ATryn

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ATryn, 1750 RÜ infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga pulbriviaal sisaldab 1750 RÜ alfa-antitrombiini.

Pärast lahjendamist 10 ml-s steriilses süstevees, sisaldab ravim umbes 175 RÜ alfa-antitrombiini 1 ml

lahuses.

Alfa-antitrombiin on inimese antitrombiini rekombinantne vorm, mida toodetakse DNA-tehnoloogia abil

transgeensete kitsede piimast.

Ravimi tugevuse (RÜ) määramisel kasutatakse Euroopa Farmakopöa kromogeensuse katset. ATryni

spetsiifiline aktiivsus on umbes 7 RÜ/mg proteiini kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge kuni elevandiluukarva pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Atryn’i kasutamine on näidustatud venoosse tromboemboolia profülaktikaks kaasasündinud antitrombiini

puudulikkusega täiskasvanud patsientide kirurgilises ravis. Atryn’i manustatakse tavaliselt koos hepariini

või madalmolekulaarse hepariiniga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada kaasasündinud antitrombiini puudulikkuse ravi kogemustega arsti järelvalve all.

Annustamine

Alfa-antitrombiini ja plasmast pärineva antitrombiini farmakokineetika erinevustest lähtuvalt tuleb ATrynravi

läbi viia vastavalt allpoolloetletud spetsiifilistele annustamissoovitustele. Kaasasündinud

antitrombiini puudulikkuse ravis määratakse raviannus ja ravi kestus individuaalselt, arvestades

trombembooliate esinemist patsiendi perekonnaanamneesis, tegelikke riskitegureid ja laboratoorseid

analüüse.

Manustatavaid alfa-antitrombiini ühikuid väljendatakse rahvusvahelistes ühikutes (RÜ), mis ühilduvad

hetkel MTO antitrombiini kontsentraadi kohta kehtivate standarditega. Antitrombiini (AT) aktiivsust

plasmas väljendatakse kas protsendina (võrdluses inimese plasma sama väärtusega) või rahvusvahelistes

ühikutes (võrdluses plasma antitrombiini rahvusvahelise standardiga). Antitrombiini aktiivsuse üks

rahvusvaheline ühik (RÜ) on võrdne antitrombiini kogusega ühes milliliitris terve inimese plasmas.

Vajamineva alfa-antitrombiini annuse arvutamisel võetakse aluseks plasma antitrombiini aktiivsus enne

ravi ning patsiendi kehakaal.

ATryn-ravi eesmärk on suurendada ning hoida ravi ajal antitrombiini aktiivsus vahemikus 80...120%

normist (0,8...1,2 RÜ/ml).

Ravi algab Atryn’i boolusannusega, mille manustamise eesmärgiks on antitrombiini aktiivsuse tõstmine

väärtuseni 100%. Boolusannuse arvutamisel arvestatakse patsiendi kehakaalu ja ravieelset antitrombiini

aktiivsust.

Vajamineva boolusannuse määramisel kasutatakse järgnevat valemit:

Boolusannus (RÜ) = [(100 – patsiendi ravieelne AT aktiivsus %-ides) /2,28] x kehakaal kg-des

Kongenitaalse antitrombiini puudulikkusega kirurgilist ravi vajavatel haigetel (algne AT aktiivsus 50%,

kehakaal 75 kg) on kliinilistes riskisituatsioonides tavaliseks boolusannuseks 20...25 RÜ/kg kehakaalu

kohta. Boolusannus tuleb manustada 15 minuti jooksul infusioonina ning seejärel koheselt jätkata

säilitusravi infusiooniga.

Kirurgilist ravi vajavatel patsientidel määratakse püsiinfusioonina manustatav säilitusannus järgneva

valemi alusel:

Säilitusannus (RÜ/tunnis) = [(100 – patsiendi ravieelne AT aktiivsus %-ides) /10,22] x kehakaal kgdes

Tavaline, kongenitaalse antitrombiini puudulikkusega kirurgilist ravi vajavatel haigetel kliinilistes riskisituatsioonides

kasutatav, säilitusannus on 4...5 RÜ/kg/h. Teatud situatsioonides (ulatuslik kirurgiline

operatsioon, samaaegne hepariini kasutamine) võivad tegelikud annused olla suuremad. Vt allpool ravi

jälgimise ja annuse kohandamise soovitusi. Ravi tuleb jätkata, kuni venoosse trombemoolia risk on

vähenenud ja/või kuni on tõestatud efektiivse hüübimist pärssiva järelprotsessi käivitumine.

Ravi jälgimine ja annuse kohandamine

Annuse kohandamisel lähtutakse antitrombiini aktiivsuse laboratoorse määramise tulemustest. Reaktsioon

Atryn’ile võib olla patsienditi erinev, saavutades erinevaid in vivo paranemise tasemeid ja

poolväärtusaegu. Ravi alguses ja kohe pärast kirurgilisi operatsioone võib olla vajalik sage antitrombiini

aktiivsuse määramine.

Säilitusannuse infusiooni alustamise järel tuleb vere AT aktiivsust määrata 45 minuti möödumisel

boolusannuse manustamisest. Kui AT aktiivsus jääb vahemikku 80% kuni 120% (0,8...1,2 RÜ/ml), ei ole

annuse muutmine vajalik. Kui AT aktiivsus on vähem kui 80%, tuleb säilitusannuse infusiooni kiirust

suurendada 50% võrra. Kui AT aktiivsus on suurem kui 120% tuleb infusiooni kiirust vähendada 30%. AT

aktiivsust tuleb kontrollida 30 minutit pärast infusioonikiiruse muutmist või iga 4 tunni järel, kui AT

aktiivsuse väärtus jääb soovitud vahemikku. Seejärel tuleb antitrombiini aktiivsust kontrollida 1...2 korda

päevas ning korrigeerida annuseid vastavalt tulemustele. Kui kliinilised andmed ei viita teistsugusele

küllaldasele efektiivsusele, tuleb ravi jooksul antitrombiini aktiivsus hoida üle 80%.

Kirurgiline protseduur võib mõjutada AT aktiivsust. Seetõttu on pärast kirurgilisi protseduure vajalik läbi

viia täiendav AT aktiivsuse kontroll. Kui aktiivsus on vähem kui 80%, võib patsiendile kiireks AT

aktiivsuse taastamiseks manustada boolusannuse antitrombiini infusioonina 15 minuti jooksul.

Boolusannuse arvutamisel ülalmainitud valemi abil võib kasutada kirurgilise protseduuri järgselt

mõõdetud AT aktiivsust.

Lapsed

ATryn’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat pole tõestatud. Andmed

puuduvad. Antitrombiini tasemed lastel, eriti vastsündinutel, võivad erineda täiskasvanute tasemetest.

Manustamisviis

Intravenoosne.

Boolusannus tuleb manustada 15 minuti jooksul infusioonina ning seejärel koheselt jätkata säilitusravi

infusiooniga.

Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks lahustamiseks, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine(te) või ravimi ükskõik millise lõigus 6.1 loetletud abiaine suhtes.

Ülitundlikkus kitsepiima valkude või kitsepiima koostisosade suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid

Nagu ka teiste intravenoosselt kasutatavate valgutoote puhul, on võimalik allergilist tüüpi

ülitundlikkusreaktsioonide teke. Kogu infusiooniaja jooksul peab patsiente hoolikalt jälgima ning olema

tähelepanelik kõikvõimalike sümptomite tekke suhtes. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide

varajastest sümptomitest, sealhulgas nahalööbele, generaliseerunud urtikaariale, õhupuudustundele,

hingeldusele, hüpotensioonile ja anafülaksiale iseloomulikest tunnustest. Nende sümptomite

manustamisjärgse tekke korral peab patsient pöörduma oma arsti poole. Šoki korral peab rakendama

standardset ravi.

ATryn’i ravi saavaid patsiente tuleb jälgida võimalike kliiniliste immunoloogiliste reaktsioonide suhtes.

Tuleb jälgida antikehade seisundit ja sellest teatada.

ATryn’i kordusravi kogemus on väga piiratud. Sellistel juhtudel on eriti tähtis põhjalik järelvalve

immuunreaktsioonide suhtes.

Rasedus

ATryn’i farmakokineetiliste omaduste erinevuse tõttu rasedatel ja mitte-rasedatel patsientidel ei ole

võimalik anda soovitusi annustamise kohta rasedus- või sünnitusperioodil.

Kaasnevate antikoagulantide kasutamine

Kliiniline ja bioloogiline jälgimine juhul, kui antitrombiini kasutatakse koos hepariiniga, madalmolekulaarse

hepariiniga või teiste antikoagulantidega, mis potentseerivad antitrombiini antikoagulantset

toimet:

1 Antikoagulandi annuse sobivaks kohandamiseks ning liigse hüpokoagulatiivsuse vältimiseks tuleb

regulaarselt lühikeste ajavahemike järel hinnata antikoagulatsiooni ulatust (APTT ning vajadusel antifaktor

Xa aktiivsus), eriti antitrombiini kasutamise esimeste minutite/tundide jooksul.

2 Individuaalse annuse reguleerimiseks tuleb iga päev mõõta antitrombiini taset. Pikaajalise ravi

korral fraktsioneerimata hepariiniga tuleb arvestada ka antitrombiini väärtuste vähenemise

võimalusega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Antitrombiini asendamine tema antikoagulantset aktiivsust potentseerivate antikoagulantide (näiteks

hepariin, madalmolekulaarne hepariin) kasutamise ajal võib suurendada verejooksu riski. Samaaegne

ülalloetletud antikoagulantide kasutamine võib muutunud antitrombiini metabolismi kaudu mõjutada

rekombinantse antitrombiini poolväärtusaega. Seetõttu on oluline kliiniliselt ja bioloogiliselt jälgida

verejooksu riskiga patsiente, kellele üheaegselt manustatakse antitrombiini ja hepariini,

madalmolekulaarset hepariini või teisi antitrombiini antikoagulantset aktiivsust potentseerivaid

antikoagulante.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kliinilised andmed ATryn’i kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Olemasolevad andmed ei viita

kahjulikele toimetele ema või loote suhtes. Arvestades ATryn’i farmakokineetiliste omaduste erinevust

rasedatel võrreldes mitte-rasedate patsientidega, ei ole hetkel võimalik anda soovitusi ravimi annustamise

kohta raseduse ajal (vt lõik 4.4). Seepärast ei tohiks ATryn’i rasedatel naistel kasutada. Rottidel läbiviidud

loomkatsed ei näidanud kahjulikke toimeid sünnituse, embrüo/loote ja järglaste postnataalse arengu

suhtes.

Imetamine

Ei ole teada, kas ATryn või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Ohtu imikule ei saa välistada. Otsuse

tegemisel, kas katkestada imetamine või katkestada/vältida ravi ATryn’iga, tuleb kaaluda imetamise kasu

lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Andmed ATryn’i võimaliku mõju kohta meeste ja naiste fertiilsusele puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Antitrombiini kaasasündinud puudulikkusega patsientidel (n=35) läbi viidud kliinilises uuringus leiti

ATryn’i raviga seoses üks kerge kõrvaltoime – manustamiskoha sügelus.

Teistes kliinilistes uuringutes, mis viidi läbi antitrombiini omandatud puudulikkusega kardiokirurgia

patsientidel (n=118) ja tervetel vabatahtlikel (N=102), kirjeldatud ATryn-raviga seostatavad kõrvaltoimed,

mida leiti rohkem kui üks kord, on organsüsteemi klassida kaupa üles loetletud alltoodud tabelis.

Kõrvaltoimed on allpool esitatud organsüsteemi klasside kaupa ja absoluutsagedustena. Sagedused on

määratletud järgmiselt: sage (≥ 1 100-st kuni < 1 10-st) ja aeg-ajalt (≥1 1000-st kuni <1 100-st).

MedDRA-organsüsteemi klassid Sageduskategooria Kõrvaltoimed

Seedetrakti häired Sage Iiveldus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Veenipunktsiooni koha hemorraagia

Aeg-ajalt Kuumatunne

Aeg-ajalt Infusioonikoha erüteem

Aeg-ajalt Infusioonikoha valu

Aeg-ajalt Infusioonikoha lööve

Aeg-ajalt Veenipunktsiooni koha nahaalune

hematoom

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage Protseduurijärgne hemorraagia

Sage Haavaeritis

Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus

Peavalu

Vaskulaarsed häired Sage Hemorraagia

Kuni 90. ATryn-ravile järgneva päeva jooksul ei tuvastatud antikehade esinemist alfa-antitrombiini vastu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Antitrombootilised ained: hepariini grupp, ATC-kood: B01AB02.

Toimemehhanism

Antitrombiin (58 kD) on 432 aminohappest koosnev glükoproteiin, mis kuulub serpiinide (seriini proteaasi

inhibiitorite) perekonda. Tegemist on ühe kõige tähtsama naturaalse veres leiduva koagulatsiooni

inhibiitoriga. Enim inhibeerib antitrombiin trombiini ja faktorit Xa, kuid toimib ka kontaktaktivatsiooni

faktoritesse, sisemisse süsteemi ja faktori VIIa/koefaktori kompleksi. Hepariin suurendab tugevalt

antitrombiini aktiivsust ja hepariini antikoagulantsed toimed sõltuvad antitrombiini juuresolekust.

Antitrombiin sisaldab kahte funktsionaalselt olulist alaühikut. Esimene neist sisaldab reaktiivset tsentrit ja

pakub seostumispunkti proteaasidele nagu näiteks trombiinile, mis on stabiilse proteinaasi inhibiitori

kompleksi tekke eeltingimuseks. Teise tsentri näol on tegemist glükoosaminoglükaani siduva alaühikuga,

mis vastutab koostoime eest hepariiniga ning sarnaste ainetega ning kiirendab trombiini inhibeerimist.

Retikuloendoteliaalsüsteem eemaldab tekkinud inhibiitori-koagulatsiooni ensüümi kompleksid.

Normaalne antitrombiini aktiivsus on täiskasvanutel 80...120% (0,8...1,2 RÜ/ml) ja vastsündinutel umbes

40...60% (0,4...0,6 RÜ/ml).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Formaalsetes kliinilistes katsetes, kus kasutati korduvaid Duplex-ultraheliuuringuid, tõestati kõrge

kliinilise riskiga situatsioonides alfa-antitrombiini efektiivsust trombembooliliste tüsistuste preventsioonis

neljateistkümnel kongenitaalse antitrombiini puudulikkusega patsiendil. Mõningaid täiendavaid andmeid

on laekunud ka mitmelt patsiendilt, kes osalesid ühes erilubade alusel kasutamise programmis.

Ravim on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud

võimalik saada täielikku informatsiooni selle ravimi kohta. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal üle uue

informatsiooni selle ravimi kohta ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet uuendatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused.

Pärast ATryn’i intravenoosset manustamist (i.v. boolusannus 50 RÜ/kg või 100 RÜ/kg kehakaalu kohta)

kongenitaalse antitrombiini puudulikkuse kuid tromboosi kliiniliste sümptomiteta patsientidele ilma

samaaegse hepariini manustamiseta, saavutati täiendav paranemine 2,07 ± 1,54% RÜ/kg kehakaalu kohta

(keskmine ± SD). ATryn’i farmakokineetika populatsiooniuuringus saadi järgnevad tulemused (keskmine

± SD):

 Kontsentratsioonikõveraalune pindala (AUC): 587,88 ± 1,63 (% x h)

 Distributsiooni poolväärtusaeg: 1,74 ± 1,28 h, eliminatsiooni poolväärtusaeg: 10,16 ± 1,28 h.

 Keskmine organismis püsimise aeg: 8,57 ± 1,24 h

 Kliirens: 0,665 ± 0,0493 l/h (keskmine ± SE)

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse

konventsionaalsed mittekliinilised uuringud ei ole näidanud spetsiifilist kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Glütsiin

Naatriumtsitraat

Naatriumkloriid

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 3 aastat.

Ravim on soovitatav lahustada vahetult enne kasutamist.

Kasutamisvalmis ravim tuleb manustada 8 tunni jooksul pärast lahustamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2C...8C).

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber läbipaistvas viaalis (I tüüpi klaas), mis on varustatud lisakorgiga (silikoniseeritud

bromobutüülkummi) ja suletud metallkorgi (alumiinium) ja äramurtava korgiga (plastikust).

Paki suurused: 1, 10 või 25 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Iga ATryn’i viaal sisaldab 1750 RÜ alfa-antitrombiini lüofiliseeritud pulbrina ning on mõeldud ainult

ühekordseks kasutamiseks.

Viaalid tuleb enne ravimi valmis segamist soojendada toatemperatuurini, kuid mitte hoida seal üle 3 tunni.

Pulber tuleb lahustada 10 ml steriilse süsteveega, süstides seda seina mööda viaali ning vahu tekke

vältimiseks õrnalt segades (mitte raputades). Enne manustamist peab lahustatud ravimit vaatlema

lahustumata osade ning värvi muutuste suhtes. Lahus peab olema selge või kergelt opalestseeruv.

Häguseid või tükkidega lahuseid kasutada ei tohi.

Pärast täielikku lahustumist võib ravimi lahuse tõmmata steriilsesse ühekordselt kasutatavasse süstlasse.

Valmis ravimi intravenoosseks manustamiseks võib kasutada steriilset ühekordset süstalt või 0,22

mikronise poorisuurusega sisefiltriga infusioonikotti. Ravimi mugavamaks manustamiseks võib lahusele

lahjendamise eesmärgil lisada tavalist füsioloogilist lahust (0,9%). Infusioonisüstla sisu ning

infusioonikottidesse valmistatud lahjem lahus tuleb manustada 8 tunni jooksul pärast valmistamist.

Sobivus sisefiltriga polüvinüülkloriidist infusioonisüsteemidega on tõestatud.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

GTC Biotherapeutics UK Limited

10 Norwich Street

London EC4A 1 BD

ÜHENDKUNINGRIIK

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EL/1/06/355/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 28/07/2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel