Azilect

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AZILECT 1 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 1 mg rasagiliini (mesilaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Valged kuni kreemikad ümmargused lamedad kaldservadega tabletid, mille ühele küljele on sisse

pressitud „GIL” ja selle alla „1” ning teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

AZILECT on näidustatud idiopaatilise Parkinsoni tõve (PD) raviks monoteraapiana (ilma levodopata)

või lisaravimina (koos levodopaga) patsientidel, kel ravimiannus on stabiliseeritud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Rasagiliini manustatakse suu kaudu annuses 1 mg üks kord päevas koos levodopaga või ilma.

Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

Eakad patsiendid: Eakatel patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Lapsed: AZILECT’i ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel ohutuse ja efektiivsuse andmete

puudumise tõttu.

Maksakahjustusega patsiendid: Rasagiliini ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt

lõik 4.3). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb rasagiliini kasutamist vältida. Kerge

maksakahjustusega patsientide ravis rasagiliiniga tuleb olla ettevaatlik. Juhul, kui patsientidel kerge

maksakahjustus progresseerub mõõdukaks, tuleb rasagiliini manustamine lõpetada (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid: Neerukahjustuse korral ei ole vaja annust muuta.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 6.1).

Samaaegne ravi teiste monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (sh käsimüügiravimid ja

loodustooted, nt naistepuna) või petidiiniga (vt lõik 4.5). Vähemalt 14 päeva peab mööduma ravi

lõpetamisest rasagiliiniga, enne kui võib alustada ravi MAO inhibiitorite või petidiiniga.

Raske maksakahjustusega patsientidel on rasagiliini kasutamine vastunäidustatud.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tuleb vältida rasagiliini samaaegset kasutamist koos fluoksetiini või fluvoksamiiniga (vt lõik 4.5).

Vähemalt viis nädalat peab mööduma ravi lõpetamisest fluoksetiiniga, enne kui võib alustada ravi

rasagiliiniga. Vähemalt 14 päeva peab mööduma ravi lõpetamisest rasagiliiniga, enne kui võib

alustada ravi fluoksetiini või fluvoksamiiniga.

Ei soovitata rasagiliini kasutada samaaegselt koos dekstrometorfaani või sümpatomimeetikumidega,

mida sisaldavad näiteks nasaalsed ja oraalsed dekongestandid, samuti külmetushaiguste korral

kasutatavate ravimitega, mis sisaldavad efedriini või pseudoefedriini (vt lõik 4.5).

Melanoomi haigusjuhtude esinemine kliiniliste uuringute käigus ajendas kaaluma võimalikku seotust

rasagiliiniga. Kogutud andmed annavad alust väita, et suurem risk haigestuda nahavähki (mitte ainult

melanoomi) on seotud Parkinsoni tõvega, mitte ühegi konkreetse ravimiga. Kõik naha haiguslikud

muutused peaks üle vaatama spetsialist.

Tuleb olla ettevaatlik, kui alustada ravi rasagiliiniga kerge maksakahjustusega patsientidel. Mõõduka

maksakahjustusega patsientidel tuleb rasagiliini kasutamist vältida. Juhul, kui patsientidel kerge

maksakahjustus progresseerub mõõdukaks, tuleb rasagiliini manustamine lõpetada (vt lõik 5.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Selektiivsete MAO inhibiitorite ning teiste ravimite vahel esineb mitmeid teadaolevaid koostoimeid.

Rasagiliini ei tohi manustada koos teiste MAO inhibiitoritega (sh käsimüügiravimid ja loodustooted,

nt naistepuna), sest esineb mitteselektiivse MAO inhibeerimise risk, mis võib viia hüpertensiivse

kriisini (vt lõik 4.3).

On teatatud tõsistest kõrvaltoimetest petidiini samaaegsel kasutamisel koos MAO inhibiitoritega,

kaasa arvatud teise selektiivse MAO-B inhibiitoriga. Rasagiliini ja petidiini samaaegne kasutamine on

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

MAO inhibiitorite puhul on olnud teateid koostoimetest samaaegsel kasutamisel koos

sümpatomimeetiliste ravimitega. Seepärast, arvestades rasagiliini MAO inhibeerivat aktiivsust, ei

soovitata samaaegselt kasutada rasagiliini koos sümpatomimeetikumidega, mida sisaldavad nasaalsed

ja oraalsed dekongestandid, samuti külmetushaiguste korral kasutatavate ravimitega, mis sisaldavad

efedriini või pseudoefedriini (vt lõik 4.4).

On olnud teateid koostoimetest dekstrometorfaani ja mitteselektiivsete MAO inhibiitorite samaaegsel

kasutamisel. Seepärast, arvestades rasagiliini MAO inhibeerivat aktiivsust, ei soovitata samaaegselt

kasutada rasagiliini ja dekstrometorfaani (vt lõik 4.4).

Samaaegset rasagiliini ja fluoksetiini või fluvoksamiini kasutamist tuleks vältida (vt lõik 4.4).

Vaata lõigus 4.8 samaaegset rasagiliini ja selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRIde)/

selektiivsete serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-de) kasutamist kliinilistes

uuringutes.

SSRI-de, SNRI-de, tritsükliliste ja tetratsükliliste antidepressantide samaaegsel kasutamisel MAO

inhibiitoritega võivad tekkida ohtlikud kõrvaltoimed. Seetõttu tuleb rasagiliini MAO inhibeerivat

toimet arvestades kasutada antidepressante ettevaatlikult.

Parkinsoni tõvega patsientidel, kes said lisaravina kroonilist levodoparavi, ei esinenud levodoparavi

kliiniliselt olulist toimet rasagiliini kliirensile.

In vitro metabolismi uuringud on näidanud, et tsütokroom P450 1A2 (CYP1A2) on peamine ensüüm,

mis vastutab rasagiliini metabolismi eest. Rasagiliini ja tsiprofloksatsiini (CYP1A2 inhibiitor)

samaaegne kasutamine suurendas rasagiliini AUC-d 83% võrra. Rasagiliini ja teofülliini (CYP1A2

substraat) samaaegne kasutamine ei mõjutanud kummagi ravimi farmakokineetikat. Seega võivad

tugevad CYP1A2 inhibiitorid muuta rasagiliini plasmakontsentratsiooni ja neid tuleb manustada

ettevaatlikult.

Suitsetavatel patsientidel on risk rasagiliini plasmakontsentratsiooni langemiseks, sest seda indutseerib

metaboliseeriv ensüüm CYP1A2.

In vitro uuringud näitasid, et rasagiliin kontsentratsioonis 1 μg/ml (võrdne kontsentratsiooniga, mis on

160 korda suurem kui keskmine Cmax ~ 5,9–8,5 ng/ml Parkinsoni tõve patsientidel pärast 1 mg

rasagiliini korduvat annustamist) ei inhibeerinud tsütokroom P450 isoensüüme CYP1A2, CYP2A6,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ja CYP4A. Need tulemused viitavad sellele, et

rasagiliini terapeutilised kontsentratsioonid ei sekku tõenäoliselt kliiniliselt oluliselt nende ensüümide

substraatidesse.

Rasagiliini ja entakapooni samaaegne kasutamine suurendas rasagiliini suukaudset kliirensit 28%

võrra.

Türamiini/rasagiliini koostoime: Viie türamiiniuuringu andmed (vabatahtlikel ja PD patsientidel) koos

koduse vererõhu jälgimise andmetega pärast sööki (464 patsienti, keda raviti rasagiliiniga annuses 0,5

või 1 mg päevas või platseeboga lisaravina levodopale 6 kuu vältel ilma türamiini piiramiseta) ning

fakt, et puudusid teated türamiini/rasagiliini koostoimete kohta kliinilistes uuringutes, mis viidi läbi

ilma türamiini piiramiseta, viitavad sellele, et rasagiliini võib kasutada ohutult ilma türamiini

piiramiseta toidus.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasagiliini kasutamise kohta rasedatel kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed ei viita otsestele või

kaudsetele kahjustavatele toimetele seoses tiinusega, loote arenguga, poegimise või sünnijärgse

arenguga (vt lõik 5.3). Ravimi manustamisel rasedatele naistele tuleb olla ettevaatlik.

Eksperimentaalsed andmed viitavad sellele, et rasagiliin inhibeerib prolaktiini sekretsiooni ja võib

seega inhibeerida laktatsiooni.

Pole teada, kas rasagiliin eritub rinnapiima. Rasagiliini manustamisel rinnaga toitmise ajal tuleb olla

ettevaatlik.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate kasutamise võimele ei ole läbi viidud.

Patsiente tuleb hoiatada, et nad oleksid ettevaatlikud autojuhtimisel ja ohtlike masinatega töötamisel,

kuni on kindlad, et AZILECT’il ei ole ebasoodsat mõju nendele tegevustele.

4.8 Kõrvaltoimed

Rasagiliini kliinilise programmi raames raviti 1361 patsienti rasagiliiniga kokku 3076,4 patsiendiaasta

vältel. Topeltpimedates platseebokontrollitud uuringutes raviti 529 patsienti rasagiliiniga annuses

1 mg/päevas 212 patsiendiaasta jooksul ja 539 patsienti said platseebot 213 patsiendiaasta jooksul.

Monoteraapia

Allpool toodud nimekiri sisaldab kõrvaltoimeid, mis esinesid suurema sagedusega

platseebokontrollitud uuringutes patsientidel, kes said rasagiliini 1 mg/päevas (rasagiliinirühm n=149,

platseeborühm n=151). Platseeboga võrreldes vähemalt 2% sagedamini esinevad kõrvaltoimed on

toodud kaldkirjas. Sulgudes on toodud kõrvaltoimete esinemissagedus (% patsientidest) vastavalt

rasagiliini ja platseebo puhul.

Kõrvaltoimeid liigitatakse vastavalt esinemissagedusele järgnevalt: väga sage (1/10), sage (1/100

kuni <1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100), harv (1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000).

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: gripp (4,7% vs. 0,7%)

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Sage: nahakartsinoom (1,3% vs. 0,7%)

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: leukopeenia (1,3% vs. 0%)

Immuunsüsteemi häired

Sage: allergia (1,3% vs. 0,7%)

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt: söögiisu vähenemine (0,7% vs. 0%)

Psühhiaatrilised häired

Sage: depressioon (5,4% vs. 2%), hallutsinatsioonid (1,3% vs. 0,7%)

Närvisüsteemi häired

Väga sage: peavalu (14,1% vs. 11,9%)

Aeg-ajalt: tserebrovaskulaarne atakk (0,7% vs. 0%)

Silma kahjustused

Sage: konjunktiviit (2,7% vs. 0,7%)

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: vertiigo (2,7% vs. 1,3%)

Südame häired

Sage: stenokardia (1,3% vs. 0%)

Aeg-ajalt: müokardiinfarkt (0,7% vs. 0%)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: riniit (3,4% vs. 0,7%)

Seedetrakti häired

Sage: kõhupuhitus (1,3% vs. 0%)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: dermatiit (2,0% vs. 0%)

Aeg-ajalt: vesiko-bulloosne lööve (0,7% vs. 0%)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: lihas-skeleti valu (6,7% vs. 2,6%), kaelavalu (2,7% vs. 0%), artriit (1,3% vs. 0,7%)

Neerude ja kuseteede häired

Sage: uriinipakitsus (1,3% vs. 0,7%).

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: palavik (2,7% vs. 1,3%), halb enesetunne (2% vs. 0%)

Lisaravi

Allpool toodud nimekiri sisaldab kõrvaltoimeid, mis esinesid suurema sagedusega

platseebokontrollitud uuringutes (vähemalt 2%-line erinevus võrreldes platseeboga) patsientidel, kes

said rasagiliini 1 mg/päevas (rasagiliini rühm n=380, platseebo rühm n=388). Sulgudes on toodud

kõrvaltoimete esinemissagedus (% patsientidest) vastavalt rasagiliini ja platseebo puhul.

Platseeboga võrreldes vähemalt 2% sagedamini esinevad kõrvaltoimed on toodud kaldkirjas.

Kõrvaltoimeid liigitatakse vastavalt esinemissagedusele järgnevalt: väga sage (1/10), sage (1/100

kuni <1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100), harv (1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000).

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad

Aeg-ajalt: naha melanoom (0,5% vs. 0,3%)

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: söögiisu vähenemine (2,4% vs. 0,8%)

Psühhiaatrilised häired

Sage: hallutsinatsioonid (2,9% vs. 2,1%), ebatavalised unenäod (2,1% vs. 0,8%)

Aeg-ajalt: segasus (0,8% vs. 0,5%)

Närvisüsteemi häired

Väga sage: düskineesia (10,5% vs. 6,2%)

Sage: düstoonia (2,4% vs. 0,8%), karpaaltunneli sündroom (1,3% vs. 0%), tasakaaluhäired (1,6%

vs. 0,3%)

Aeg-ajalt: tserebrovaskulaarne atakk (0,5% vs. 0,3%)

Südame häired

Aeg-ajalt: stenokardia (0,5% vs. 0%)

Vaskulaarsed häired

Sage: ortostaatiline hüpotensioon (3,9% vs. 0,8%)

Seedetrakti häired

Sage: kõhuvalu (4,2% vs. 1,3%), kõhukinnisus (4,2% vs. 2,1%), iiveldus ja oksendamine (8,4% vs.

6,2%), suukuivus (3,4% vs. 1,8%)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve (1,1% vs. 0,3%)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: artralgia (2,4% vs. 2,1%), kaelavalu (1,3% vs. 0,5%)

Uuringud

Sage: kaalulangus (4,5% vs. 1,5%)

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage: kukkumine (4,7% vs. 3,4%)

Parkinsoni tõvega seostatakse hallutsinatsioonide ja segasuse sümptomeid. Neid sümptomeid on

turustamisjärgsel perioodil täheldatud ka rasagiliiniga ravitud Parkinsoni tõvega patsientidel.

SSRIde, SNRIde, tritsükliliste, tetratsükliliste antidepressantide ja MAO inhibiitorite samaaegsel

kasutamisel võivad teadaolevalt tekkida tõsised kõrvaltoimed. Müügiloa saamise järgsel perioodil on

antidepressante/SNRIsid samaaegselt rasagiliiniga kasutanud patsientidel kirjeldatud

serotoniinisündroomi juhtusid, millega kaasnevad agitatsioon, segasus, lihasjäikus, palavik ja

müokloonus.

Rasagiliini kliinilistes uuringutes ei olnud lubatud fluoksetiini või fluvoksamiini ja rasagiliini

samaaegne kasutamine, kuid rasagiliini uuringutes olid lubatud järgmised antidepressandid ja annused:

amitriptüliin ≤ 50 mg ööpäevas, trasodoon ≤ 100 mg ööpäevas, tsitalopraam ≤ 20 mg ööpäevas,

sertraliin ≤ 100 mg ööpäevas ja paroksetiin ≤ 30 mg ööpäevas. Serotoniinisündroomi juhtusid ei

täheldatud rasagiliini kliinilises programmis, kus 115 patsienti said samaaegselt rasagiliini ja

tritsüklilisi antidepressante ning 141 patsienti said rasagiliini ja SSRId/SNRId.

Müügiloa saamise järgsel perioodil on rasagiliini kasutavatel patsientidel kirjeldatud vererõhu tõusu,

kaasa arvatud harvad hüpertensiivse kriisi juhud, mis oli seotud teadmata koguste türamiini sisaldavate

toiduainete tarbimisega.

MAO inhibiitorite puhul on kirjeldatud koostoimeid sümpatomimeetikumide samaaegsel kasutamisel.

Müügiloa saamise järgsel perioodil täheldati rasagiliini kasutamise ajal ühte vererõhu tõusu juhtu

patsiendil, kes kasutas silmaveresoonte ahendajat tetrahüdrosoliinvesinikkloriidi.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine: Sümptomid, mida on kirjeldatud pärast Azilect’i üleannustamist vahemikus

3...100 mg, on düsfooria, hüpomaania, hüpertensiivne kriis ja serotoniinisündroom.

Üleannustamist võib seostada nii MAO-A kui ka MAO-B olulise inhibeerimisega. Ühekordse annuse

uuringus said terved vabatahtlikud 20 mg/päevas ja kümnepäevases uuringus said terved vabatahtlikud

10 mg/päevas. Kõrvaltoimed olid kerged või mõõdukad ja mitte seotud rasagiliinraviga. Kroonilisel

levodoparavil patsientide annuse suurendamise uuringus, keda raviti rasagiliiniga annuses

10 mg/päevas, teatati kardiovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (kaasa arvatud hüpertensioon ja

posturaalne hüpotensioon), mis lahenesid pärast ravi katkestamist. Need sümptomid meenutasid neid,

mis esinevad mitte-selektiivsete MAO inhibiitorite korral.

Spetsiifilist antidooti pole. Üleannustamise korral tuleb patsiente jälgida ja alustada sobiva

sümptomaatilise ja toetava raviga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Parkinsoni tõve vastased ravimid, monoamiini oksüdaas -B inhibiitorid,

ATC kood: N04BD02

Toimemehhanism:

On näidatud, et rasagiliin on tugev, pöördumatu MAO-B selektiivne inhibiitor, mis võib suurendada

dopamiini ekstratsellulaarset taset striaatumis. Tõusnud dopamiini tase ja sellest tulenev suurenenud

dopamiinergiline aktiivsus vahendavad tõenäoliselt rasagiliini soodsaid toimeid, mida on näha

dopamiinergilise motoorse häire mudelites.

Põhiline aktiivne metaboliit on l-aminoindaan ning see ei ole MAO-B inhibiitor.

Kliinilised uuringud

Rasagiliini tõhusus tõestati kolmes uuringus: monoteraapiana I uuringus ja lisaravina levodopale II ja

III uuringus.

Monoteraapia

I uuringus randomiseeriti 404 patsienti saama platseebot (138 patsienti), rasagiliini 1 mg/päevas (134

patsienti) või rasagiliini 2 mg/päevas (132 patsienti) ja neid raviti 26 nädala vältel, aktiivne

võrdlusravim puudus.

Selles uuringus oli primaarseks efektiivsuse näitajaks muutus võrreldes esialgsega unifitseeritud

Parkinsoni tõve hindamisskaala (UPDRS, osad I-III) tulemustes. Erinevus keskmises muutuses algsest

kuni 26. nädalani/lõpetamiseni (LOCF, Last Observation Carried Forward - viimane ülekantud

vaatlus) oli statistiliselt oluline (UPDRS, osad I–III: 1 mg rasagiliini jaoks võrreldes platseeboga -4,2,

95% CI [-5,7, -2,7]; p<0,0001; 2 mg rasagiliini jaoks võrreldes platseeboga -3,6, 95% CI [-5,0, -2,1];

p<0,0001, UPDRS Motor, osa II: 1 mg rasagiliini võrreldes platseeboga -2,7, 95% CI [-3,87, -1,55],

p<0,0001; 2 mg rasagiliini võrreldes platseeboga -1,68, 95% CI [-2,85, -0,51], p=0,0050). Toime sellel

kerge haigusvormiga patsientide grupil oli ilmne, ent tagasihoidlik. Oluline ning soodne toime avaldus

elukvaliteedi osas (vastavalt PD-QUALIF skaala hinnangule).

Lisaravi

II uuringus randomiseeriti patsiendid saama platseebot (229 patsienti) või rasagiliini 1 mg/päevas

(231 patsienti) või katehool-O-metüültransferaasi (COMT) inhibiitorit entakapooni 200 mg, mida

võeti koos ettenähtud levodopa (LD)/dekarboksülaasi inhibiitori annustega (227 patsienti) ja neid

raviti 18 nädala vältel. III uuringus randomiseeriti patsiendid saama platseebot (159 patsienti),

rasagiliini 0,5 mg/päevas (164 patsienti) või rasagiliini 1 mg/päevas (149 patsienti) ja neid raviti 26

nädala vältel.

Mõlemas uuringus oli efektiivsuse primaarseks näitajaks keskmise „OFF” tundide arvu muutus

raviperioodil päevas, võrreldes esialgsega , („OFF” seisund päevas määrati 24-tunni päevikutest, mida

täideti 3 päeva jooksul enne igat hindamisvisiiti).

II uuringus oli keskmine erinevus „OFF” seisundis veedetud tundide arvus võrreldes platseeboga -0,

78 h, 95% CI [-1,18, -0,39], p=0,0001. Keskmine päevane „OFF” aja vähenemine oli entakapooni

rühmas (-0,80 h, 95% CI [-1,20, -0,41], p<0,0001) sarnane sellega, mis esines 1 mg rasagiliini rühmas.

III uuringus oli keskmine erinevus võrreldes platseeboga -0,94 h, 95% CI [-1,36, -0,51], p<0,0001.

Samuti esines statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseeboga 0,5 mg rasagiliini rühmas, kuid

selle ulatus oli väiksem. Nende tulemuste paikapidavust esmase tulemusnäitaja osas on kinnitatud

statistiliste lisamudelite seeriaga ja näidatud kolmes kohordis (ITT, protokolli kohta ja lõpetajad).

Efektiivsuse sekundaarseteks näitajateks olid uuringu läbiviija poolne üldise paranemise hinnang,

igapäevategevuste (Activities of Daily Living – ADL) allskaala tulemused „OFF” seisundis ja UPDRS

motoorse skaala tulemused „ON” seisundis. Rasagiliin andis statistiliselt olulist kasu võrreldes

platseeboga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine: Rasagiliin imendub kiiresti, plasma maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) saavutatakse

umbes 0,5 tunniga. Ühekordse rasagiliini annuse absoluutne biosaadavus on umbes 36%.

Toit ei mõjuta rasagiliini Tmax-i, kuigi Cmax ja ekspositsioon (AUC) vähenevad vastavalt umbes 60% ja

20%, kui ravimit võetakse koos suure rasvasisaldusega toiduga. Kuna AUC-d ei mõjutata oluliselt,

võib rasagiliini võtta koos toiduga või ilma.

Jaotumine: Pärast ühekordset intravenoosset rasagiliini annust on keskmine jaotusruumala 243 l.

Pärast ühekordset suukaudset 14C-ga märgistatud rasagiliini manustamist on plasma sidumine umbes

6070%.

Metabolism: Enne eritumist läbib rasagiliin maksas peaaegu täieliku biotransformatsiooni. Rasagiliini

metabolism kulgeb kahel peamisel teel: N-dealküleerimine ja/või hüdroksüleerimine, mille tulemuseks

on 1-aminoindaan, 3-hüdroksü-N-propargüül-1-aminoindaan ja 3-hüdroksü-1-aminoindaan. In vitro

eksperimendid viitavad sellele, et mõlemad rasagiliini metabolismi teed sõltuvad tsütokroom P450

süsteemist, CYP1A2 on peamine isoensüüm, mis osaleb rasagiliini metabolismis. Samuti leiti, et

rasagiliini ja tema metaboliitide konjugatsioon on peamiseks eliminatsiooni teeks, mille tulemuseks on

glükuroniidid.

Ekskretsioon: Pärast 14C-ga märgistatud rasagiliini suukaudset manustamist esines eliminatsioon

peamiselt uriiniga (62,6%) ja sekundaarselt roojaga (21,8%), 38 päeva jooksul elimineeriti kokku

84,4% annusest. Alla 1% rasagiliinist eritub uriiniga muutumatul kujul.

Lineaarsus/mittelineaarsus: Rasagiliini farmakokineetika on lineaarne annuses 0,52 mg. Tema

terminaalne poolväärtusaeg on 0,62 tundi.

Omadused

Maksakahjustusega patsiendid: Kerge maksakahjustusega isikutel tõusid AUC ja Cmax vastavalt 80% ja

38%. Mõõduka maksakahjustusega isikutel tõusid AUC ja Cmax vastavalt 56,8% ja 83% (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid: Rasagiliini farmakokineetilised omadused kerge (CLcr 5080 ml/min)

ja mõõduka (CLcr 3049 ml/min) neerukahjustusega isikutel olid samasugused kui tervetel isikutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ohutusfarmakoloogia, korduvate annuste toksilisuse ja reproduktiivse toksilisuse konventsionaalsetel

uuringutel põhinevad prekliinilised andmed ei viita mingile erilisele ohule inimeste suhtes.

Rasagiliin ei omanud genotoksilisi toimeid in vivo ja mitmetes in vitro uuringutes bakteritel ning

hepatotsüütidel. Metaboliidi aktivatsioonil indutseeris rasagiliin kromosoomaberratsioonide

sagenemise ülepiirilise toksilisusega kontsentratsioonides, mis ei ole kliinilises situatsioonis

kasutatavad.

Rasagiliinil ei ilmnenud kartsinogeenset toimet rottidel läbi viidud süsteemse ekspositsiooni

uuringutes, kus kasutati 84–339 korda suuremaid plasmakontsentratsioone võrreldes inimesel

kasutatava annusega 1 mg päevas. Hiirtel sedastati kombineeritud bronhiolaarse/alveolaarse adenoomi

ja/või kartsinoomi sageduse suurenemist süsteemse ekspositsiooni kasutamisel kontsentratsioonides,

mis ületasid inimesel kasutatava annuse (1 mg päevas) puhul saavutatava plasmakontsentratsiooni

144–213 korda.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool

Maisitärklis

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Kolloidne veetustatud ränidioksiid

Steariinhape

Talk

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

Blistrid: 3 aastat

Pudelid: 3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid: Alumiinium/alumiinium blisterpakendid, mis sisaldavad 7, 10, 28, 30, 100 või 112 tabletti.

Pudelid: valged, suure tihedusega polüetüleenist pudel lapsekindla korgiga või ilma selleta, mis

sisaldab 30 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/304/001-007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 21. veebruar 2005

Müügiloa uuendamise kuupäev: 21. september 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel