Puudub Eestis kehtiv müügiluba või meil ei ole andmeid veel

Adcetris

ATC Kood: L01XC12
Toimeaine: brentuximab vedotin
Tootja: Takeda Pharma A/S

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE2

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADCETRIS 50 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 50 mg brentuksimabvedotiini.

Pärast lahustamist (vt lõik 6.6) sisaldab 1 ml 5 mg brentuksimabvedotiini.

ADCETRIS on antikeha ja ravimi konjugaat, mis koosneb CD30-vastasest monoklonaalsest antikehast (rekombinantne kimäärne immunoglobuliin G1 [IgG1], valmistatud rekombinantse DNA tehnoloogiaga hiina hamstri munarakkudes), mis on kovalentselt seotud mikrotuubulite vastase aine monometüülauristatiin E-ga.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks viaal sisaldab ligikaudu 13,2 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge või valkjas kämp või pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ADCETRIS on näidustatud retsidiveerunud või refraktoorse CD30+ Hodgkini lümfoomi raviks täiskasvanud patsientidel:

1. pärast autoloogsete tüvirakkude siirdamist (ASCT) või

2. pärast vähemalt kaht varasemat ravikuuri, kui ASCT või keemiaravi mitme ravimiga ei ole võimalik.

 

ADCETRIS on näidustatud retsidiveerunud või refraktoorse süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomi raviks täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Brentuksimabvedotiini võib manustada ainult vähivastaste ainete kasutamise alal kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Soovitatav annus on 1,8 mg/kg, mida manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel.

Patsientidel kehamassiga üle 100 kg tuleb annus arvutada 100 kg alusel (vt lõik 6.6).

Enne selle ravimi iga annuse manustamist tuleb teha täielik vereanalüüs (vt lõik 4.4).

Patsiente tuleb jälgida infusiooni ajal ja pärast infusiooni (vt lõik 4.4).

Ravi tuleb jätkata haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kellel saavutatakse haiguse stabiliseerumine või sellest parem seisund, peavad saama ravi minimaalselt 8 tsüklit ja kuni maksimaalselt 16 tsüklit (ligikaudu 1 aasta) (vt lõik 5.1).

Annuse kohandamine

Neutropeenia

Kui ravi ajal tekib neutropeenia, tuleb selle ravimiseks annustamine edasi lükata. Sobivaid annustamissoovitusi vt allpool tabelist 1 (vt ka lõik 4.4). 

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta uuringuandmed veel puuduvad. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta uuringuandmed veel puuduvad. Maksafunktsiooni kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid

Ohutus ja efektiivsus eakatel patsientidel vanuses 65 aastat või vanematel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Lapsed

Ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Mittekliinilistes uuringutes on täheldatud tüümuse varude tühjenemist (vt lõik 5.3).

Manustamisviis

ADCETRIS’e soovitatavat annust infundeeritakse 30 minuti jooksul.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Brentuksimabvedotiini ei tohi manustada intravenoosse tõukeannuse ega boolusannusena. Brentuksimabvedotiini tuleb manustada eraldi intravenoosse süsteemi kaudu ja seda ei tohi segada teiste ravimitega (vt lõik 6.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

Bleomütsiini kasutamine koos brentuksimabvedotiiniga põhjustab pulmonaalset toksilisust. 5

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia

Brentuksimabvedotiiniga ravitavatel patsientidel võib esineda John Cunninghami viiruse (JCV) reaktiveerumist, mis põhjustab progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) teket ja võib lõppeda surmaga. PML-i on esinenud patsientidel, kes said seda ravimit pärast mitme eelneva keemiaravikuuri läbimist. PML on harvaesinev demüeliniseeriv kesknärvisüsteemi haigus, mis tuleneb latentse JC-viiruse aktiveerumisest ja lõpeb sageli surmaga.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida uute või süvenevate neuroloogiliste, kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomite suhtes, mis võivad viidata PML-i tekkele. PML-i iga kahtluse korral tuleb brentuksimabvedotiini annustamine edasi lükata. Soovitatavaks hindamiseks PML-i suhtes tuleb kasutada neuroloogilist konsultatsiooni, aju MRT-uuringut gadoliiniumiga ja seljaajuvedeliku analüüsi JC-viiruse DNA suhtes PCR abil või aju biopsiat JC-viiruse suhtes. Negatiivne JC-viiruse PCR test ei välista PML-i. Kui alternatiivset diagnoosi ei saa püstitada, võib osutuda vajalikuks täiendav järelkontroll ja hindamine. Kui PML-i diagnoos leiab kinnitust, tuleb brentuksimabvedotiini annustamine alatiseks lõpetada.

Arst peab eriti tähelepanelik olema PML-ile viitavate sümptomite suhtes, mida patsient võib ise mitte märgata (nt kognitiivsed, neuroloogilised või psühhiaatrilised sümptomid).

Tõsised infektsioonid ja oportunistlikud infektsioonid

Brentuksimabvedotiiniga ravitavatel patsientidel on esinenud tõsiseid infektsioone, nt kopsupõletikku, stafülokokkbaktereemiat ja vöötohatist, ning oportunistlikke infektsioone, nt Pneumocystis jiroveci põhjustatud kopsupõletikku ja soori. Patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida võimalike tõsiste ja oportunistlike infektsioonide tekke suhtes.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Esinenud on infusiooniga seotud kohe tekkivaid ja hilisreaktsioone, samuti anafülaktilisi reaktsioone.

Patsiente tuleb infusiooni ajal ja pärast infusiooni hoolikalt jälgida. Anafülaktilise reaktsiooni korral tuleb brentuksimabvedotiini manustamine kohe ja alatiseks lõpetada ning rakendada sobivat ravi.

Infusiooniga seotud reaktsiooni tekkimisel tuleb infusioon katkestada ja alustada sobivat ravi. Pärast sümptomi kadumist võib infusiooni uuesti alustada aeglasema kiirusega. Patsientidele, kellel on varem esinenud infusiooniga seotud reaktsioone, tuleb anda järgmisteks infusioonideks eelravi. Eelravi võib sisaldada paratsetamooli, antihistamiinikumi ja kortikosteroidi.

Infusiooniga seotud reaktsioone esineb sagedamini ja raskemini patsientidel, kellel tekivad brentuksimabvedotiini vastased antikehad (vt lõik 4.8).

Tuumori lüüsi sündroom

Brentuksimabvedotiini kasutamisel on esinenud tuumori lüüsi sündroomi. Kiire proliferatsiooniga kasvajaga ja suure kasvajakoormusega patsientidel on tuumori lüüsi sündroomi tekkimise risk. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida parima tava kohaselt. Tuumori lüüsi sündroomi raviks võib kasutada agressiivset hüdratsiooni, neerufunktsiooni jälgimist, elektrolüütide tasakaaluhäirete korrigeerimist, hüperurikeemia vastast ravi ja toetavat ravi.

Perifeerne neuropaatia

Brentuksimabvedotiinravi võib põhjustada perifeerset neuropaatiat, mis on valdavalt sensoorne. On esinenud ka perifeerse motoorse neuropaatia juhtumeid. Brentuksimabvedotiinist põhjustatud 6

perifeerne neuropaatia tuleneb tavaliselt selle ravimi kumulatiivsest ekspositsioonist ja on enamikul juhtudel pöörduv. II faasi uuringute populatsioonis täheldati enamusel patsientidest (62%) viimasel hindamisel perifeerse neuropaatia sümptomite paranemist või kadumist. Nendest patsientidest, kes teavitasid perifeersest neuropaatiast, lõpetati brentuksimabvedotiini kasutamine 9%-l, annust vähendati 8%-l ja annuse manustamine lükati edasi 13%. Patsiente tuleb jälgida neuropaatia sümptomite, nt hüpesteesia, hüperesteesia, paresteesia, ebamugavustunde, kõrvetustunde, neuropaatilise valu või nõrkuse suhtes. Patsientidel, kellel tekib või süveneb perifeerne neuropaatia, võib osutuda vajalikuks brentuksimabvedotiini annustamine edasi lükata ja annust vähendada või ravi katkestada (vt lõik 4.2).

Hematoloogiline toksilisus

Brentuksimabvedotiini kasutamisel võib tekkida 3. või 4. astme aneemia, trombotsütopeenia ja pikaajaline (≥ 1 nädal) 3. või 4. astme neutropeenia. Enne iga annuse manustamist tuleb teha täielik vereanalüüs. 3. või 4. astme neutropeenia tekkimisel vt lõik 4.2.

Febriilne neutropeenia

Brentuksimabvedotiinravi ajal on esinenud febriilset neutropeeniat (teadmata põhjusega palavik ilma kliiniliselt või mikrobioloogiliselt tõestatud infektsioonita, mil neutrofiilide absoluutarv on < 1,0 x 109/l, palavik ≥ 38,5°C; CTCAE v.3 järgi). Enne selle ravimi iga annuse manustamist tuleb teha täielik vereanalüüs. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida palaviku suhtes ja febriilse neutropeenia tekkimisel ravida parima tava kohaselt.

Stevens-Johnsoni sündroom

Brentuksimabvedotiini kasutamisel on esinenud Stevens-Johnsoni sündroomi. Stevens-Johnsoni sündroomi tekkimisel tuleb brentuksimabvedotiinravi katkestada ja manustada sobivat ravi.

Hüperglükeemia

Hüperglükeemiat on kliinilistes uuringutes esinenud patsientidel, kellel on kõrgem kehamassiindeks koos varasema suhkurtõvega või ilma. Kuid igal patsiendil, kellel tekib hüperglükeemia, tuleb hoolikalt jälgida seerumi glükoositaset. Vajaduse korral tuleb kasutada diabeediravi.

Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustus

Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustusega patsientidega on vähe kogemusi. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et monometüülauristatiin E kliirensit võivad mõjutada mõõdukas ja raske neerufunktsiooni kahjustus ja madal seerumi albumiinikontsentratsioon (vt lõik 5.2).

Abiainete naatriumisisaldus

See ravim sisaldab maksimaalselt 2,1 mmol (ehk 47 mg) naatriumi annuse kohta. Sellega tuleb arvestada piiratud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoime ravimitega, mis metaboliseeruvad CYP3A4 kaudu (CYP3A4 inhibiitorid/indutseerijad)

Brentuksimabvedotiini samaaegsel manustamisel ketokonasooliga, mis on tugev CYP3A4 ja P-gp inhibiitor, suurenes mikrotuubulite vastase aine monometüülauristatiin E ekspositsioon ligikaudu 73% ning brentuksimabvedotiini kontsentratsioon plasmas ei muutunud. Seega võib brentuksimabvedotiini manustamine koos tugevate CYP3A4 ja P-gp inhibiitoritega suurendada neutropeenia esinemissagedust. Neutropeenia tekkimisel vt tabelit 1, Annustamissoovitused neutropeenia korral (vt lõik 4.2). 7

Brentuksimabvedotiini samaaegsel manustamisel rifampitsiiniga, mis on tugev CYP3A4 indutseerija, brentuksimabvedotiini kontsentratsioon plasmas ei muutunud, kuid monometüülauristatiin E ekspositsioon vähenes ligikaudu 31%.

Brentuksimabvedotiini samaaegsel manustamisel midasolaamiga, mis on CYP3A4 substraat, midasolaami metabolism ei muutunud; seetõttu brentuksimabvedotiin eeldatavalt ei muuda nende ravimite ekspositsiooni, mida metaboliseerivad CYP3A4 ensüümid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Rasestuda võivad naised peavad brentuksimabvedotiinravi ajal ja kuni 30 päeva pärast ravi lõpetamist kasutama kaht efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Rasedus

Brentuksimabvedotiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Brentuksimabvedotiini võib kasutada raseduse ajal vaid sel juhul, kui ravi kasu emale kaalub üles sellega seotud võimalikud ohud lootele. Kui rase vajab ravi, tuleb talle selgitada võimalikke ohte lootele.

Nõuannete kohta naistele, kelle meespartnerit ravitakse brentuksimabvedotiiniga, vt allpool lõiku “Fertiilsus”.

Imetamine

Ei ole teada, kas brentuksimabvedotiin või selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada arvestades imetamisega kaasnevat võimalikku riski lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes põhjustas brentuksimabvedotiinravi munandite toksilisust ning võib mõjutada meeste viljakust. Monometüülauristatiin E kohta on tõestatud, et sellel on aneugeenilised omadused (vt lõik 5.3). Seetõttu on selle ravimiga ravitavatel meestel soovitatav lasta enne ravi oma spermaproovid külmutada ja säilitada nõuetekohaselt. Selle ravimiga ravitavatel meestel on soovitatav mitte viljastada last ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast viimast annust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Brentuksimabvedotiinil võib olla kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

ADCETRIS’e ohutusprofiil põhineb olemasolevatel kliinilistel andmetel, ravimi individuaalse kasutamise programmil (NPP) ja senistel turuletuleku järgsetel kogemustel. Kõrvaltoimete esinemissagedus, mida on kirjeldatud allpool ning tabelis 3, on määratletud nende andmete alusel, mis 8

põhinevad kahel kesksel II faasi uuringul (SG035-0003 ja SG035-0004; vaata lõik 5.1), milles 160 retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomiga või süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsienti said vähemalt ühe brentuksimabvedotiini soovitatava annuse (1,8 mg/kg kehakaalu kohta iga 3 nädala tagant). Kõrvaltoimed, millest teatati vaid väljaspool teise faasi uuringute populatsiooni, on samuti tabelisse lisatud, esinemissageduse kategooria „teadmata“ (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) alla.

Selle ravimiga ravitavatel patsientidel on esinenud tõsiseid infektsioone ja oportunistlikke infektsioone (vt lõik 4.4). II faasi uuringutes tekkis 16% patsientidest infektsioonile viitav näht.

Ravimi tõsised kõrvaltoimed II faasi uuringute populatsioonis olid: neutropeenia, trombotsütopeenia, kõhukinnisus, kõhulahtisus, oksendamine, püreksia, perifeerne motoorne neuropaatia ja perifeerne sensoorne neuropaatia, hüperglükeemia, demüeliniseeriv polüneuropaatia, tuumori lüüsi sündroom ja Stevens-Johnsoni sündroom.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed II faasi uuringute populatsioonis olid: perifeerne sensoorne neuropaatia, väsimus, iiveldus, kõhulahtisus, neutropeenia, oksendamine, püreksia ja ülemiste hingamisteede infektsioon.

II faasi uuringute populatsioonis katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 19% brentuksimabvedotiini saanud patsientidest. Tõsised kõrvaltoimed, mille tõttu katkestas ravi kaks või rohkem Hodgkini lümfoomiga või süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsienti, olid perifeerne sensoorne neuropaatia (6%) ja perifeerne motoorne neuropaatia (2%).

I faasi annuse suurendamise ja teiste kliinilise farmakoloogia uuringute (n=15 patsienti) ja ravimi individuaalse kasutamise programmi (n=26 patsienti) ohutusandmetes retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomiga patsientidel, kellel ei kasutatud autoloogsete tüvirakkude siirdamist (vt lõik 5.1), aga kes said brentuksimabvedotiini soovitatavas annuses 1,8 mg/kg kehakaalu kohta iga kolme nädala tagant, ei täheldatud erinevusi võrreldes kesksete kliiniliste uuringute ohutusandmetega.

Kõrvaltoimete tabel

ADCETRIS’e kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja eelistatavate terminite järgi (vt tabel 3). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud järgmiste esinemissageduse kategooriate järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõrvaltoimed, mille tõttu annustamist lükati edasi kuni 3 nädala võrra rohkem kui 5% patsientidest olid neutropeenia (14%) ja perifeerne sensoorne neuropaatia (11%) (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoime, mille tõttu vähendati annust rohkem kui 5% patsientidest, oli perifeerne sensoorne neuropaatia (8%). II faasi uuringus säilitati 90%-l patsientidest ravi ajal soovitatud annus 1,8 mg/kg.10

Selle ravi ajal võib tekkida raske ja pikaajaline (≥ 1 nädal) neutropeenia, mis võib suurendada patsientidel tõsiste infektsioonide tekkimise riski. 3. või 4. astme neutropeenia keskmine kestus oli lühiajaline (1 nädal); 2% patsientidest oli 4. astme neutropeenia, mis püsis ≥ 7 päeva. Vähem kui pooltel II faasi uuringute patsientidest, kellel oli 3. või 4. astme neutropeenia, esines sellega ajaliselt seotud infektsioone ning enamik ajaliselt seotud infektsioonidest olid 1. või 2. astme infektsioonid.

Patsientidel, kellel tekkis perifeerne neuropaatia, oli mediaanne järelkontrolli periood alates ravi lõpust kuni viimase hindamiseni ligikaudu 10 nädalat. Viimase hindamise ajal olid 62%-l 84 patsiendist, kellel oli tekkinud perifeerne neuropaatia, perifeerse neuropaatia sümptomid kadunud või leevendunud. Mediaan kõikide nähtude tekkimisest nende kadumise või leevendumiseni oli 6,6 nädalat (vahemikus 0,3 nädalast 54,4 nädalani).

PML-i esines väljaspool keskseid II faasi kliinilisi uuringuid (vt lõik 4.4).

Anafülaktilisi reaktsioone esines väljaspool keskseid II faasi kliinilisi uuringuid (vt lõik 4.4). Anafülaktilise reaktsiooni võimalikud sümptomid on muu hulgas nõgestõbi, angioödeem, hüpotensioon ja bronhospasm.

Febriilset neutropeeniat esines väljaspool keskseid II faasi kliinilisi uuringuid (vt lõik 4.2). Ühel patsiendil tekkis eskaleeritava annusega I faasi uuringus pärast brentuksimabvedotiini ühekordse annuse 3,6 mg/kg saamist 5. astme febriilne neutropeenia.

Immunogeensus

Retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomi või süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsiente testiti kahes II faasi uuringus iga 3 nädala järel brentuksimabvedotiini antikehade suhtes, kasutades tundlikku elektrokemoluminestsents immuunanalüüsi. Ligikaudu 35% patsientidest tekkisid selles uuringus brentuksimabvedotiini vastased antikehad. Enamik neist patsientidest olid positiivsed enne 2. annust, 7% olid püsivalt ravimivastaste (ATA) antikehade suhtes positiivsed ja 62%-l ravimivastaste antikehade suhtes positiivsetest patsientidest olid neutraliseerivad antikehad. Ühel (1) protsendil patsientidest tekkisid infusiooniga seotud kõrvaltoimetele vastavad kõrvaltoimed, mis põhjustasid ravi katkestamise.

Brentuksimabvedotiini vastaste antikehade olemasolu ei olnud korrelatsioonis seerumi brentuksimabvedotiinitasemete kliiniliselt olulise vähenemisega ega põhjustanud brentuksimabvedotiini efektiivsuse vähenemist. Kuigi brentuksimabvedotiini vastaste antikehade olemasolu ei pruugi prognoosida infusiooniga seotud kõrvaltoimete tekkimist, oli infusiooniga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus kõrgem patsientidel, kes olid püsivalt ravimivastaste antikehade suhtes positiivsed (30%) võrreldes patsientidega, kes olid nende suhtes ajutiselt (12%) või ei olnud mitte kunagi positiivsed (7%).

4.9 Üleannustamine

Brentuksimabvedotiini üleannustamisele teadaolev antidoot puudub. Üleannuse korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida kõrvaltoimete, eelkõige neutropeenia tekkimise suhtes ja vajadusel kasutada toetavat ravi (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained; muud kasvajavastased ained; monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC1211

Toimemehhanism

Brentuksimabvedotiin on antikeha ja ravimi konjugaat, millest vabanev kasvajavastane aine põhjustab CD30 ekspresseerivates kasvajarakkudes selektiivselt rakkude apoptootilise suremise. Mittekliiniliste andmete kohaselt tekib brentuksimabvedotiini aktiivsus mitmeastmelise protsessi tulemusena. Antikeha ja ravimi konjugaadi seondumine CD30-ga raku pinnal käivitab antikeha ja ravimi konjugaadi ja CD30 kompleksi toimetamise raku sisemusse (internaliseerimise), mis kandub seejärel lüsosoomidesse. Rakus vabaneb kompleksist proteolüütilise lagunemise tulemusena aktiivne aine, monometüülauristatiin E. Monometüülauristatiin E seondumine tubuliiniga häirib rakus mikrotuubulite võrgustikku, põhjustab rakutsükli seiskumise ja seejärel CD30 ekspresseerivate kasvajarakkude apoptootilise suremise.

Klassikalise Hodgkini lümfoomi ja süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomi korral on vastavate pahaloomuliste rakkude pinnal ekspresseeritud CD30 antigeen. See ekspressioon on sõltumatu haiguse staadiumist, ravi faasist või luuüdi siirdamise staatusest. Nende omaduste tõttu on CD30 terapeutiliste interventsioonide sihtmärgiks. Tulenevalt brentuksimabvedotiini CD30-vastasest toimemehhanismist ei sõltu selle toime kemoresistentsusest, sest CD30 on mitmest ravimist koosneva keemaiaravi suhtes refraktoorsetel patsientidel püsivalt ekspresseeritud, sõltumata nende varasemast luuüdi siirdamise staatusest. Brentuksimabvedotiini CD30-vastane toimemehhanism, CD30 püsiv ekspressioon kogu klassikalise Hodgkini lümfoomi ja süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomi haiguse ja ravi vältel ning kliiniline tõendusmaterjal kahe CD30-positiivse kasvaja kohta pärast mitut keemiaravi faasi on bioloogiliseks aluseks brentuksimabvedotiini kasutamisele retsidiveerunud või refraktoorse klassikalise Hodgkini lümfoomi ja süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsientidel nii pärast ASCT-d kui ka ilma ASCT kasutamiseta.

Ei saa välistada, et sellele toimemehhanismile aitavad kaasa ka muud antikehadega seonduvad funktsioonid.

Farmakodünaamilised toimed

Südame elektrofüsioloogia

52 patsiendist, kellele manustati ühe rühmaga I faasi avatud mitmekeskuselises spetsiifilises QTc uuringus iga 3 nädala järel 1,8 mg/kg brentuksimabvedotiini, olid hinnatavad 46 patsienti, kellel olid CD30-ekspresseerivad hematoloogilised pahaloomulised kasvajad. Uuringu esmane eesmärk oli hinnata brentuksimabvedotiini mõju südame vatsakeste repolarisatsioonile ja eelnevalt määratletud esmase analüüsina hinnati QTc muutust alates ravieelsest tasemest 1. tsükli jooksul.

Keskmine QTc pikenemine oli 1. ja 3. tsükli igal uuritaval ajahetkel < 10 msek (90% usaldusvahemiku ülemine piir) võrreldes ravieelse tasemega. Need andmed näitavad kliiniliselt olulise QT pikenemise puudumist brentuksimabvedotiini manustamise tulemusena annuses 1,8 mg/kg iga 3 nädala järel CD30-ekspresseerivate pahaloomuliste kasvajatega patsientidele.

Kliiniline efektiivsus

Hodgkini lümfoom

Brentuksimabvedotiini efektiivsust ja ohutust ainsa ravimina hinnati keskses ühe rühmaga avatud mitmekeskuselises uuringus (uuring SG035-0003) 102 patsiendil, kellel oli retsidiveerunud või refraktoorne Hodgkini lümfoom. Vt tabelist 4 allpool kokkuvõtet patsientide ja haiguse ravieelsete andmete kohta.

18 patsiendile (18%) manustati 16 tsüklit brentuksimabvedotiini ning manustatud tsüklite arvu mediaan oli 9 (vahemikus 1 kuni 16).
Ravivastust brentuksimabvedotiinile hindas sõltumatu komisjon, kasutades pahaloomulise lümfoomi ravivastuse korrigeeritud kriteeriume (Cheson, 2007). Ravivastust hinnati rindkere-, kaela-, kõhu- ja vaagnapiirkonna spiraalkompuutertomograafia, positronemissioontomograafia uuringute ja kliiniliste andmete põhjal. Ravivastuseid hinnati 2., 4., 7., 10., 13. ja 16. tsüklis, positronemissioontomograafiaga 4. ja 7. tsüklis.
Objektiivse ravivastuse (OR) määr oli sõltumatu komisjoni hinnangu kohaselt 75% (ravikavatsusliku populatsiooni 102 patsiendist 76-l) ja kasvaja vähenemine saavutati 94% patsientidest. Täieliku remissiooni (CR) määr oli 33% (ravikavatsusliku populatsiooni 102 patsiendist 34-l). Üldise elulemuse (OS) mediaan on 27,0 kuud (järelkontrolli aja mediaan alates esimesest annusest oli 22,6 kuud). Uuringuarsti hinnangud olid üldiselt kooskõlas sõltumatute tomograafiauuringute tulemustega. Ravitud patsientidest tehti 7 ravivastusega patsiendile seejärel allogeensete tüvirakkude siirdamine. Edasisi tulemusi efektiivsuse osas vt tabelist 5.
 
Uurimuslik individuaalsete patsientide analüüs näitas, et umbes 60% kliinilistes uuringutes SG035-0003 ja SG035-0004 brentuksimabvedotiiniga ravitud Hodgkini lümfoomi ja süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsientidest saavutasid parema kliinilise kasu, mõõdetuna progressioonivaba elulemuse (PFS) pikenemisena võrreldes nende viimase varasema ravikuuriga.
35 patsiendist (33%), kellel olid ravi algul B-sümptomid, kadusid 27 patsiendil (77%) kõik B-sümptomid 0,7 kuu jooksul (mediaan) alates brentuksimabvedotiinravi alustamisest.
Andmeid koguti ka patsientide kohta (n=15), kes osalesid I faasi annuse suurendamise ja kliinilise farmakoloogia uuringutes ning retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomiga patsientide kohta (n=26), kes osalesid ravimi individuaalse kasutamise programmis (NPP), ja kellel ei kasutatud autoloogsete tüvirakkude siirdamist, aga kes said brentuksimabvedotiini soovitatavas annuses 1,8 mg/kg kehakaalu kohta iga kolme nädala tagant.
Nende patsientide lähtetaseme andmed näitasid varasemalt kasutatud mitme keemiaraviskeemi ebaõnnestumist (mediaan 3 keemiaraviskeemi, vahemik 1-7 keemiaraviskeemi) enne brentuksimabvedotiini esimese annuse manustamist. 59%-l patsientidest oli diagnoosimise hetkel tegemist kaugelearenenud haigusega (III või IV staadium).
Nimetatud I faasi uuringutes ja ravimi individuaalse kasutamise programmis (NPP) osalenud patsientide tulemused näitasid, et retsidiveerunud või refraktoorse Hodgkini lümfoomiga patsientidel, kellel ei kasutatud autoloogsete tüvirakkude siirdamist, saavutati kliiniliselt oluline ravivastus, mida näitab uurija poolt hinnatud objektiivse ravivastuse määr 54% ja täieliku remissiooni määr 22% pärast 5 ravitsüklit (mediaan) brentuksimabvedotiiniga.
Süsteemne anaplastiline suurerakuline lümfoom
Brentuksimabvedotiini efektiivsust ja ohutust ainsa ravimina hinnati keskses ühe rühmaga avatud mitmekeskuselises uuringus (uuring SG035-0004) 58 patsiendil, kellel oli retsidiveerunud või refraktoorne süsteemne anaplastiline suurerakuline lümfoom. Vt tabelist 6 allpool kokkuvõtet patsientide ja haiguse ravieelsete andmete kohta.
 
brentuksimabvedotiini esimese annuseni oli 16,8 kuud.
10 patsiendile (17%) manustati 16 tsüklit brentuksimabvedotiini ning manustatud tsüklite mediaan oli 7 (vahemikus 1 kuni 16).
Ravivastust brentuksimabvedotiinile hindas sõltumatu komisjon, kasutades pahaloomulise lümfoomi ravivastuse korrigeeritud kriteeriume (Cheson, 2007). Ravivastust hinnati rindkere-, kaela-, kõhu- ja vaagnapiirkonna spiraalkompuutertomograafia, positronemissioontomograafia uuringute ja kliiniliste andmete põhjal. Ravivastuseid hinnati 2., 4., 7., 10., 13. ja 16. tsüklis, positronemissioontomograafiaga 4. ja 7. tsüklis.
Objektiivse ravivastuse (OR) määr oli sõltumatu kontrollorgani hinnangul 86% (ravikavatsusliku kogumi 58 patsiendist 50). Täieliku remissiooni (CR) määr oli 59% (ravikavatsusliku kogumi 58 patsiendist 34) ja kasvaja vähenemine saavutati 97% patsientidest. Hinnanguline 12-kuuline üldine elulemus (OS) oli 70% (mediaan järelkontrolli aeg alates esimesest annusest oli 14,7 kuud). Uuringuarsti hinnangud olid üldiselt kooskõlas sõltumatu tomograafiauuringute tulemustega. Ravitud patsientidest 7 ravivastusega patsiendile tehti seejärel allogeensete tüvirakkude siirdamine ja 7 ravivastusega patsiendile tehti autoloogsete tüvirakkude siirdamine. Edasisi tulemusi efektiivsuse osas vt tabelist 7.
 

0003 ja SG035-0004 brentuksimabvedotiiniga ravitud Hodgkini lümfoomi ja süsteemse anaplastilise suurerakulise lümfoomiga patsientidest saavutasid parema kliinilise kasu, mõõdetuna progressioonivaba elulemuse (PFS) pikenemisena võrreldes nende viimase varasema ravikuuriga.

17 patsiendist (29%), kellel olid ravi algul B-sümptomid, kadusid 14 patsiendil (82%) kõik B-sümptomid mediaanse perioodi 0,7 kuu jooksul alates brentuksimabvedotiinravi alustamisest.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Adcetris’ega läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta Hodgkini lümfoomi ja anaplastilise suurerakulise lümfoomi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Ravimpreparaat on saanud müügiloa tingimusliku heakskiidu alusel. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid.

Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Brentuksimabvedotiini farmakokineetikat hinnati I faasi uuringutes ja populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 314 patsiendi andmete põhjal. Kõikides kliinilistes uuringutes manustati brentuksimabvedotiini intravenoosse infusioonina.

Brentuksimabvedotiini antikeha ja ravimi konjugaadi maksimaalseid kontsentratsioone täheldati infusiooni lõpus või infusiooni lõpule ajaliselt lähimal proovivõtmisajal. Täheldati antikeha ja ravimi konjugaadi seerumikontsentratsioonide multieksponentsiaalset vähenemist lõpliku ligikaudse poolväärtusajaga 4 kuni 6 päeva. Plasmakontsentratsioonid olid annusega ligikaudu proportsionaalsed. Korduvate annuste manustamisel iga 3 nädala järel täheldati antikeha ja ravimi konjugaadi minimaalset akumulatsiooni või mitteakumuleerumist, mis on kooskõlas ka ravimi poolväärtusajaga. Antikeha ja ravimi konjugaadi tüüpiline Cmax ja AUC olid I faasi uuringus pärast 1,8 mg/kg ühekordset manustamist vastavalt 31,98 μg/ml ja 79,41 μg/ml * päev.16

Monometüülauristatiin E on brentuksimabvedotiini põhiline metaboliit. Monometüülauristatiin E Cmax, AUC ja Tmax olid pärast antikeha ja ravimi konjugaadi ühekordset manustamist 1,8 mg/kg I faasi uuringus vastavalt ligikaudu 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml * päev ja 2,09 päeva. Monometüülauristatiin E kontsentratsioonid vähenesid pärast brentuksimabvedotiini korduvaid annuseid, järgmiste annuste korral oli kontsentratsioon ligikaudu 50–80% esimese annuse tasemest.

Esimeses ravitsüklis oli suurem monometüülauristatiin E plasmatase seotud neutrofiilide absoluutarvu vähenemisega.

Jaotumine

Monometüülauristatiin E seondumine in vitro inimese seerumi plasmavalkudega oli vahemikus 68–82%. Monometüülauristatiin E tõenäoliselt ei tõrju välja tugevalt valkudega seonduvaid ravimeid ning vastupidi. Monometüülauristatiin E oli in vitro P-gp substraat ega olnud kliiniliste kontsentratsioonide juures P-gp inhibiitor.

Inimestel oli antikeha ja ravimi konjugaadi keskmine jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis ligikaudu 6–10 l. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli monometüülauristatiin E tüüpiline näiv jaotusruumala (VM ja VMP) vastavalt 7,37 l ja 36,4 l.

Biotransformatsioon

Antikeha ja ravimi konjugaat metaboliseerub eeldatavalt valguna, kusjuures selle komponentideks olevad aminohapped retsükleeruvad või elimineeruvad.

In vivo andmed loomade ja inimeste kohta näitavad, et metaboliseerub vaid väike osa brentuksimabvedotiinist vabanevast monometüülauristatiin E-st. Monometüülauristatiin E metaboliitide tasemeid inimese vereplasmas ei ole mõõdetud. Vähemalt ühe monometüülauristatiin E metaboliidi aktiivsust on in vitro tõestatud.

Monometüülauristatiin E on CYP3A4 ja võimalik, et ka CYP2D6 substraat. In vitro andmed näitavad, et monometüülauristatiin E vähene metabolism toimub eelkõige oksüdeerumise teel CYP3A4/5 toimel. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et monometüülauristatiin E inhibeerib ainult CYP3A4/5 palju suuremate kontsentratsioonide juures, kui saavutatakse kliinilisel kasutamisel. Monometüülauristatiin E muid isovorme ei inhibeeri.

Monometüülauristatiin E ei indutseeri tähtsamaid CYP450 ensüüme inimese hepatotsüütide esmastes rakukultuurides.

Eritumine

Antikeha ja ravimi konjugaat eritub metabolismi teel, tüüpiline kliirens ja poolväärtusaeg on vastavalt 1,457 l päevas ja 4–6 päeva.

Monometüülauristatiin E eritumist piiras selle antikeha ja ravimi konjugaadist vabanemise kiirus, monometüülauristatiin E tüüpiline näiv kliirens ja poolväärtusaeg on vastavalt 19,99 l päevas ja 3–4 päeva.

Eritumise uuring viidi läbi patsientidega, kellele manustati brentuksimabvedotiini annuses 1,8 mg/kg. Ligikaudu 24% kogu monometüülauristatiin E-st, mis manustati antikeha ja ravimi konjugaadi koostises brentuksimabvedotiini infusioonina, väljus nii uriini kui ka väljaheitena 1 nädala jooksul. Kogu väljunud monometüülauristatiin E-st eritus ligikaudu 72% väljaheitega. Väiksem osa monometüülauristatiin E-st (28%) eritus uriiniga.17

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et ravieelne seerumi albumiinikontsentratsioon oli monometüülauristatiin E kliirensi oluline ühismuutuja. Analüüs näitas, et monometüülauristatiin E kliirens oli väiksemate seerumi albumiinikontsentratsioonidega (<3,0 g/dl) patsientidel kaks korda väiksem kui patsientidel, kelle seerumi albumiinikontsentratsioonid olid normaalses vahemikus.

Maksafunktsiooni kahjustus

Maks on muutumatul kujul erituva aktiivse metaboliidi monometüülauristatiin E põhiline eliminatsioonitee. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta on vähe farmakokineetilisi andmeid.

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerud on muutumatul kujul erituva aktiivse metaboliidi monometüülauristatiin E üks eliminatsiooniteedest. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et mõõdukas ja raske neerufunktsiooni kahjustus võivad monometüülauristatiin E kliirensit mõjutada. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) vähenes monometüülauristatiin E kliirens ligikaudu poole võrra.

Eakad patsiendid

Brentuksimabvedotiini kliinilistes uuringutes ei osalenud piisavalt 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et määrata kindlaks võimalikke erinevusi nende ravivastuses võrreldes nooremate patsientidega.

Lapsed

Brentuksimabvedotiini kliinilistes uuringutes ei osalenud piisavalt kuni 18-aastaseid patsiente, et määrata kindlaks nende farmakokineetilise profiili võimalikke erinevusi võrreldes täiskasvanud patsientidega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Monometüülauristatiin E-l leiti in vivo roti luuüdi mikrotuumade uuringus aneugeenilisi omadusi. Need tulemused olid kooskõlas monometüülauristatiin E farmakoloogilise toimega rakkude mitoosiaparaadile (mikrotuubulite võrgustiku lagundamine).

Brentuksimabvedotiini toimet meeste ja naiste fertiilsusele ei ole uuritud. Korduvtoksilisuse uuringud rottidega näitavad siiski brentuksimabvedotiini võimalikku kahjulikku toimet meeste reproduktiivfunktsioonile ja fertiilsusele. Munandite atroofia ja degenereerumine olid pärast 16-nädalast ravivaba perioodi osaliselt pöörduvad.

Brentuksimabvedotiin põhjustas tiinetel emastel rottidel embrüo ja loote suremust.

Mittekliinilistes uuringutes täheldati lümfoidkoe varude tühjenemist ja tüümuse kaalu vähenemist, mis oli kooskõlas mikrotuubulite farmakoloogilise lagunemisega brentuksimabvedotiinist vabanenud monometüülauristatiin E toimel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

sidrunhappe monohüdraat

naatriumtsitraatdihüdraat

α,α-trehaloosdihüdraat18

polüsorbaat 80

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada, välja arvatud need, mida on nimetatud lõigus 6.1.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim pärast lahustamist/lahjendamist kohe ära kasutada.

Keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida viaal väliskarbis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist viaal butüülkummist korgi, alumiiniumist katte ja plastikust eemaldatava kaanega, mis sisaldab 50 mg pulbrit.

Pakendis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üldised ettevaatusabinõud

Tuleb järgida vähiravimite õige käsitlemise ja hävitamise korda.

Selle ravimi käsitsemisel tuleb alati järgida nõuetekohaseid aseptilisi võtteid.

Lahustamisjuhend

Iga ühekordselt kasutatav viaal tuleb lahustada 10,5 ml süsteveega lõpliku kontsentratsioonini 5 mg/ml.

1. Suunake veejuga vastu viaali seina ja mitte otse kämbule või pulbrile.

2. Lahustamiseks keerutage viaali ettevaatlikult. MITTE LOKSUTADA.

3. Valmistatud lahus on viaalis selge või veidi veiklev värvitu lahus, mille lõplik pH on 6,6.

4. Valmistatud lahust tuleb visuaalselt kontrollida selles leiduvate lahustumata osakeste ja lahuse värvuse suhtes. Kui märkate värvimuutust või lahustumata osakesi, peate lahuse ära viskama.

 

Infusioonilahuse valmistamine

Viaali(de)st tuleb võtta sobiv kogus lahustatud ADCETRIS’t ja lisada infusioonikotti, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, et saada lõplikuks kontsentratsiooniks 0,4–1,2 mg/ml 19

ADCETRIS’t. Soovitatav lahusti maht on 150 ml. Lahustatud ADCETRIS’t võib lahjendada ka 5% dekstroosi süstelahusega või Ringer-laktaadi süstelahusega.

ADCETRIS’t sisaldava lahuse segamiseks keerake infusioonikotti ettevaatlikult alaspidi. MITTE LOKSUTADA.

Kasutamata jäänud viaali sisu tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ärge lisage valmistatud ADCETRIS’e infusioonilahusele ega intravenoosse infusiooni komplekti muid ravimeid. Pärast kasutamist tuleb infusioonisüsteemi loputada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, 5% dekstroosi süstelahusega või Ringer-laktaadi süstelahusega.

Pärast lahjendamist infundeerige ADCETRIS’e lahus kohe soovitatava infusioonikiirusega.

Lahuse säilitusaeg alates lahustamisest kuni infundeerimiseni ei tohi ületada 24 tundi.

Annustatava koguse kindlaksmääramine

Arvutus ADCETRIS’e koguannuse (ml) kindlaksmääramiseks, mida tuleb seejärel lahjendada (vt lõik 4.2):

Hävitamine

ADCETRIS on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.20

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd

61 Aldwych

London

WC2B 4AE

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/794/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25/10/2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel