Beromun - Beromun toote info LISA I

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Beromun 1 mg/5 ml infusioonilahuse pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 1 mg tasonermiini*, mis vastab 3,0...6,0 x 107 TÜ (toimeühikule). Pärast lahustamist

sisaldab iga viaal 0,2 mg tasonermiini.

* kasvaja nekroositegur α-1a (TNFα-1a), mida toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogia abil

bakteris E. coli.

Abiained:

Pärast lahustamist sisaldab iga viaal 19 mg (0,8 mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber ja lahusti.

Pulber on valge kuni valkjas.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Beromun’i kasutatakse täiskasvanutel täiendava ravina kasvaja hilisema kirurgilise eemaldamise

korral, et vältida või edasi lükata amputatsiooni, või palliatiivses situatsioonis, jäseme kirurgiliselt

mitte-eemaldatava pehmete kudede sarkoomi korral, kombinatsioonis melfalaaniga, isoleeritud jäseme

kergelt hüpertermilise perfusioonina (IJP).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Seda ravi tuleb läbi viia spetsiaalsetes keskustes kirurgiliste brigaadide poolt, kes on kogenud

jäsemesarkoomide ravis ja IJP protseduuris, kusjuures intensiivravi üksus on kergesti kättesaadav ning

on olemas seadmed ravimpreparaadi süsteemsesse vereringesse lekkimise pidevaks jälgimiseks.

Annustamine

Beromun:

Ülajäse: 3 mg koguannus IJP

Alajäse: 4 mg koguannusIJP

Melfalaan:

Melfalaani annus tuleb arvestada vastavalt Wieberdinki liiter-mahu meetodil (Wieberdink J,

Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of the

limbs by assessment of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer

Clin Oncol 1982; 18: 905-910) kuni maksimaalse annuseni 150 mg.

13 mg/l perfuseeritud ülajäseme maht

10 mg/l perfuseeritud alajäseme maht

Lapsed

Beromun’i ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud. Uuringuandmed

puuduvad.

Manustamisviis

Ettevaatusabinõud, mida tuleb järgida ravimi käsitsemisel ja manustamisel

Beromun’i lahuste ettevalmistamisel ja käsitsemisel soovitatakse kasutada kindaid. Kui Beromun’i

kuivpulber või valmislahus peaks kokku puutuma naha või limaskestadega, tuleb kokkupuute kohti

veega põhjalikult pesta.

Ravimi lahustamise juhendit enne manustamist vt lõik 6.6.

Beromun`i tuleb manustada kergelt hüpertermilise IJP. Perfusiooniring (rullpump, oksügenaator koos

integreeritud reservuaariga, temperatuuriregulaator, ühendustorustik) tuleb enne operatsiooni ette

valmistada ning täita 700...800 ml perfusioonilahusega, hematokritiga 0,25...0,30.

Tuleb valida perfusiooni tase, mis haarab haigestunud koed (lubatud teedeks on välimine iliakaalne,

ühisfemoraalne, femoro-popliteaalne, popliteaalne, aksillaarne ja brahhiaalne), ning kateetrid sisse

viia. Jäseme väline soojakadu tuleb ära hoida termotekkide kasutamisega ning jäseme temperatuuri

tuleb pidevalt jälgida nahaaluskoes ja lihases olevate termomeetersondide abil. Käelaba ja jalalaba, kui

need ei ole haigusest haaratud, tuleb kaitsta Esmarchi (ekspulsioon) bandaažiga. Jäseme

proksimaalsele osale tuleb asetada žgutt.

Pärast jäseme ühendamist isoleeritud tsirkulatsiooniringi, tuleb voolukiirus reguleerida tasemele

35...40 ml/l jäseme mahu kohta minutis ning leket jäsemest tsentraalsesse tsirkulatsiooni kontrollida

radioaktiivse jälgimistehnikaga ( vt lõik 4.4 ). Vajalikuks võib osutuda voolukiiruse ja žguti

kohandamine, kindlustamaks, et leke perfusiooniringist süsteemsesse tsirkulatsiooni oleks stabiilne

(süsteemne radioaktiivsus on jõudnud platootasemeni) ning ei ületa 10%. Beromun`i võib manustada

ainult sellisel juhul kui leke on alla 10%.

Kui jäseme distaalse osa nahaaluskoe temperatuur on tõusnud > 38°C ( kuid ei ületa 39°C ) ja

perfusioonilahuse pH on 7,2 kuni 7,35, tuleb Beromun süstida boolusena ringi arteriaalsesse torusse.

30 minutit pärast Beromun`i perfusiooni tuleb melfalaan boolusena lisada ringi reservuaari või

aeglaselt ringi arteriaalsesse torusse. Seejärel tuleb temperatuuri tõsta > 39°C ( kuid mitte ületada

40°C ) tuumori ala kahes erinevas mõõtekohas. Perfusiooni kestus koos melfalaani manustamisega

peab olema 60 minutit. Seega täielik perfusioon peab kestma 90 minutit.

Perfusiooni lõpus tuleb perfusioonivedelik koguda reservuaari, lisades samal ajal ringi

läbipesemisvedelikku voolukiirusega 35 kuni 40 ml/l jäseme maht/minutis. Läbipesu peab tegema

seni, kuni perfusioonivedelik on selge, roosa, läbipaistev (vt lõik 4.4).

Tuumori jäänuse kirurgiline eemaldamine tuleb sooritada niipea kui võimalik. Vajadusel võib

teistkordse IJP teostada 6...8 nädalat pärast esimest IJP-i (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Beromun`iga teostatava IJP vastunäidustused on protseduuri komponentide järgi jaotatuna järgmised:

Beromun´i vastunäidustused:

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Tõsine kardiovaskulaarne haigus, näiteks kongestiivne südamepuudulikkus ( New York Heart

Association`i II, III või IV klass ), raske stenokardia, südame rütmihäired, südamelihase infarkt 3 kuu

jooksul enne ravi, veenitromboos, perifeersete arterite okluseeriv haigus, hiljutine kopsuarteri

emboolia.

Äge kopsufunktsiooni häire.

Anamneesis hiljuti esinenud või äge peptiline haavand.

Raskekujuline astsiit.

Märkimisväärne hematoloogiline funktsioonihäire, näiteks leukotsüüte < 2,5 x 109/l, hemoglobiin < 9

g/dl, trombotsüüte < 60 x 109/l, hemorraagiline diatees või äge hüübimishäire.

Neerufunktsiooni oluline häire, näiteks nefrootiline sündroom, seerumi kreatiniin > 150 μmol/l või

kreatiniini kliirens < 50 ml/minutis.

Maksafunktsiooni oluline häire, näiteks normist > 2 x suuremad aspartaataminotransferaasi,

alaniinaminotransferaasi või alkaalse fosfataasi aktiivsuse väärtused või bilirubiini väärtus > 1,25 x üle

normi.

Hüperkaltseemia > 12 mg/dl ( 2,99 mmol/l ).

Patsiendid, kellele on vasopressoorsed ained vastunäidustatud.

Patsiendid, kellele on antikoagulandid vastunäidustatud.

Samaaegne ravi kardiotoksiliste ainetega (nt antratsükliinidega).

Rasedus ja imetamine (vt 4.6).

Vastunäidustused melfalaanile:

Palun tutvuge melfalaani ravimiomaduste kokkuvõttega.

Vastunäidustused IJP protseduurile:

Raske astsiit.

Jäseme raske lümfödeem.

Patsiendid, kellele on vasopressoorsed ained vastunäidustatud.

Patsiendid, kellele on antikoagulandid vastunäidustatud.

Patsiendid, kellele on radioaktiivse monitooringu meetodid vastunäidustatud.

Patsiendid, kellele on jäseme hüpertermia vastunäidustatud.

Patsiendid, kelle puhul esineb kahtlus, et jäseme tuumorist distaalsemal olev verevarustus sõltub

tuumorit varustavatest veresoontest. Seda saab selgitada arteriogrammi abil.

Rasedus ja imetamine.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

IJP tuleb teostada spetsiaalsetes keskustes sellise kirurgilise meeskonna poolt, kellel on kogemusi

jäsemesarkoomide ja IJP protseduuride osas, nii et on tagatud võimalus koheselt intensiivravi

osakonda kasutada ja kontrollida pidevalt ravimi võimalikku lekkimist süsteemsesse vereringesse.

Beromun`i ei tohi süsteemselt manustada.

Palun tutvuge melfalaani ravimiomaduste kokkuvõttega enne, kui alustate IJP protseduuriga.

Üldanesteesia induktsioon ja järgnev kopsude kunstlik ventilatsioon tuleb läbi viia tavapäraselt.

Oluline on säilitada anesteesia konstantne tase, vältimaks suuri süsteemse vererõhu kõikumisi, mis

võivad põhjustada leket süsteemse vereringe ja perfusiooniringi vahel.

IJP ajal on rangelt soovitatav tsentraalse veenirõhu ja arteriaalse rõhu monitooring. Edaspidi tuleb

pärast IJP-i 24...48 tunni jooksul (vajadusel kauem) rutiinselt vererõhku, uriini kogust ja kardiogrammi

jälgida. Võib kaaluda Swan-Ganzi kateetri paigaldamist kopsuarteri rõhu ja kinnikiilumisrõhu

jälgimiseks IJP ajal ning postoperatiivsel perioodil.

Beromun`i kasutamisega kaasneva palaviku, külmavärinate ja teiste gripitaoliste sümptomite

profülaktikaks ja raviks võib kasutada enne IJP-i paratsetamooli (peroraalselt või rektaalselt) või teisi

analgeetikume/antipüreetikume.

Šoki vältimiseks tuleb patsiente alati enne perfusiooniprotseduuri, selle ajal ja pärast seda

maksimaalselt hüdreerida. See tagab optimaalsed hemodünaamilised tingimused ja uriini rohke

eritumise – eriti pärast perfusiooni –, mis omakorda tagab jääk-tasonermiini kiire kõrvaldamise.

Märkimisväärse vererõhulanguse korral peavad voluumeni täitmiseks käepärast olema elustamiseks

vajalikud vedelikud (kristalloid- ja kolloidlahused ). Eelistada tuleks kolloide ja hüdroksüetüültärklise

lahuseid, kuna need lekivad väiksema tõenäosusega vaskulaarsüsteemist väljapoole. Lisaksvõib – kui

kliiniline situatsioon nõuab – kasutada IJP protseduuri ajal ja samuti postoperatiivsel perioodil

vasopressoorseid aineid nagu dopamiin. Kui enne IJP lõppu tekib raske šokk, tuleb jäseme perfusioon

lõpetada ja alustada vastava raviga.

Perfusioonilahuse süsteemsesse ringesse lekke minimiseerimiseks ei tohi perfusioonikiirus ületada 40

ml/l jäseme mahu kohta minutis. Potentsiaalset leket tuleb mõõta radioaktiivselt märgistatud albumiini

või erütrotsüütide süstimisega perfusiooniringi, jälgides pidevalt vastavate vahenditega radioaktiivsuse

leket süsteemsesse ringesse Vajalikuks võib osutuda voolukiiruse ja žguti tugevuse reguleerimine

kindlustamaks, et leke on stabiilne ( süsteemne radioaktiivsus on saavutanud platootaseme ) ning ei

ületa 10%. Kui leke süsteemsesse ringesse on >10%, tuleb perfusioon lõpetada. Sellistel juhtudel

järgneb tavapärane läbipesu protseduur, kasutades vähemalt 2 liitrit dekstraan 70 või sarnase vedeliku

veenisisest infusiooni.

IJP järgselt tuleb alati teostada läbipesu protseduur, kasutades selleks dekstraan 70 või mõne sarnase

lahuse veenisisest infusiooni. Alajäseme perfusiooni järgselt kasutada 3...6 liitrit, ülajäseme

perfusiooni järgselt 1...2 liitrit. Popliteaalsed ja brahhiaalsed perfusioonid ei vaja rohkem kui 1 liitrit.

Läbipesu peaks kestma seni, kuni venoosne väljavool on selge ( roosa, läbipaistev ).

Kasutada tuleb meetmeid, et kindlustada võimalikult lühiaegne ( maksimaalselt 20 minutit )

hapnikudefitsiit jäsemel.

Tuumori jäänuse kirurgiline eemaldamine tuleb sooritada niipea kui võimalik. Vajadusel võib

teistkordse IJP teostada 6...8 nädalat pärast esimest IJP-i.

Kui on näidustatud teistkordne IJP, peaksid arstid arvestama eelmise IJP lekke hulgaga.

Tasonermiini maksimaalne talutav annus IJP korral on 4 mg, mis on 10 korda suurem süsteemsest

maksimaalsest talutavast annusest. Seetõttu, kui esineb tasonermiini märkimisväärne leke, tekivad

tõenäoliselt tõsised kõrvaltoimed. IJP ajal on teisi TNFα preparaate manustatud kuni 6 mg, kuid leiti,

et see annus on lokaalse toksilisuse tõttu sobimatu.

Kombinatsioone kardiotoksiliste ainetega (nt antratsükliinidega) tuleb vältida, kuna esineb võimalus,

et tasonermiin soodustab kardiotoksilisust, nagu on näidanud 13-nädalased prekliinilised toksikoloogia

uuringud. Samaaegset manustamist ravimitega, mis tõenäoliselt põhjustavad märkimisväärset

hüpotensiooni, ei soovitata (vt lõik 4.5).

IJP ajal ja vahetul postoperatiivsel perioodil kasutatakse rutiinselt paljusid terapeutilisi meetmeid.

Nende hulka kuuluvad standardsed anesteetikumid, analgeetikumid, antipüreetikumid, veenisisesed

vedelikud, antikoagulandid ja vasopressoorsed ained. Puuduvad tõendid, et mõni neist ainetest toimib

vastupidiselt tasonermiini farmakodünaamilistele toimetele. Seni pole täheldatud märkimisväärseid

koostoimeid, kuid tuleb olla tähelepanelik (vt lõik 4.5).

Kui esinevad süsteemse mürgistuse nähud, näiteks nagu palavik, südame rütmihäired,

šokk/hüpotensioon, täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (ARDS), tuleb kasutusele võtta

üldised toetavad meetmed ja patsient koheselt üle viia intensiivravi osakonda jälgimisele. Näidustatud

on veremahu suurendajad ja vasopressorid. ARDS’i tekkimisel on näidustatud kunstlik ventilatsioon.

Neerude ja maksa funktsioone tuleb tähelepanelikult jälgida. Oodata võib hematoloogilisi häireid, eriti

leukopeeniat, trombotsütopeeniat ja hüübimishäireid.

Üksikutel juhtudel on Beromun-ravi saanud patsientidel esinenud vedelikulooži (compartment)

sündroomi, mida iseloomustab valu, turse ja neuroloogilised sümptomid ning lihaskahjustus

perfuseeritud jäsemel. Seetõttu tuleb patsiente jälgida esimesel kolmel päeval pärast IJP-i. Kui

vedelikulooži (compartment) sündroom on kliiniliselt diagnoositud, siis tuleks mõelda järgnevale

ravile:

- Jäseme kõikide lihasloožide fastsiotoomia

- Diureesi forsseerimine ja uriini alkaliseerimine, kui lihaskahjustus esineb koos müoglobiini

taseme tõusuga plasmas ja uriinis.

See ravimpreparaat sisaldab kuni 77 mg (3,3 mmol) naatriumi soovitusliku annuse kohta. Seda tuleb

arvesse võtta patsientidel, kes on naatriumi piiranguga dieedil.

Selle ravimi anum sisaldab latekskummit, mis võib põhjustada raskeid allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeuuringuid ei ole tehtud.

Beromun`i on IJP ajal manustatud γ-interferooniga koos, kuid sellest ei ole täheldatud olulist kasu. γ-

interferooni lisamine tasonermiini perfusioonilahusesse ei ole seotud endogeense tasonermiini ega

teiste põletiku tsütokiinide märkimisväärse tõusuga ägeda traumaga patsientidel. Kliinilised andmed

viitavad, et ebasoodsate toimete üldine esinemissagedus suurenes patsientidel, kellel kasutati

samaaegselt tasonermiini ja γ-interferooni.

Vältida tuleks kombinatsiooni kardiotoksiliste ainetega (nt antratsükliinid), kuna on võimalik, et

tasonermiin suurendab kardiotoksilisust, nagu on täheldatud prekliinilises 13-nädalases

toksikoloogilises uuringus (vt lõik 4.4).

IJP ajal ja vahetus postoperatiivses perioodis kasutatakse mitmeid ravimeid. Siia kuuluvad standardsed

anesteetilised ained, analgeetikumid, antipüreetikumid, intravenoossed vedelikud, antikoagulandid ja

vasopressoorsed ained. Ei ole täheldatud, et ükski neist mõjutaks tasonermiini farmakodünaamikat.

Senini ei ole täheldatud olulisi koostoimeid, kuid siiski tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Samaaegselt ei ole soovitatav manustada aineid, mis võivad põhjustada olulist hüpotensiooni (vt lõik

4.4).

Vajalik oleks tutvuda melfalaani ravimiomaduste kokkuvõttega, et teada saada melfalaani koostoimete

kohta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tasonermiini kasutamise kohta rasedatel on andmeid ebapiisavalt. Loomuuringutest ei piisa

rasedusele, embrüonaalsele ja postnataalsele arengule avalduvate toimete hindamiseks (vt lõik 5.3).

Potentsiaalne risk inimesele on teadmata. Beromun on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas tasonermiin eritub rinnapiima. Kuna ei ole teada risk imikule, siis ei tohi imetada 7

päeva pärast IJP-i (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Puuduvad andmed selle ravimi potentsiaalse toime kohta meeste või naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimed võivad olla seotud Beromun`i, melfalaani või IJP ning sellega seotud meetmetega või

nende faktorite kombinatsiooniga.

Kliinilistes uuringutes registreeritud kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks olid palavik, iiveldus,

oksendamine, väsimus, arütmia, külmavärinad, valu, haavainfektsioon ja nahareaktsioon.

Kõrvaltoimed on kas lokaalsed, mis puudutavad isoleeritud jäseme perfusiooniga (IJP) ravitavat jäset,

või süsteemsed. Süsteemseteks kõrvaltoimeteks võivad olla kerged konstitutsionaalsed reaktsioonid ja

toksilised toimed erinevatele organsüsteemidele.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt esinemissagedusele, kasutades järgmist sõnastust: väga sage

(≥1/10); sage (≥1/100 to <1/10); aeg-ajalt (≥1/1,000 to <1/100); harv (≥1/10,000 to <1/1,000).

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: infektsioon, haavainfektsioon

Aeg-ajalt: sepsis

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: leukopeenia, trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

Sage: ülitundlikkusreaktsioon

Närvisüsteemi häired

Sage: närvikahjustus, perifeerne neurotoksilisus, teadvuse häire, peavalu

Südame häired

Väga sage: arütmia

Sage: südame häired

Vaskulaarsed häired

Sage: venoosne tromboos, arteriaalne tromboos, šokk, hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom

Aeg-ajalt: pulmonaarne ödeem

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus, oksendamine

Sage: kõhulahtisus, kõhukinnisus

Aeg-ajalt: valu epigastriumis, erosiivne gastriit

Maksa- sapifunktsiooni häired

Väga sage: hepatotoksilisus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: nahareaktsioon

Sage: naha nekroos, perifeerne turse

Aeg-ajalt: onühhomadees (küünte irdumine)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: compartment-sündroom, lihasvalu

Neerude ja kuseteede häired

Sage: proteinuuria

Aeg-ajalt: äge neerupuudulikkus

Üldised häired ja paiksed reaktsioonid

Väga sage: palavik, külmavärinad,valu, väsimus,

Sage: öine higistamine

Uuringud

Aeg-ajalt: kreatiniini taseme tõus veres

Kirurgilised ja meditsiinilised protseduurid

Sage: jäsemete nekroos, mis on piisavalt raske, et võib vajada amputatsiooni

Valikuliste kõrvaltoimete kirjeldus

Jäsemete nekroos ja compartment-sündroom võivad olla piisavalt rasked, et vajada amputatsiooni.

4.9 Üleannustamine

Kui juhuslik üleannustamine peaks juhtuma, tuleb IJP koheselt lõpetada ning jäse loputada vähemalt

2 liitri dekstraan 70 või mõne muu sarnase vedeliku intravenoosse infusiooniga. ( vt lõik 4.4 ).

Kui esinevad süsteemse toksilisuse sümptomid näiteks nagu palavik, südame rütmihäired,

šokk/hüpotensioon, täiskasvanu respiratoorse distressi sündroom, tuleb kasutusele võtta üldised

toetavad meetmed ning patsient koheselt jälgimiseks üle viia intensiivravi osakonda. Soovitatakse

veremahu suurendajaid ja vasopressoreid. ARDS´i kujunemisel võib vaja minna kunstlikku

ventilatsiooni. Neeru- ja maksafunktsiooni tuleb tähelepanelikult jälgida. Võivad tekkida

hematoloogilised häired, eelkõige leukopeenia, trombotsütopeenia ja hüübimishäired.

Praegusel hetkel puudub tasonermiinil antidoot. Ravi anti-TNFα antikehadega ei soovitata.

Melfalaani üleannustamise kohta vaadake melfalaani ravimiomaduste kokkuvõttest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Muud immuunstimulaatorid, ATC-kood: L03A X11

Toimemehhanism:

In vivo kasvajavastane aktiivsus põhineb arvatavasti nii otsestel kui kaudsetel toimetel:

Otsene kasvajarakkude proliferatsiooni inhibeerimine: In vitro on tasonermiin tsütotoksiline või

tsütostaatiline mitmesuguste kasvaja eri histogeneesiga rakutüüpide suhtes.

Otsene toime kasvaja veresoontele: Tasonermiin mõjutab endoteelirakkude morfoloogiat ja pidurdab

proliferatsiooni, samas modifitseerides spetsiifiliste rakkude pindmiste ja sekretoorsete proteiinide

ekspressiooni (kaasaarvatud adhesioonimolekulid ja moduleerivad koagulatsiooniproteiinid,

interleukiinid ja hematopoeetilised kasvufaktorid). Need muutused omakorda kutsuvad esile

prokoagulantse seisundi, mille tulemuseks on mikrovaskulaarne tromboos. Järgnevalt suureneb

leukotsüütide kleepumine ja ekstravasatsioon, mille tulemuseks on lümfotsüütide, monotsüütide ja

granulotsüütide infiltreerumine kasvajasse. Põhjus, miks esineb erinev sensitiivsus kasvaja veresoonte

(kõrge) ja normaalsete veresoonte (madal) vahel, on teadmata.

Kaudne ja otsene immunomodulatsioon: Tasonermiinil on tugev toime immuunsüsteemi rakulistele

komponentidele. Aktiveeritud B- ja T-lümfotsüütide proliferatsioon ning tsütotoksiliste T-rakkude ja

immuunglobuliini eritavate rakkude teke suureneb; monotsüüdid/makrofaagid aktiveeruvad

kasvajarakkude hävitamiseks; granulotsüüdid on aktiveerunud suurenenud fagotsütootiliseks

aktiivsuseks, respiratoorseks purskeks ja degranulatsiooniks ning endoteelile kleepumiseks.

Järgnevalt, lisaks oma otsestele toimetele, moduleerib tasonermiin immuunvastust, põhjustades

tsütokiinide ja madalmolekulaarsete mediaatorite (prostaglandiinid, trombotsüüte aktiveeriv faktor)

produktsiooni. Mitmed tõendusmaterjalid näitavad, et need immuunomoduleerivad toimed on tähtsad

kasvajavastases toimes; näiteks tasonermiini kasvajavastane toime on tunduvalt vähem väljendunud

immuunpuudulikkusega loomadel. Lisaks nendel loomadel, kes hülgavad eksperimentaalse kasvaja

pärast tasonermiinravi, võib välja kujuneda spetsiifiline immuunsus seda tüüpi kasvajarakkude suhtes.

Farmakodünaamilised toimed

Tasonermiin on klassikalises proovianalüüsis aktiivne kasvaja nekroositeguri suhtes, põhjustades

pärast lokaalset või süsteemset süstimist hemorraagilist nekroosi hiire süngeensetes kasvajasõlmedes

ja inimese ksenogeenses tuumorisüsteemis. Tasonermiini süsteemne manustamine on piiratud tema

toksilisuse tõttu, prekliiniliste uuringute põhjal prognoositud efektiivne annus oli oluliselt kõrgem kui

täheldatud maksimaalne talutav annus inimestel.

Kliiniline efektiivsus

Lokaal-regionaalne Beromun`i manustamine koos melfalaaniga on väga efektiivne jäseme kirurgiliselt

mitte-eemaldatava pehmete kudede sarkoomi lokaalseks raviks. Kuid see on mõeldud ainult lokaalseks

raviks ning ei mõjuta arvatavasti elulemust. Paariviisiline (matched-pair) elulemuse analüüs

patsientidega, keda raviti Beromun’i ja melfalaani JIP abil, võrreldes kontrollgrupiga, ei näidanud

elulemuses erinevust (p=0,5).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Süsteemne farmakokineetika

Informatsiooni tasonermiini süsteemse farmakokineetika kohta on vähe. Täheldatud on annusest

sõltuvust, millele viitab kliirensi langus ja poolväärtusaja pikenemine suurenevate annuste korral.

Lõplik poolväärtusaeg maksimaalse talutava intravenoosse annuse (150μg/m2 ) korral on 15...30

minutit.

Farmakokineetika IJP korral

IJP võimaldab jäsemesse manustada kõrgeid ja üsna stabiilseid tasonermiini kontsentratsioone.

Andmed, mis on saadud 51-lt IJP patsiendilt näitavad, et maksimaalne tasonermiini kontsentratsioon

perfusiooniringis saavutatakse 30 minutit pärast IJP algust ning see jääb 3000 ja 4000 ng/ml vahele.

Tingimustes, kus süsteemne leke on vähem kui 2% (täheldatud 38 patsiendil 51-st), saavutati

maksimaalsed tasonermiini kontsentratsioonid süsteemses tsirkulatsioonis 5 minutit pärast IJP algust

ning see oli umbes 200 korda madalam kui perfusiooniringis. Tingimustes, kus süsteemne leke oli üle

2% ( täheldati 13 patsiendil 51-st ), olid maksimaalsed tasonermiini kontsentratsioonid süsteemses

tsirkulatsioonis siiski vähemalt kümme korda väiksemad kui perfusiooniringis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tasonermiini toksikoloogilist profiili on uuritud prekliinilistes uuringutes, kasutades hiiri, rotte,

küülikuid, koeri ja ahve. Korduval tasonermiini manustamisel saadud peamised kõrvaltoimed olid

hematoloogilised ja tsirkulatoorsed muutused, halvenenud enesetunne, kaalutõus, muutused maksa- ja

neerufunktsioonis. Hematoloogilised muutusedolid aneemia, hematokriti tõus, leukotsüütide ja

trombotsüütide hulga tõus või langus, sõltuvalt liigist ja ravi kestusest. Tsirkulatoorseted

muutustedolid vererõhu langus ning mõningates uuringutes südame löögisageduse tõus ja vähenenud

kontraktiilsus. Maksa sünteesivõime vähenes, millele viitas maksaensüümide aktiivsuse tõus.

Muutunud neerufunktsioon hõlmas naatriumi ja vee väljutamise suurenemist ja uurea ja kreatiniini

kontsentratsiooni tõusu. Prekliinilistes uuringutes ei tuvastatud toksiliste toimeteta (NOTEL, no

observed toxic effect level) annust, välja arvatud annuse 0,1 μg/kg manustamisel 7 päeva jooksul

ahvidele. 13-nädalases madalate annustega uuringus täheldatud muutused on klassifitseeritavad kui

minimaalsed ja täielikult pöörduvad.

Tasonermiin ei läbi olulisel määral hiirte kahjustamata hematoentsefaalbarjääri. Reesusahvidel, kelle

kogu organismi jälgiti radiograafiliselt, ei täheldatud pärast radioaktiivselt märgistatud tasonermiini

manustamist mingit spetsiifilist jaotumismustrit. Tasonermiin ei läbinud platsentat ega tunginud

nekrootilisse kasvajasse. Farmakokineetiline uuring reesusahvidel pärast tasonermiini intravenoosset

manustamist näitas mittespetsiifilist, mitteküllastuvat ekskretsiooni läbi neerude

glomerulaarfiltratsiooni. Tõenäoline on teine spetsiifiline küllastuv eliminatsioonimehhanism, mis

hõlmab tasonermiini retseptoreid.

In vivo ega ka in vitro ei ole avastatud mutageenseid toimeid. Reproduktiivse toksilisuse ja

kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud mitteasjakohasuse tõttu, kuna Beromun`i kasutatakse

kliiniliselt IJP teostamiseks pehmekoe sarkoomi ravi korral.

Beromun´i kliiniliseks kasutamiseks viidi läbi IJP uuringud tervete rottide tagajalgadel, kasutades

erinevaid annuseid tasonermiini samade kontsentratsioonidega nagu kliinilistes situatsioonides

inimestel. Peale isheemiliste efektide kerge süvenemise kõrgemate annuste korral, ei esinenud naha,

lihase, luu, närvide ja veresoonte standardsel histoloogilisel uuringul olulisi erinevusi tasonermiiniga

ravitud ja kontroll-loomade vahel. Tasonermiini puhul ei täheldatud hiliskahjustusi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

Dinaatriumfosfaatdodekahüdraat

Inimese seerumialbumiin.

Lahusti

Naatriumkloriid

Süstevesi.

6.2 Sobimatus

IJP ei ole teada sobimatust teiste perfusioonilahuse koostisosadega, hüpertermiaga või membraani

oksügenaatori ning silikoontorudega. Mitmed IJP perfusioonilahuse proovid näitasid tasonermiini

platootaset (mõõdetud ELISA järgi) kuni 100 minutit pärast perfusiooni algust, ilma viiteta langusele.

Melfalaaniga sobimatuse osas lugeda melfalaani ranimiomaduste kokkuvõtet.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Valmislahus

Valmislahus püsib 25°C juures keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne kuni 48 tundi.

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes tuleks valmislahus koheselt kasutada. Kui lahust kohe ei

kasutata, on säilitusaeg ja tingimused enne kasutamist kasutaja vastutusel ning ei tohi olla üle 24 tunni

2...8°C juures, väljaarvatud kui lahus on valmistatud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes

tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Ravimpreparaadi valmislahuse säilitamistingimused vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulbri viaal

1. tüüpi klaasist viaal klorobutüülist kummikorgiga ja pitseeritud alumiiniumist klõpskaanega.

Lahusti ampull

Üks klaasampull sisaldab 5 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust.

Igas pakendis paikneb 4 viaali ja 4 ampulli.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahustamisjuhend

Beromun’i tuleb lahustada, lisades 5 ml kaasas olevat parenteraalseks kasutamiseks mõeldud lahust

(naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust).Homogeenne lahus saadakse kergelt loksutades. Enne

kasutamist tuleb valmislahust vaadelda sademe osas. Lahus on selge või helekollast värvi. Koostis ei

sisalda säilitusaineid ning on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Viaali sisu tuleks koheselt

pärast avamist kasutada ( vt lõik 6.3 ). Annustamisjuhend vt lõik 4.2.

Hävitamine

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/99/097/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 13 aprill 1999

Müügiloa uuendamise kuupäev: 13 aprill 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel