandites ja munasarjades. Näriliste puhul tekitab busulfaan steriilsust. Busulfaan vähendas emastel rottidel ootsüüte ja stimuleeris isaste rottide ja hamstrite steriilsust.

DMA korduvannused tekitasid maksatoksikoosi tunnuseid; esimeseks olid suurenemised seerumi kliinilistes ensüümides, järgnesid histopatoloogilised muudatused hepatotsüütides. Suuremad annused võivad tekitada maksanekroosi ja maksakahjustus võib järgneda ka ühekordsele suurele annusele.

DMA on rottide puhul teratogeenne. Organogeneesi ajal manustatud DMA annused 400 mg/kg päevas põhjustasid olulisi arenguanomaaliaid. Väärarengute hulgas olid tõsised südame- ja/või suured veresoonkonnaanomaaliad: tavaline truncus arteriosus ja ductus arteriosus’e puudumine, kopsutüve ja –arterite ahenemine, südame intraventrikulaarsed defektid. Muude sagedaste anomaaliate hulgas on hundikurk, anasarka ning selgroo ja roiete skeletianomaaliad. DMA vähendab isas- ja emasnäriliste fertiilsust. Ühekordne nahaalune annus 2,2 g/kg kohta, mis manustati 4. tiinuspäeval, katkestas tiinuse 100% uuritud hamstritest. Rottide puhul põhjustas 9 päeva vältel rottidele manustatud DMA annus 450 mg/kg päevas inaktiivset spermatogeneesi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dimetüülatseetamiid

Makrogool 400.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Ärge kasutage Busilvex’iga polükarbonaatsüstlaid.

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaalid: 2 aastat

Lahjendatud lahus

Keemilist ja füüsikalist püsivust kasutamisel pärast lahjendamist 5% glükoosi- või 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses (9 mg/ml) on tõendatud:

- 8 tundi (sh lahjendamisaeg) pärast lahjendamist, kui seda säilitatakse temperatuuril 20 °C ± 5 °C;

- 12 tundi pärast lahjendamist, kui seda säilitatakse temperatuuril 2 °C…8 °C ja sellele järgneva 3 tunni jooksul temperatuuril 20 °C ± 5 °C (sh lahjendamisaeg).

 

Mikrobioloogia seisukohalt tuleb toodet kasutada koheselt pärast lahjendamist. Kui seda ei kasutata koheselt, vastutab kasutusaegsete säilitusaegade ja –tingimuste eest enne tarvitusele võtmist kasutaja ja tavaliselt ei ole need pikemad, kui ülalnimetatud tingimused, juhul kui ravim on lahjendatud kontrollitud ja kinnitatud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Lahjendamata ega lahjendatud lahust mitte hoida sügavkülmas.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml infusioonilahuse kontsentraat läbipaistvates (I tüübi) klaasviaalides koos butüülist kummikorgiga, mis on kaetud punakasvioletse ümberpööratava alumiiniumist kattega.

Pakendi suurus: 8 ampulli karbis

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Busilvexi valmistamine

Tuleb järgida nõuetekohaseid vähivastaste ravimite käsitsemis- ja hävitamisprotseduure.

Kõik ülekandeprotseduurid nõuavad aseptiliste tehnikate ranget järgimist, eelistatavalt vertikaalse laminaarse voolamise turvakatte kasutamist.

Nii nagu teistegi tsütotoksiliste ühendite puhul, tuleb Busilvex’i lahuse käsitlemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik:

- Soovitatav on kasutada kaitseriietust ja kindaid.

- Kui Busilvex või lahjendatud Busilvex puutub kokku naha või limaskestadega, peske neid kohe hoolikalt veega.

 

Lahustatava Busilvex’i ja lahusti koguse arvutamine

Busilvex tuleb enne kasutamist lahustada kas 0,9% naatriumkloriidi (9 mg/ml) süstelahuse või 5% glükoosi süstelahusega.

Lahusti koguseks peab olema 10-kordne Busilvex’i kogus, mis kindlustab, et busulfaani kontsentratsioon lõppkontsentraadis on umbes 0,5 mg/ml. Näiteks:

Manustatava Busilvex’i ja lahusti kogust tuleb arvutada järgmiselt: patsiendi tarvis, kelle kehakaal on Y kg:

• Busilvex’i kogus:

 

Y (kg) x D (mg/kg)

_________________ = A ml lahustatavat Busilvexi

6 (mg/ml)

Y: patsiendi kehakaal kilogrammides

D: Busilvex’i annus (vt lõik 4.2)

• Lahusti kogus:

 

(A ml Busilvex’i) x (10) = B ml lahustit

Lõpliku infusioonilahuse valmistamiseks tuleb (A) ml Busilvex’i lisada (B) ml lahustile (kas 0,9% naatriumkloriidi (9 mg/ml) süstelahusele või 5% glükoosi süstelahusele).

Infusioonilahuse valmistamine

• Busilvex tuleb meditsiinipersonali poolt ette valmistada kasutades steriilset ülekandetehnikat.Kasutades nõelaga varustatud süstalt, mis ei ole polükarbonaadist:

- viaalist tuleb eemaldada väljaarvutatud kogus Busilvex’i,

- süstla sisu tuleb väljutada intravenoossesse kotti (või süstlasse), mis juba sisaldab valitud väljaarvutatud lahustikogust. Lisage alati Busilvex’i lahustile, mitte lahustit Busilvex’ile. Busilvex’i ei tohi panna intravenoossesse kotti, mis ei sisalda 0,9% naatriumkloriidi (9 mg/ml) süstelahust või 5% glükoosi süstelahust.

• Valmistatud lahust tuleb segada põhjalikult, pöörates kotti mitu korda.

 

Pärast lahustamist sisaldab 1 ml lahust 0,5 mg busulfaani.

Lahustatud Busilvex on selge, värvitu lahus.

Kasutamisjuhend

Enne ja pärast iga infusiooni loputage püsikateetrit umbes 5 ml 0,9% naatriumkloriidi (9 mg/ml) süstelahuse või 5% glükoosi süstelahusega.

Infusioonitorustikku jäänud ravimiga ei tohi infusioonivoolikuid loputada, sest Busilvex’i kiiret infusiooni ei ole uuritud ja ei soovitata.

Kogu ettenähtud Busilvex’i annus tuleb manustada kahe tunni jooksul.

Väikesi koguseid võib manustada 2 tunni jooksul elektrilisi süstlaid kasutades. Sellisel juhul tuleks kasutada minimaalse eeltäitmisruumiga infusioonikomplekte (s.t 0,3–0,6 ml), mis täidetakse eelnevalt ravimilahusega enne tegelikku infusiooni Busilvex'iga ja loputatakse seejärel naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%-lise) süstelahusega või glükoosi (5%-lise) süstelahusega.

Busilvex’i ei tohi infundeerida koos teiste intravenoossete lahustega.

Ärge kasutage Busilvex’iga polükarbonaatsüstlaid.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada tohib ainult selget, ilma võõrosakesteta lahust.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele tsütotoksiliste ravimite kohta.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pierre Fabre Médicament

45, Place Abel Gance

F-92654 Boulogne Billancourt Cedex

Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/254/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa kuupäev: 09. juuli 2003

Müügiloa uuendamise kuupäev: 08. juuli 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel