Aptivus

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

APTIVUS 250 mg pehmekapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga pehmekapsel sisaldab 250 mg tipranaviiri.

Abiained (ühes kapslis): 100,0 mg etanooli, 455,0 mg makrogoolglütseroolritsinoleaati ja 12,6 mg

sorbitooli (“sorbitooli ja spetsiaalse glütserooli segu” koostisosa)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pehmekapsel.

Kapsel on roosa ja sellele on trükitud „TPV 250“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

APTIVUS on näidustatud HIV-1 infektsiooni kombineeritud retroviirusevastaseks raviks koos

ritonaviiri väikeste annustega täiskasvanuile ja vähemalt 12-aastastele noorukitele, kes on juba

eelnevalt saanud tugevat ravi ning kellel on välja kujunenud viiruse resistentsus mitmete proteaasi

inhibiitorite suhtes. APTIVUS’t tuleb kasutada kombineeritud retroviirusevastase ravi ühe osana

patsientidel, kel puuduvad muud ravivalikud.

See näidustus põhineb kahe III faasi uuringule, mis viidi läbi tugevat ravi saanud patsientidega

(eelnevalt ravitud keskmiselt 12 retroviirusvastase ainega), kellel oli välja kujunenud viiruse

resistentsus proteaasi inhibiitorite vastu ja ühe APTIVUS’e farmakokineetikat, ohutust ja efektiivsust

hinnanud, peamiselt varasemat ravi saanud 12...18-aastaste teismeliste patsientidega läbiviidud 2. faasi

uuringu tulemustel (vt lõik 5.1).

APTIVUS’e ravi määramisel tuleb hoolikalt arvestada patsiendi eelnevat ravi ja erinevate ainetega

seotud mutatsioonide mudeleid. APTIVUS’e kasutamisel tuleb juhinduda genotüübi ja fenotüübi

määramisest (kui võimalik) ja eelnevatest raviskeemidest. Ravi alustamisel tuleb arvesse võtta

mutatsioonide kombinatsioone, mis võivad negatiivselt mõjutada viroloogilist vastust APTIVUS’e ja

ritonaviiri väikeste annuste kombinatsioonile (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

APTIVUS’t tuleb alati manustada koos madala doosi ritonaviiriga, mis on farmakokineetiline

võimendi ning kombinatsioonis koos teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seega tuleb enne

APTIVUS’e ravi alustamist hoolikalt uurida ritonaviiri Ravimi omaduste kokkuvõtet (eelkõige lõike,

mis puudutavad vastunäidustusi, hoiatusi ja kahjulikke kõrvaltoimeid).

APTIVUS’t tohiks välja kirjutada arst, kellel on HIV-1 infektsiooni ravis kogemusi.

APTIVUS’t/ritonaviiri ei tohi kasutada varasemat ravi mittesaanud patsientidel.

Annustamine

Patsientidele tuleb rääkida vajadusest võtta APTIVUS’t ja ritonaviiri iga päev, nii nagu arst on välja

kirjutanud. Patsientidele tuleb selgitada, et kui annustamine on edasi lükkunud rohkem kui 5 tunni

võrra, peab patsient ootama ning võtma järgmise APTIVUS’e ja ritonaviiri annuse plaanipärasel ajal.

Patsientidele tuleb selgitada, et kui annustamine on edasi lükkunud vähem kui 5 tunni võrra, peavad

nad võtma ärajäänud annuse otsekohe ning seejärel võtma järgmise APTIVUS’e ja ritonaviiri annuse

plaanipärasel ajal.

Täiskasvanud

APTIVUS’e soovituslik annus on 500 mg, koos 200 mg ritonaviiriga (ritonaviiri väikese annusega)

kaks korda ööpäevas.

Ritonaviiri annuseid alla 200 mg kaks korda ööpäevas ei tohi kasutada, kuna need võivad muuta

kombinatsiooni efektiivsusprofiili.

Lapsed

Noorukid alates 12 eluaastast.:

APTIVUS’e soovituslik annus on 500 mg, koos 200 mg ritonaviiriga (ritonaviiri väikese annusega)

kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4 ettevaatusabinõud noorukitel).

Ritonaviiri annuseid alla 200 mg kaks korda ööpäevas ei tohi kasutada, kuna need võivad muuta

kombinatsiooni efektiivsusprofiili.

Kuna käesolevalt on vaid piiratud koguses andmed efektiivsuse ja ohutuse kohta noorukitel (vt lõik

5.1), siis on selle populatsiooni puhul eriti õigustatud viroloogilise vastuse ja taluvuse tähelepanelik

jälgimine.

Lapsed alla 12 eluaasta

APTIVUS kapslite ohutust ja efektiivsust 2...12-aastastel lastel ei ole tõestatud. Käesolevalt

olemasolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 5.1 ja 5.2, kuid annustamise kohta ei saa anda mingeid

soovitusi.

Samuti ei ole APTIVUS kapslitega võimalik saavutada adekvaatset annuse korrigeerimist alla 12 aasta

vanustel lastel. Lastele 2-12 eluaastat on saadaval APTIVUS suukaudne lahus (lisadetailide osas vt

vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet).

APTIVUS’e ohutust ja efektiivsust alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Kättesaadavad andmed

puuduvad.

Eakad patsiendid

APTIVUS’e kliinilised uuringud ei hõlmanud piisavat arvu vähemalt 65-aastaseid inimesi,

otsustamaks, kas nende ravivastus erineb nooremate inimeste omast (vt lõik 5.2).

Üldiselt tuleb APTIVUS’t manustada eakatele patsientidele ettevaatlikult ja neid kontrollida eriti

tähelepanelikult, kuna sel populatsioonil esineb sagedamini maksa-, neeru- või südamefunktsiooni

kahjustusi ning kaasuvaid haigusi või ravikuure (vt lõik 4.4).

Maksapuudulikkus

Tipranaviir metaboliseerub maksasüsteemi kaudu. Seetõttu võib maksapuudulikkus põhjustada

tipranaviiri mõjuaja pikenemist ning selle ohutusprofiili halvenemist. Seega tuleb kerge

maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh klass A) kasutada tipranaviiri ettevaatlikkusega ning

suurendada jälgimise sagedust. Tipranaviir on vastunäidustatud mõõduka või raske maksakahjustusega

(Child-Pugh’ B või C klass) patsientidele. (vt lõike 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole doseerimist vaja muuta (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

APTIVUS’e pehmekapsleid koos ritonaviiri väikeste annustega tuleb manustada söögi ajal (vt lõik

5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Keskmise või raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass B või C) patsiendid.

Rifampitsiini kombinatsioon APTIVUS´e ja samaaegselt manustatava väikeses annuses ritonaviiriga

on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

APTIVUS’ega samaaegselt ei tohi kasutada naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavaid taimseid

ravimeid, kuna selle tagajärjel võib väheneda tipranaviiri kontsentratsioon plasmas ning tema

kliinilised toimed (vt lõik 4.5).

APTIVUS’e ja ritonaviiri väikeste annuste manustamine koos selliste toimeainetega, mille kliirens

oleneb suurel määral CYP3A-st ja mille suurenenud kontsentratsioon plasmas võib põhjustada raskeid

ja eluohtlikke seisundeid, on vastunäidustatud. Sellisteks toimeaineteks on arütmiavastased ained

(amiodaroon, bepridiil, kinidiin), antihistamiinid (astemisool, terfenadiin), tungaltera alkaloidid

(dihüdroergotamiin, ergonoviin, ergotamiin, metüülergonoviin), seedetrakti motoorikat parandavad

ained (tsisapriid), neuroleptikumid (pimosiid, sertindool), rahustid/uinutid (suukaudselt manustatud

midasolaam ja triasolaam. Ettevaatus parenteraalselt manustatava midasolaami kohta vt. lõik 4.5) ja

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (simvastatiin ja lovastatiin). Samuti on vastunäidustatud α-1-

adrenoretseptori antagonist alfusosiini kasutamine, ning kopsuarteri hüpertensiooni ravi näidustusel

kasutatava sildenafiili kasutamine. Lisaks on vastunäidustatud APTIVUS’e manustamine koos

ritonaviiri väikeste annustega ja selliste ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP2D6-st,

nagu arütmiavastased preparaadid flekainiid, propafenoon ja südamepuudulikkuse puhul kasutatav

metoprolool (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

APTIVUS’t tuleb manustada koos ritonaviiri madalate annustega, sest see tagab ravitoime (vt lõik

4.2). Ilma ritonaviirita tipranaviiri manustamise tagajärjeks on tipranaviiri taseme langus plasmas,

millest võib tuleneda puudulik viirusevastane toime. Seda tuleb patsientidele selgitada.

APTIVUS’ega ei saavutata lõplikku paranemist HIV-1 infektsioonist ega AIDSist. APTIVUS’t või

mõnda muud retroviirusevastast ravimit kasutavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda

oportunistlikud infektsioonid ja muud HIV-1 infektsiooni komplikatsioonid.

Patsiente tuleb teavitada sellest, et APTIVUS’e kasutamise ajal esineb siiski HIV teistele

ülekandumise risk vere kaudu või sugulisel teel.

Tuleb jätkata vastavate ettevaatusabinõude rakendamist.

APTIVUS kapslitelt suukaudsele lahusele üleviimine: APTIVUS kapslid ei ole suukaudse lahusega

vahetatavad. Kapslitega võrreldes on tsirkuleeriva tipranaviiri kogus suurem, kui on manustatud

samasugune annus suukaudse lahusena. Samuti erineb suukaudse lahuse koostis kapslite koostisest,

sisaldades suure koguse E-vitamiini, mis on eriti märkimisväärne. Need mõlemad faktorid võivad

soodustada kõrvaltoimete riski suurenemist (tüüpi, esinemissagedust ja/või raskusastet). Seetõttu ei

tohi patsiente APTIVUS kapslitelt APTIVUS suukaudsele lahusele üle viia (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

APTIVUS suukaudselt lahuselt kapslitele üleviimine: APTIVUS suukaudne lahus ei ole kapslitega

vahetatav. Suukaudse lahusega võrreldes on tsirkuleeriva tipranaviiri kogus väikesem, kui on

manustatud samasugune annus kapslitena. Sellegipoolest tuleb lapsed, keda on eelnevalt ravitud

APTIVUS suukaudse lahusega ja kes on saanud 12-aastaseks, üle viia kapslitele – eriti seepärast, et

kapslitel on soodsam ohutuse profiil. Tuleb märkida, et üleviimisega suukaudselt lahuselt APTIVUS’e

kapsli vormile võib kaasneda tsirkuleeriva ravimi koguse vähenemine. Seega on soovitatav, et

patsiente, kes viiakse 12-aastaselt üle APTIVUS suukaudselt lahuselt kapslitele, jälgitaks

tähelepanelikult nende retroviirusevastase raviskeemi viroloogilise vastuse osas (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Vanurid: APTIVUS’e kliinilised uuringud ei hõlmanud piisavat arvu vähemalt 65-aastaseid inimesi,

otsustamaks, kas nende ravivastus erineb nooremate inimeste omast (vt lõik 5.2).Üldiselt tuleb

APTIVUS’t manustada eakatele patsientidele ettevaatlikult ja neid kontrollida eriti tähelepanelikult,

kuna sel populatsioonil esineb sagedamini maksa-, neeru- või südamefunktsiooni kahjustusi ning

kaasuvaid haigusi või ravikuure (vt lõik 4.2).

Maksahaigus: APTIVUS on vastunäidustatud keskmise või raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh

klass B või C) patsientidele. Käesoleval hetkel ei ole piisavalt andmeid APTIVUS’e ja madala annuse

ritonaviiri üheaegse kasutamise kohta B või C hepatiidi koinfektsiooniga patsientidel. Kroonilist Bvõi

C-hepatiiti põdevad patsiendid, keda on ravitud retroviirusevastaste ravimite kombinatsiooniga, on

enim ohustatud raskete maksaga seotud kõrvaltoimete poolt, mis võivad lõppeda surmaga. Sellisel

patsientide populatsioonil võib APTIVUS’t kasutada vaid juhul, kui loodetav kasu kaalub üles

võimaliku riski ning sellisel juhul tuleb suurendada kliinilist ja laboratoorset jälgimist. Juhul kui

samaaegselt toimub B- või C-hepatiidiga seotud viirusevastane ravi, palun lugege ka nende ainete

Ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kerge maksapuudulikkusega patsiente (Child-Pugh’ A klass) tuleb hoolikalt jälgida.

Eelneva maksafunktsiooni häirega, sh kroonilise aktiivse hepatiidiga patsientidel esineb kombineeritud

ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kõrvalekaldeid, mistõttu neid tuleb kontrollida vastavalt

kehtivatele tavadele. APTIVUS/ritonaviir tuleb ära jätta, kui kaasuva maksahaigusega patsiendil

tekivad maksafunktsiooni halvenemise sümptomid.

APTIVUS’e ja ritonaviiri väikeste annuste kombinatsiooni manustamisega on kaasnenud kliinilist

hepatiiti ja maksa dekompensatsiooni, sh mõned surmajuhtumid. Need on tavaliselt esinenud

kaugelearenenud HIV infektsiooniga patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mitut ravimit.

APTIVUS’e/ritonaviiri ordineerimisel maksa ensümaatiliste kõrvalekalletega või hepatiidi

anamneesiga patsientidele tuleb olla eriti ettevaatlik. Sellistel patsientidel tuleb arvestada ALT/AST

sagedasema monitooringu vajadusega.

APTIVUS’e ravi ei tohi alustada patsientidel, kellel on eelneva ravi toimel ASAT või ALAT

kõrgemad kui 5 korda üle ülemise normaalväärtuse (ULN – Upper Normal Limit), enne kui

ASAT/ALAT põhiväärtus on stabiliseerunud väärtuste juures, mis on madalam kui 5X ULN, välja

arvatud juhud, kus potentsiaalne kasu kaalub üles võimaliku ohu.

APTIVUS’e ravi tuleb lõpetada patsientidel, kellel ASAT või ALAT väärtused on suuremad kui 10X

ULN, või kellel tekivad ravi käigus kliinilise hepatiidi sümptomid. Kui on välja selgitatud teine põhjus

(nt äge A-, B- või C-hepatiit, sapipõie haigus, muud ravimid), võib pärast ASAT/ALAT taastumist

esialgsete väärtusteni kaaluda APTIVUS-ravi jätkamist.

Maksa jälgimine

Maksafunktsiooni analüüse tuleb teostada enne ravi alustamist, kahe, nelja ja seejärel iga nelja nädala

möödumisel kuni 24 nädalani ning seejärel iga kaheksa või kaheteistkümne nädala tagant.

Sagedasemad uuringud (st enne ravi alustamist, esimese ravi kuu jooksul iga kahe nädala tagant,

seejärel kord kuus kuni 48 nädalani ja edaspidi iga kaheksa või kaheteistkümne nädala tagant) on

vajalik juhtudel kui APTIVUS’t ja ritonaviiri madalaid doose manustatakse patsientidele, kellel on

tuvastatud ALT või AST aktiivsuse tõus, kerge maksapuudulikkus või kes põevad kroonilist B või C

hepatiiti või teisi maksahaigusi.

Eelnevalt ravimata patsiendid

Uuringus, mis viidi läbi varasemat retroviirusevastast ravi mitte saanud täiskasvanud patsientidega,

selgus, et tipranaviir 500 mg koos ritonaviiri 200 mg annuste manustamisega kaks korda ööpäevas

kaasnes liialt suur transaminaasi taseme olulise tõusu (3. ja 4. astme) esinemissagedus, võrrelduna

lopinaviiri/ritonaviiriga, kusjuures efektiivsuse osas ei täheldatud mingit paremust (trend madalama

efektiivsuse suunas). Uuring lõpetati ennetähtaegselt, 60 nädala pärast. Seetõttu ei tohi tipranaviiri

koos ritonaviiriga kasutada varasemat ravi mitte saanud patsientidel (vt lõik 4.2).

Neerupuudulikkus

Kuna tipranaviiri renaalne kliirens on tühine, siis neerukahjustusega patsientidel aine

plasmakontsentratsiooni tõusu arvatavasti ei teki.

Hemofiilia

On teateid, et proteaasi inhibiitoritega ravitud ja A- või B-tüüpi hemofiiliat põdevatel patsientidel on

esinenud intensiivsemat veritsemist, sh spontaanseid naha hematoome ja hemartroosi. Mõningatele

patsientidele manustati täiendavat VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati

sellise ravikuuri ajal või pärast seda ka ravi proteaasi inhibiitoritega. Põhjusliku seose olemasolus

ollakse kindlad, kuid toimemehhanismi ei ole olnud võimalik selgitada. Hemofiilia patsiente tuleb

veritsuse suurenemise ohust informeerida.

Veritsus

RESIST uuringus osalejatel, kes said APTIVUS’t koos ritonaviiriga, oli suurem risk veritsuste

tekkimiseks; 24. nädalal oli suhteline risk 1,98 (95% CI=1,03; 3,80). 48. nädalal suhteline risk langes

1.27 (95% CI=0.76, 2.12). Veritsusjuhtudel ei olnud sarnast mustrit ning koagulatsiooni parameetrites

ei olnud erinevust kontrollgrupi ja ravi saava grupi vahel. Selle nähtuse olulisust tuleb veel uurida.

APTIVUS’t kasutavatel patsientidel on täheldatud letaalset ja mitteletaalset intrakraniaalset

hemorraagiat (IKH). Neist patsientidest paljudel esines kaasuvaid haigusi või said samaaegselt teisi

ravimeid, mis võisid põhjustada või soodustada seda komplikatsiooni. Siiski mõningatel juhtudel ei

saa välistada APTIVUS’e rolli. Enne IKH teket ega üldiselt ei ole patsientidel täheldatud mingit

ebanormaalset vere ega hüübivuse parameetrite mudelit. Seetõttu ei ole APTIVUS-ravi saavatel

patsientidel senistel andmetel rutiinne hüübivuse parameetrite mõõtmine näidustatud.

Seni on suurenenud IKH riski täheldatud kaugelearenenud HIV-haiguse/AIDS-iga patsientidel – nagu

neil, keda raviti APTIVUS’e kliinilistes uuringutes.

In vitro katsed näitasid, et tipranaviir pärsib APTIVUS’e/ritonaviiri terapeutiliste kontsentratsioonide

puhul inimesel trombotsüütide agregatsiooni.

Rottidel suurendas E-vitamiiniga koosmanustamine tipranaviiri toimeid veritsusele (vt lõik 5.3

Prekliinilised ohutusandmed).

APTIVUS’t koos ritonaviiri väikeste annustega tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kel võib

kaasneda traumajärgse, postoperatiivse või teistest haigustest tingitud verejooksude suurenenud risk,

või kes saavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt suurendavad verejooksude ohtu – nt

trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid ja antikoagulante või kes võtavad täiendavat E-vitamiini.

Kliiniliste uuringute jälgimisest saadud tsirkuleeriva ravimi hulga piiridel põhinevalt ei soovitata

patsientidele samaaegselt manustada rohkem kui 1200 TÜ E-vitamiini ööpäevas.

Diabeet/Hüperglükeemia

Retroviirusevastast ravi, sh proteaasi inhibiitoreid saavatel patsientidel on täheldatud suhkurtõve või

hüperglükeemia tekkimist või olemasoleva suhkurtõve ägenemist. Neist mõnel juhtumil on

hüperglükeemia olnud raskekujuline ning vahel on kaasnenud ketoatsidoos. Paljudel patsientidel

esines ka kaasnevaid haigusseisundeid, mida raviti selliste preparaatidega, mille kasutamisega seoses

on esinenud suhkurtõve või hüperglükeemia kujunemist.

Lipiidide taseme tõus

APTIVUS’e ja ritonaviiri väikeste annuste kasutamisel koos teiste retroviirusevastaste ravimitega on

kaasnenud triglütseriidide ja kolesterooli taseme tõus plasmas. Enne tipranaviirravi ja ravi kestel tuleb

triglütseriidide ja kolesterooli taset testida. Ravist põhjustatud lipiidide taseme tõusu tuleb vastavalt

vajadusele ravida.

Rasvaladestuse ümberjaotumine

Kombineeritud retroviirusevastase raviga seoses on HIV nakkusega patsientidel täheldatud organismi

rasvladestumise ümberjaotumist (lipodüstroofiat). Selle pikaajaline tagajärg on seni teadmata, samuti

ei teata selle tekkemehhanismi. On oletatud seost vistseraalse lipomatoosi ja proteaasi inhibiitorite,

ning lipoatroofia ja nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel. Lipodüstroofia ohtu

suurendavad individuaalsed faktorid, nt vanus, toimeainega seotud faktorid, nt retroviirusevastase ravi

pikk kestus, ja kaasnevad metaboolsed häired. Kliiniline läbivaatus peab hõlmama rasva

ümberladestumise füüsiliste ilmingute hindamist. Vajalikuks võib osutuda seerumi lipiidide taseme ja

vereglükoosi mõõtmine tühja kõhuga. Lipiidide häireid tuleb vastavalt vajadusele ravida (vt lõik 4.8).

Immuunsuse reaktivatsiooni sündroom

HIV infektsiooni ja raske immuunpuudulikkusega patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase

ravi (CART) alustamisel tekkida põletikureaktsioon haigust mittetekitavatele (asymptomatic) või

residuaalsetele oportunistlikele mikroobide vastu (residual opportunistic pathogens) ning põhjustada

raskeid kliinilisi seisundeid või sümptomite halvenemist. Tavaliselt on sellised reaktsioonid esinenud

CART esimestel nädalatel või kuudel. Nende olulisemateks näideteks on tsütomegaloviirus-retiniit,

generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid, ning Pneumocystis pneumonia.

Põletikusümptomeid tuleb hinnata ning vajadusel alustada ravi. Peale selle on kliinilistes uuringutes,

kus on kasutatud APTIVUS’t koos ritonaviiri madalate doosidega täheldatud viiruste Herpes simplex

ja Herpes zoster reaktivatsiooni.

Lööve

Patsientidel, kes on saanud APTIVUS’t koos ritonaviiri madalate doosidega on täheldatud kerge ja

keskmise raskusega lööbe tekkimist, kaasa arvatud nõgestõbi, makulopapulaarne lööve ning ka

valgustundlikkuse esinemist. 3. faasi uuringutes täheldati, 48 nädala pärast 15,5 %-l meestest ja

20,5 %-l naistest, kes said APTIVUS’t koos ritonaviiri väikeste annustega, erinevat tüüpi lööbeid.

Lisaks sellele, ühes koosmõju uuringus, kus tervetele vabatahtlikele naistele manustati peale

ühekordset etinüülöstradiooli doosi APTIVUS’t koos ritonaviiri madala doosiga, tekkis 33%-l

indiviididel lööve. Lööbega kaasnevat liigesevalu või kangust, kurgupitsitust või üldist kihelust

täheldati nii meestel kui naistel, kellele manustati APTIVUS’t koos ritonaviiri madala doosiga.

Lastega läbi viidud kliinilistes uuringutes täheldati, et lööbe (kõik astmed, kõik kausaalsused)

esinemissagedus 48 ravinädala jooksul oli kõrgem kui täiskasvanud patsientidel.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise,

alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse

esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast

ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või

liikumisraskused.

Koostoimed

Tipranaviiri koostoimeprofiil, manustatuna koos ritonaviiri madala doosiga on keeruline. Tipranaviiri

koostoime profiili mehhanismide ja võimalike mehhanismide kirjelduse leiate lõigust 4.5.

Abakaviir ja zidovudiin: APTIVUS’e ja ritonaviiri väikeste annuste koosmanustamine koos

zidovudiini või abakaviiriga põhjustab nende mitte-nukleosiidsete pöörd-transkriptaasi inhibiitorite

(NRTI-de) plasmakontsentratsiooni tugeva tõusu. Seega ei ole zidovudiini ja abakaviiri samaaegne

kasutamine koos APTIVUS’e ja madala annuse ritonaviiriga soovitatav, välja arvatud juhul kui teisi

NRTI-sid ei ole patsiendi raviks võimalik kasutada (vt lõik 4.5).

Proteaasi inhibiitorid: APTIVUS’e ja ritonaviiri väikeste annuste koosmanustamine koos proteaasi

inhibiitoritega nagu amprenaviir, lopinaviir või sakvinaviir (kõiki manustatakse koos ritonaviiri

madala annusega) põhjustab nende proteaasi inhibiitorite plasmakontsentratsiooni tugeva vähenemise.

APTIVUS’e ja väikese annuse ritonaviiri samaaegsel manustamisel atasanaviiriga täheldati

atasanaviiri plasmakontsentratsiooni olulist langust ning tipranaviiri ja ritonaviiri kontsentratsiooni

märkimisväärset tõusu (vt lõik 4.5). Seni puuduvad andmed tipranaviiri ja ritonaviiri väikeste annuste

koostoimetest muude proteaasi inhibiitoritega kui ülal nimetatud. Seega ei ole proteaasi inhibiitorite

samaaegne kasutamine koos tipranaviiri ja madala annuse ritonaviiriga soovitatav.

Suukaudsed kontratseptiivid ja östrogeenid: kuna APTIVUS kombinatsioonis ritonaviiri väikeste

annustega põhjustab etinüülöstradiooli taseme langust vereplasmas, ei soovitata

APTIVUS’e/ritonaviiri kombinatsiooni nende ravimitega samaaegselt kasutada. Samaaegselt

östrogeenipõhiseid kontratseptiive kasutavad naised peavad kasutama alternatiivseid või täiendavaid

rasestumisvastaseid meetmeid (vt lõik 4.5). Hormoonasendusravi raames östrogeene kasutavaid

patsiente tuleb kliiniliselt jälgida östrogeeni defitsiitsuse sümptomite suhtes. Östrogeene kasutavatel

naistel on suurem oht kerge nahalööbe tekkeks.

Krambivastased ravimid: karbamasepiini, fenobarbitaali ja fenütoiini ordineerimisel tuleb olla

ettevaatlik. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel võib tipranaviiri kontsentratsioon plasmas langeda

ning APTIVUS’e efektiivsus väheneda.

Halofantriin, lumefrantiin: halofantriini ja lumefrantiini üheaegne manustamine koos APTIVUS’e ja

madala doosi ritonaviiriga ei ole soovitatav tänu nende metaboolsele profiilile ning torsades de pointes

tekkimise riskile.

Disulfiraam/metronidasool: tipranaviir pehmekapslid sisaldavad alkoholi (7 % etanooli, st 100 mg ühe

kapsli kohta või kuni 200 mg annuse kohta), seega võib tekkida antabusreaktsioon, kui Tipranaviir’t

manustada koos disulfiraami või teiste seda reaktsiooni põhjustavate ravimitega (nt metronidasooliga).

Flutikasoon: tipranaviiri ja ritonaviiri väikeste annuste üheaegne manustamine koos flutikasooni või

teiste glükokortikoididega, mida metaboliseeritakse CYP3A4 kaudu ei ole soovitatav, välja arvatud

juhul, kui potentsiaalne kasu kaalub üles võimaliku süsteemse kortkosteroidefekti tekkimise riski,

kaasa arvatud Cushing’i sündroom ning adrenaalne supressioon (vt lõik 4.5).

Atorvastatiin: tipranaviiri ja ritonaviiri väikeste annuste üheaegne manustamine tõstab atorvastatiini

plasmakontsentratsiooni (vt. Lõik 4.5). Selline kombinatsioon ei ole soovitatav. Kaaluda tuleks teiste

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite nagu pravastatiini, fluvastatiini või rosuvastatiini kasutamist (vt

lõik 4.5). Siiski kui patsiendi raviks on spetsiifiliselt vajalik atorvastatiin, tuleb seda alustada kõige

väiksema annusega, ning patsienti tuleb hoolikalt jälgida.

Omeprasool ja teised prootonpumba inhibiitorid: APTIVUS’e ja ritonaviiri samaaegne kasutamine

omeprasooli, esomeprasooli või teiste prootonpumba inhibiitoritega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kolhitsiin:

Kolhitsiini manustamist koos APTIVUS’e ja väikeste ritonaviiri annustega ei soovitata (vt lõik 4.5).

Salmeterool:

Salmeterooli kasutamist koos APTIVUS’e ja väikeste ritonaviiri annustega ei soovitata (vt lõik 4.5).

Bosentaan:

Kuna bosentaanil esineb märkimisväärne hepatotoksilisus ning APTIVUS’e ja väikeste annuste

ritonaviiriga võib kaasneda maksatoksilisuse tõus, ei soovitata sellist kombinatsiooni kasutada.

Teatavate abiainetega seotud hoiatused:

Kuna APTIVUS sisaldab väikeses koguses sorbitooli, ei tohi harvaesineva päriliku

fruktoositalumatusega patsiendid seda ravimit kasutada.

APTIVUS sisaldab makrogoolglütserool-ritsinoleaati, mis võib põhjustada mao häireid ja

kõhulahtisust.

See ravimpreparaat sisaldab 7 mahuprotsenti etanooli (alkoholi), st kuni 400 mg ööpäevase annuse

kohta, mis võrdub 8 ml õllega või vähem kui 4 ml veiniga.

See on kahjulik alkohoolikutele.

Seda tuleb arvesse võtta rasedatel ja imetavatel naistel, lastel ning kõrge riski rühmadel nagu näiteks

maksahaiguse või epilepsia patsiendid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

APTIVUS’e ja madala doosiga ritonaviiri koosmanustamisel on nende koostoimeprofiil teiste

ravimitega keeruline ja vajab erilist tähelepanu, eelkõige teiste retroviirusvastaste ainete kasutamise

korral.

Koostoimete uuringud on teostatud ainult täiskasvanutega.

Tipranaviiri metaboolne profiil:

Tipranaviir on tsütokroom P450 CYP3A substraat, induktor ja inhibiitor. Manustatuna koos

ritonaviiriga soovitatavas annuses (vt lõik 4.2), toimub P450 CYP3A summaarne pärssimine.

APTIVUS’e ja ritonaviiri väikeste annuste manustamine koos peamiselt CYP3A abil

metaboliseeruvate ravimitega võib esile kutsuda tipranaviiri või teise ravimi plasmakontsentratsiooni

muutust, mis võib mõjutada ravitoimet või põhjustada soovimatuid toimeid (vt nende ainete loetelu ja

omadusi allpool). Ravimid, mis on vastunäidustatud spetsiaalselt seoses tõenäoliste koostoimete

raskusega ja raskete kõrvaltoimete võimalusega, on üksikasjalikult kirjeldatud käesolevas lõigus ja

loetletud lõigus 4.3.

16 terve vabatahtlikuga, kellele manustati kaks korda ööpäevas tipranaviir 500 mg koos ritonaviiri

200 mg kapslitega 10 päeva jooksul, viidi läbi kombineeritud uuring, hindamaks lõpptoimet

maksaensüümide CYP 1A2 (kofeiin), 2C9 (varfariin), 2D6 (dekstrometorfaan), nii soole kui maksa

CYP 3A4 (midasolaam) ja P-glükoproteiini (Pgp) (digoksiin) aktiivsusele.

Tasakaalukontsentratsioonide korral esines märkimisväärne CYP 1A2 indutseerimine ja vähene CYP

2C9 indutseerimine. Täheldati tugevat CYP 2D6 ja nii maksa kui soole CYP 3A4 aktiivsuste

inhibeerimist. Pgp aktiivsust inhibeerib oluliselt esimene annus, kuid tasakaalu seisundis täheldati

kerget indutseerimist. Allpool on esitatud sellest uuringust saadud praktilised soovitused.

Inimese maksa mikrosoomide uuringud näitasid, et tipranaviir on CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 ja

CYP 2D6 inhibiitor. Tipranaviir koos ritonaviiriga lõplik mõju on CYP 2D6 inhibitsioon, kuna

ritonaviir on ka CYP 2D6 inhibiitor. Nagu üks esialgne uuring tipranaviir koos ritonaviiriga in vivo

lõpptoimest isoensüümidele CYP 1A2, CYP 2C9 ja CYP 2C19 näitas, avaldab tipranaviir koos

ritonaviiriga pärast mitmepäevast ravi indutseerivat potentsiaali CYP 1A2 ning – vähemal määral –

CYP 2C9 ja P-gp suhtes. Ei ole andmeid, kas tipranaviir inhibeerib või indutseerib

glükuronosüültransferaase.

In vitro uuringud on näidanud, et tipranaviir on Pgp substraat, kuid ka inhibiitor.

Keeruline on ennustada APTIVUS’e ja väikese annuse ritonaviiri koosmanustamise lõplikku mõju

selliste ainete biosaadavusele ja plasmakontsentratsioonidele, mis on korraga nii CYP3A ja Pgp

substraatideks. Lõplik mõju võib olla muutuv ning sõltuda koosmanustatud ainete suhtelisest

afiinsusest CYP3A ja Pgp suhtes ning esmasest lagundamisest ja väljavoolust soolestikus.

APTIVUS’e ja CYP3A ja/või Pgp-d indutseerivate ainete koosmanustamisel võib väheneda

tipranaviiri kontsentratsioon ning selle terapeutiline mõju (vt allpool vastavate ainete nimekirja ja

täpsemat informatsiooni). APTIVUS’e ja Pgp-d inhibeerivate ainete koosmanustamisel võib

suureneda tipranaviiri plasmakontsentratsioon.

Alljärgnevas tabelis on loetletud teada olevad ja teoreetilised koostoimed valikuliste

retroviirusevastaste ja mitte-retroviirusevastaste ravimitega.

Kõrvaltoimete tabel

Alljärgnevas tabelis on loetletud koostoimed APTIVUS’e ja samaaegselt manustatud ravimite vahel

(toime tugevnemist tähistab “↑”, toime nõrgenemist tähistab “↓”, muutusi ei esine tähistatakse “↔”,

ükskord ööpäevas tähistatakse “QD”, kaks korda ööpäevas tähistatakse “BID”).

Kui ei ole teisiti märgitud, siis uuringud, mille detailid on allpool esitatud, on teostatud APTIVUS/r

soovituslike annustega (st 500/200 mg BID). Siiski mõned farmakokineetiliste koostoimete uuringud

ei ole läbi viidud selle soovitusliku annusega. Sellele vaatamata võib neist koostoime uuringutest

paljude tulemusi laiendada soovituslikule annusele, kuna kasutatud annused (nt TPV/r 500/100 mg,

TPV/r 750/200 mg) väljendasid maksaensüümide indutseerimise ja inhibeerimise äärmusi ning on

mainitud sulgudes APTIVUS/r soovitusliku annusega.

Kuna nukleosiidide ja nukleotiidide analoogidel puudub oluline mõju P450 ensüümsüsteemile, ei ole vaja

APTIVUS’e annust nende ravimitega koosmanustamisel kohandada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tipranaviiri kasutamisest rasedatel on andmeid ebapiisavalt. Loomadega teostatud uuringud on

näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik oht inimraseduse korral ei ole teada.

Tipranaviiri tohib kasutada raseduse ajal ainult sel juhul, kui loodetav kasu emale ületab võimaliku

ohu lootele.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Tipranaviiril ja suukaudsetel kontratseptiividel esineb ebasoodsaid koostoimeid, mistõttu tuleb

tipranaviir-ravi ajal kasutada muud efektiivset ja ohutut kontratseptsiooni meetodit (vt lõik 4.5).

Imetamine

Seoses soovitusega, et HIV-infektsiooniga emad mitte mingil juhul ei imetaks lapsi postnataalse HIV

ülekandumise vältimiseks, peavad emad APTIVUS-ravi ajaks imetamise lõpetama.

Viljakus

Tipranaviiri kohta puuduvad kliinilised andmed viljakuse suhtes. Tipranaviiriga läbiviidud

prekliinilised uuringud ei näidanud mingeid kõrvaltoimeid viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Seoses APTIVUS’ega registreeritud kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks olid seedetrakti kaebused

nagu kõhulahtisus, iiveldus ja hüperlipideemia. Kõige raskemateks kõrvaltoimeteks on

maksakahjustus ja maksatoksilisus. Intrakraniaalset hemorraagiat (IKH) täheldati ainult

turuletulekujärgselt (vt lõik 4.4).

APTIVUS’e ja ritonaviiri väikeste annuste kombineeritud ravi on seostatud tugeva toksilisusega

maksa suhtes. RESIST uuringute III faasis oli tipranaviiril koos ritonaviiriga grupis transaminaaside

tõusu sagedus oluliselt suurem kui võrdlusgrupis. Seega on vajalik APTIVUS’e ja ritonaviiri madala

annuse kombineeritud ravi saavate patsientide hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

Hetkel on saadaval vähe andmeid APTIVUS’e ja ritonaviiri madalate dooside kombineeritud ravi

kohta patsientidel, kellel on hepatiit B või C koinfektsioon. Seega tuleb APTIVUS’t hepatiit B või C

koinfektsiooniga patsientidel kasutada ettevaatlikkusega. APTIVUS’t tohib sellel patsientide

populatsioonil kasutada vaid siis, kui saadav kasu kaalub üles võimaliku riski ning kindlasti koos

suurema kliinilise ja laboratoorse jälgimisega.

Kõrvaltoimete hinnang HIV-1 kliinilise uuringu andmetest põhineb kogemusel, mis saadi kõigist II ja III faasi

uuringutest täiskasvanutega, keda raviti 500 mg tipranaviiri ja 200 mg ritonaviiri annusega kaks korda ööpäevas

(n=1 397), ning kõrvaltoimed on allpool loetletud vastavalt organsüsteemi klassi ja esinemissageduse

alusel vastavalt järgmistele kategooriatele:

Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100...< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000...< 1/100), harv

(≥ 1/10 000...<1/1 000)

APTIVUS’ega seotud kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina, mis põhineb kliinilistel uuringutel ja

turuletulekujärgsel kogemusel:

Vere ja lümfisüsteemi häired

aeg-ajalt neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

aeg-ajalt ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

sage hüpertriglütserideemia, hüperlipideemia

aeg-ajalt isutus, söögiisu vähenemine, kehakaalu

langus, hüperamülaseemia,

hüperkolesteroleemia, suhkurtõbi,

hüperglükeemia

harv dehüdratsioon, näo kõhnumine

Psühhiaatrilised häired

aeg-ajalt unetus, unehäired

Närvisüsteemi häired

sage peavalu

aeg-ajalt pearinglus, perifeerne neuropaatia, unisus

harv intrakraniaalne hemorraagia*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

aeg-ajalt düspnoe

Seedetrakti häired

väga sage kõhulahtisus, iiveldus

sage oksendamine, kõhupuhitus, kõhuvalu,

kõhusisese rõhu tõus, vedel iste, düspepsia

aeg-ajalt gastroösofagaalne reflukshaigus, pankreatiit

harv lipaasi taseme tõus

Maksa ja sapiteede häired

aeg-ajalt maksaensüümide (ALAT, ASAT) taseme

tõus, tsütolüütiline hepatiit, ebanormaalsed

maksafunktsiooni testid (ALAT, ASAT),

toksiline hepatiit

harv maksapuudulikkus (sh letaalse lõppega),

hepatiit, rasvmaks, hüperbilirubineemia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

sage lööve

aeg-ajalt sügelus, lipohüpertroofia, eksanteem,

lipoatroofia, omandatud lipodüstroofia

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

aeg-ajalt lihasvalu, lihaskramp

Neerude ja kuseteede häired

aeg-ajalt neerupuudulikkus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

sage väsimus

aeg-ajalt palavik, gripisarnane haigus, halb enesetunne

* See kõrvaltoime tehti kindlaks turuletulekujärgse järelevalve käigus, kuid ei täheldatud

randomiseeritud kontrollitud kliinilistes uuringutes. Sageduse kategooria hinnati statistilisest

kalkulatsioonist, mis põhines APTIVUS’ele randomiseeritud kontrollitud kliinilistes uuringute ja

erakorralise kasutamise käigus eksponeeritud patsientide koguarvul (n=6 300).

c. Valikuliste kõrvaltoimete kirjeldus

Järgnevaid kliinilise ohutuse tunnuseid (maksatoksilisus, hüperlipideemia, veritsused, lööve) esines

RESIST uuringutes suurema sagedusega tipranaviiri koos ritonaviiriga ravitud patsientidel võrreldes

kontrollgrupiga, või on neid täheldatud tipranaviiri manustamisel koos ritonaviiriga. Nende kliinilist

olulisust ei ole veel täielikult uuritud.

Maksatoksilisus: pärast 48 nädalast jälgimist oli tasemel 3 või 4 ALAT ja/või ASAT kõrvalekallete

sagedus suurem tipranaviir/ritonaviiri ravi saavatel patsientidel võrreldes kontrollgrupiga (vastavalt 10

% ja 3,4 %). Mitme muutujaga analüüsid näitasid ALAT või ASAT baasväärtust kõrgemal kui

DAIDS tase 1 ning hepatiit B või C koinfektsioon oli sellise tõusu riskifaktoriks. Suurem osa

patsientidest olid võimelised jätkama tipranaviiri ravi koos ritonaviiriga.

Hüperlipideemia: triglütseriidide tõus tasemele 3 või 4 esines sagedamini tipranaviiri ravi koos

ritonaviiriga saavatel patsientidel võrreldes kontrollgrupiga. 48 nädala pärast oli tase 25,2 %

tipranaviir/ritonaviiri ravi saavatel patsientidel ja 15,6 % kontrollgrupis.

Veritsus: RESIST uuringus osalejatel, kes said tipranaviiri ravi koos ritonaviiriga, oli suurem risk

veritsuste tekkimiseks; 24. nädalal oli suhteline risk 1,98 (95% CI=1,03; 3,80). 48. nädalal suhteline

risk langes 1.27 (95% CI=0.76, 2.12).Veritsusjuhtudel ei olnud sarnast mustrit ning koagulatsiooni

parameetrites ei olnud erinevust kontrollgrupi ja ravi saava grupi vahel. Selle nähtuse olulisust tuleb

veel uurida.

Tipranaviiri kasutavatel patsientidel on täheldatud letaalset ja mitteletaalset intrakraniaalset

hemorraagiat (IKH). Neist patsientidest paljudel esines kaasuvaid haigusi või said samaaegselt teisi

ravimeid, mis võisid põhjustada või soodustada seda komplikatsiooni. Siiski mõningatel juhtudel ei

saa välistada tipranaviiri rolli. Enne IKH teket ega üldiselt ei ole patsientidel täheldatud mingit

ebanormaalset vere ega hüübivuse parameetrite mudelit. Seetõttu ei ole APTIVUS-ravi saavatel

patsientidel senistel andmetel rutiinne hüübivuse parameetrite mõõtmine näidustatud.

Seni on suurenenud IKH riski täheldatud kaugelearenenud HIV-haiguse/AIDS-iga patsientidel – nagu

neil, keda raviti APTIVUS’e kliinilistes uuringutes.

Lööve: Kosmõju uuringus täheldati tipranaviiri ja madala doosiga ritonaviiri samaaegsel manustamisel

koos etinüülöstradiooli/noretindrooniga naistel kergete löövete suurt esinemissagedust. RESIST

uuringutes oli lööbe tekkimise sagedus tipranaviir/ritonaviiri ja kontrollgruppides sarnane (vastavalt

16.3 % vs. 12.5 %; vt lõik 4.4). Tipranaviiri kliiniliste uuringute programmides ei ole esinenud ühtegi

Stevens-Johnson’i sündroomi või toksilise epidermaalse nekrolüüsi juhtu.

Laboratoorsed kõrvalekalded

Olulisemad kliiniliste laboratoorsete uuringute kõrvalekallete (3. või 4. aste) esinemissagedused, mida

täheldati vähemalt 2%-l patsientidest III faasi kliinilistes uuringutes (RESIST-1 ja RESIST-2) pärast

48 nädalat olid ASAT tõus (6,1 %); ALAT tõus (9,7 %); amülaasi tõus (6,0 %); kolesterooli tõus (4,2

%); triglütseriidide tõus (24,9 %) ja valgete vereliblede hulga langus (5,7 %).

Kombineeritud retroviirusevastase raviga, sh raviskeemidega, mis sisaldavad proteaasi inhibiitorit,

kaasneb mõnedel patsientidel keharasvade ümberjaotumine, sh perifeerse nahaaluse rasva kadu,

kõhusisese rasva koguse suurenemine, rinnanäärmete hüpertroofia ja dorsotservikaalne rasva

kogunemine (piisoniküür). Proteaasi inhibiitorid on seotud ka metaboolsete häiretega nagu

hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus ja hüperglükeemia.

Samuti on proteaasi inhibiitoritega täheldatud kreatiniinfosfokinaasi taseme tõusu, lihasvalu,

lihastepõletikku ning harva ka rabdomüolüüsi, eriti kasutamisel koos nukleosiidsete

pöördtranskriptaasi inhibiitoritega.

Raske immuunpuudulikkusega HIV-patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi (CART)

alustamisel tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele (asymptomatic) või residuaalsetele

oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4). RESIST uuringutes täheldati herpes simplex ja herpes

zoster viirusinfektsioonide reaktiveerumist.

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid,

kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi.

Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt. lõik 4.4).

d. Lapsed

Avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus, milles võrreldi tipranaviiri ja ritonaviiri kombineeritud

annuseid (uuring 1182.14), osales 28 last, kes olid vähemalt 12-aastased ja kes said APTIVUS

kapsleid. Üldiselt olid ravimi kõrvaltoimed samasugused nagu täiskasvanuil täheldatud, välja arvatud

asjaolu, et oksendamine, lööve ja palavik esinesid sagedamini lastel kui täiskasvanuil. Kõige

sagedamini registreeritud mõõdukad või rasked kõrvaltoimed 48 nädala analüüsis on märgitud allpool.

Kõige sagedamini registreeritud mõõdukateks või rasketeks kõrvaltoimeteks 12...18-aastastel

pediaatrilistel patsientidel, kes võtsid Aptivus kapsleid (täheldati vähemalt 2 lapsel, uuring 1182.14,

48. nädala analüüsid, Full Analysis Set).

Ravitud patsiente kokku (N) 28

Kõrvaltoimed [N(%)]

Oksendamine/öökimine 3 (10,7)

Iiveldus 2 (7,1)

Kõhuvalu1 2 (7,1)

Lööve2 3 (10,7)

Unetus 2 (7,1)

ALAT taseme tõus 4 (14,3)

1. Hõlmab kõhuvalu (N=1) ja düspepsiat (N=1).

2. Mõiste “lööve” sisaldab üht või enamat eelistatud terminit: lööve, ravimlööve, makulaarne lööve, papulaarne lööve,

erüteem, makulo-papulaarne lööve, sügelev lööve ja urtikaaria.

4.9 Üleannustamine

Kogemused tipranaviiri üleannustamisega inimesel on väga piiratud. Mingeid spetsiifilisi üleannuse

sümptomeid ei ole teada. Tavaliselt võivad üleannustamisest tuleneda kõrvaltoimete suurem

esinemissagedus ja raskusaste.

Antidooti tipranaviirile ei ole teada. Üleannuse ravi peab sisaldama üldisi toetavaid meetmeid, sh

eluliste funktsioonide jälgimist ja patsiendi kliinilise seisundi hindamist. Vajadusel võib imendumata

tipranaviiri elimineerimiseks kutsuda esile oksendamine või teha maoloputust. Samuti võib

imendumata toimeaine eelmaldamisel olla abi aktiveeritud söe manustamisest. Kuna tipranaviir

seondub suures ulatuses valkudega, siis dialüüsist tema eemaldamisel arvatavasti olulist abi ei ole.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid,

ATC-kood: J05A E09

Toimemehhanism

Inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) koodi kuulub aspartüülproteaas, mis omab olulist

tähtsust viiruse proteiinide prekursorite lõhustumises ja küpsemises. Tipranaviir on mittepeptiidne

HIV-1 proteaasi inhibiitor, mis pärsib viiruse replikatsiooni, vältides viiruseosakeste küpsemist.

Viirusevastane toime in vitro

Tipranaviir pärsib HIV-1 laboratoorsete tüvede ja ägedalt infitseeritud T-lümfotsüütide kliiniliste

isolaatide replikatsiooni, kusjuures 50 % ja 90 % efektiivne kontsentratsioon (EC50 ja EC90) on

vastavalt 0,03...0,07 μM (18...42 ng/ml) ja 0,07...0,18 μM (42...108 ng/ml). In vitro on tipranaviiril

täheldatud viirusevastast toimet suure kogumi HIV-1 B-alatüübi mitte M-klaadi kuuluvate isolaatide

vastu (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). O-alatüübi ja HIV-2 isolaatidel on

täheldatud in vitro vähenenud tundlikkust tipranaviiri suhtes, kusjuures EC50 väärtused on vahemikus

vastavalt 0,164...1 μm ja 0,233...0,522 μm.

Valguga seonduvuse uuringud on näidanud, et tipranaviiri viirusevastane aktiivsus väheneb keskmiselt

3,75-kordselt inimseerumi keskkonnas.

Resistentsus

In vitro resistentsuse areng tipranaviirile on aeglane ja keerukas. Ühes üksikus in vitro

resistentsuskatses valiti 9 kuu pärast HIV-1 isolaat, mille tundlikkus tipranaviiri suhtes oli 87 korda

langenud, ning selgitati välja, et see sisaldas kümme proteaasi mutatsiooni: L10F, I13V, V32I, L33F,

M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V ning mutatsiooni gag polüproteiini CA/P2 lahknemiskohas.

Pöörduvad geneetilised katsed näitasid, et 6 mutatsiooni olemasolu proteaasis (I13V, V32I, L33F,

K45I, V82L, I84V) oli vajalik rohkem kui 10-kordse resistentsuse saavutamiseks tipranaviiri suhtes,

kusjuures kõigi 10 mutatsiooniga genotüübiga kaasnes 69-kordne tundlikkuse langus tipranaviiri

suhtes. In vitro katsetes ilmnes vastupidine korrelatsioon tipranaviirresistentsuse astme ja viiruse

replikatsioonivõime vahel. Rekombinantsed viirused, mille tipranaviiritundlikkus on vähemalt 3 korda

langenud, kasvavad kiirusega, mis on vähem kui 1 % metsikutel HIV-1 tüvedel avastatud kasvu

kiirusest samades tingimustes. Tipranaviiri suhtes resistentsetel viirustel, mis on in vitro saadud

metsikutest HIV-1 tüvedest, on tundlikkus vähenenud proteaasi inhibiitorite amprenaviiri, atazanaviiri,

indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri ja ritonaviiri suhtes, kuid tundlikkus sakvinaviiri suhtes on säilinud.

Mitmekordse astmelise regressiooni analüüside seerias, milles uuriti esialgseid ja kõigis kliinilistes

uuringute ravitud genotüüpe, avastati, et 16 aminohapet olid seotud tiprinaviiri suhtes tundlikkuse

vähenemise ja/või viiruse koguse vähenemisega 48. nädalal. Nendeks olid 10V, 13V, 20M/R/V, 33F,

35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D ja 84V. Kliinilised isolaadid, millel

esines tiprinaviiritundlikkuse ≥ 10-kordne vähenemine, kandsid 8 või rohkem tiprinaviiriga seotud

mutatsiooni. 2. ja 3. faasi kliinilistes uuringutes tõestati 276-l ravitud genotüüpidega patsiendil, et

tipranaviir-raviga tekkivateks mutatsioonideks on valdavalt L33F/I/V, V82T/L ja I84V. Tundlikkuse

vähenemiseks on tavaliselt vaja kõigi nende kolme kombinatsiooni. Positsioonil 82 tekivad

mutatsioonid kahel teel: esiteks – eelneva mutatsiooni 82A selektsioon 82T-le; teiseks – 82V

metsiktüübi selektsioon 82L-le.

Ristresistentsus

Tipranaviiril säilib olulisel määral viirusevastane toime (vähem kui 4-kordne tundlikkuse langus)

enamuse HIV-1 kliiniliste isolaatide suhtes, mille tundlikkus on ravi käigus langenud tänapäeval

heakskiidetud proteaasi inhibiitoritele nagu amprenaviir, atazanaviir, indinaviir, lopinaviir, ritonaviir,

nelfinaviir ja sakvinaviir. Viirustel, mis on saadud ohtralt ravitud patsientidelt, kes on saanud mitmeid

peptiidse proteaasi inhibiitoreid, on üle 10-kordne tundlikkuse langus tipranaviiri suhtes on ebaharilik

(< 2,5 % testitud isolaatidest).

EKG hindamine

Tipranaviiri ja väikese annuse ritonaviiri toimet QTcF intervallile mõõdeti uuringus, millesse oli

kaasatud 81 tervet inimest, kes said kaks korda ööpäevas 2,5 päeva jooksul järgmist ravi:

tipranaviir/ritonaviir (500/200 mg), tipranaviir/ritonaviir supraterapeutilises annuses (750/200 mg) ja

platseebo/ritonaviir (-/200 mg). Pärast algväärtust ja platseebole kohandamist oli maksimaalne

keskmine QTcF muutus 3,2 msec (1-poolne 95% ülemine CI: 5,6 msec) 500/200 mg annuse puhul ja

8,3 msec (1-poolne 95% ülemine CI: 10,8 msec) supraterapeutilise annuse 750/200 mg puhul. Seega

tipranaviiri terapeutilised annused koos ritonaviiri väikeste annustega ei pikendanud QTc intervalli,

kuid see võib juhtuda supraterapeutiliste annuste puhul.

Kliinilise farmakodünaamika andmed

Järgmised kliinilised andmed on saadud käimasolevate uuringute (RESIST-1 ja RESIST-2), milles

mõõdetakse toimeid plasma HIV RNA tasemele ja CD4 rakkude arvule, 48 nädala andmete analüüsist.

RESIST-1 ja RESIST-2 on käimasolevad, randomiseeritud, avatud, multitsentrilised uuringud, mis

hõlmavad HIV-positiivseid, kolmekordset ravi saanud patsiente ning milles hinnatakse 500 mg

tipranaviir-ravi koos ritonaviiri väikeste annustega (200 mg 2 x ööpäevas), millele on lisatud

optimaalne foonravi (OFR), mis on igale patsiendile individuaalselt määratud, lähtuvalt tema

genotüübi resistentsuse testist ja haigusloost. Võrdlusravi sisaldas ritonaviiri abil võimendatud

proteaasi inhibiitorit (samuti individuaalselt määratud) ja OFR-i. Ritonaviiri poolt võimendatud PI

valiti sakvinaviiri, amprenaviiri, indinaviiri või lopinaviiri/ritonaviiri seast.

Kõik patsiendid olid saanud vähemalt kaht PI-l põhinevat retroviirusevastast ravi ning uuringusse

lülitumise hetkeks oli PI-põhine ravi ebaõnnestunud. Uuringusse lülitumisel pidi olemas olema

vähemalt üks primaarsetest proteaasi geenmutatsioonidest järgmiste seast: 30N, 46I, 46L, 48V, 50V,

82A, 82F, 82L, 82T, 84V või 90M. Samas ei tohtinud olla üle kahe mutatsiooni koodonites 33, 82, 84

ja 90.

Pärast 8. nädalat oli kontrollgrupi patsientidel, kellel esines vastavalt protokollis defineeritud

kriteeriumi järgi algne viroloogilise vastuse puudus, võimalus lõpetada ravi ning minna üle

tipranaviir/ritonaviiri ravile teises käimasolevas uuringus.

Primaarses analüüsis hõlmatud 1 483 patsiendi keskmine vanus oli 43 aastat (vahemikus 17...80),

86 % olid mehed, 75 % valged, 13 % mustanahalised ja 1 % Aasia päritoluga. Ravi alustamisel oli

keskmine CD4 rakkude arv tipranaviiri grupis ja võrdlusgrupis vastavalt 158 ja 166 rakku/mm3

(vahemikes 1...1 1893 ja 1...1 184 rakku/mm3) ning keskmine HIV1 RNA kogus plasmas oli

tipranaviiri grupis 4,79 log10 koopiat/ml (vahemikus 2,34...6,52 log10 koopiat/ml) ja võrdlusgrupis 4,80

log10 koopiat/ml (vahemikus 2,01...6,76 log10 koopiat/ml).

Patsiendid olid eelnevalt kokku puutunud keskmiselt 6 NRTI, 1 NNRTI ja 4 PI-ga. Mõlemates

uuringutes oli kokku 67 %-l patsientidel viirus resistentne ning 22 %-l oli virus tõenäoliselt resistentne

eelnevalt valitud võrdlus-PI-de suhtes. Kokku 10 % patsientidest oli eelnevalt kasutanud enfuvirtiidi.

Patsientidel oli algselt HIV-1 tüved, millel oli keskmiselt 16 HIV-1 proteaasi geeni mutatsiooni, sh

keskmiselt 3 primaarset proteaasi geeni mutatsiooni D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V,

V82A/F/T/L, I84V ja L90M. Mis puutus mutatsioonidesse koodonites 33, 82, 84 ja 90, siis umbes 4

%-l polnud mutatsioone, 24 %-l oli mutatsioonid koodonites 82 (vähem kui 1 %-l oli mutatsioon

V82L) ja 90, 18 %-l oli mutatsioonid koodonites 84 ja 90 ning 53 %-l oli vähemalt üks

võtmemutatsioon koodonis 90. Ühel patsiendil tipranaviir-grupis oli neli mutatsiooni. Lisaks sellele oli

suuremal osal uuringus osalejatel mutatsioonid, mis on seotud nii NRTI kui ka NNRTI

resistentsusega. Algset fenotüübilist tundlikkust hinnati 454-l esmasel patsiendiproovil. Keskmiselt oli

tundlikkuse langus 2-kordne võrreldes metsiktüübiga (wild type ehk WT) tipranaviiri suhtes, 12 x WT

amprenaviiri, 55 x WT atazanaviiri suhtes, 41 x WT indinaviiri, 87 x WT lopinaviiri, 41 x WT

nelfinaviiri, 195 x WT ritonaviiri ja 20 x WT sakvinaviiri suhtes.

Kombineeritud 48 nädalane ravitulemus (liidetud lõpppunkt on defineeritud kui patsient, kellel on

algse väärtusega võrreldes RNA langus ≥1 log võrra ning puuduvad ilmingud ravi ebaõnnestumise

kohta) mõlema uuringu kohta oli 34 % tipranaviir/ritonaviiri grupis ning 15 % kontrollgrupis.

Ravitulemused on toodud allpool tabelis kogu populatsiooni kohta (toodud enfuvirtiidi kasutamise

järgi) ning esitatud PI kihtidena genotüübiliselt resistentsete tüvedega patsientide alamgruppide järgi.

mg/100 mg kaks korda ööpäevas (n=23), SQV/r 1000 mg/100 mg kaks korda ööpäevas või 800

mg/200 mg kaks korda ööpäevas (n=162), APV/r 600 mg/100 mg kaks korda ööpäevas (n=194)

ENF – enfuvirtiid; FAS – kogu analüüside komplekt; PP – protokolli kohta; APV/rtv –

amprenaviir/ritonaviir; IDV/rtv – indinaviir/ritonaviir; LPV/rtv – lopinaviir/ritonaviir; SQV/rtv –

sakvinaviir/ritonaviir

Mõlemas uuringus oli 48 nädala kombineeritud keskmine aeg ravi ebaõnnestumiseni 115 päeva

tipranaviiri/ritonaviiri harus ja 0 päeva võrdlusharus (0 päevaks ei esinenud mingit ravivastust).

48 ravinädala pärast oli patsientide hulk, kellel oli HIV-1 RNA hulk < 400 koopiat/ml

tipranaviir/ritonaviiri grupis võrreldes PI/ritonaviiri kontrollgrupiga vastavalt 30 % ja 14 %, ning

HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml esines vastavalt 23 % ja 10 %. Randomiseeritud ja ravitud patsientide

seas oli keskmine HIV-1 RNA muutus algväärtusega võrreldes viimasel analüüsil 48. nädalal –0,64

log10 koopiat/ml patsientidel, kes said tipranaviir/ritonaviiri ravi versus –0,22 log10 koopiat/ml

PI/ritonaviiri kontrollgrupis.

Kõikide randomiseeritud ja ravitud patsientide seas oli keskmine CD4+ rakkude hulga muutus

algväärtusega võrreldes viimasel analüüsil 48. nädalal +23 rakku/mm3 patsientidel, kes said

tipranaviir/ritonaviiri ravi (N=740) versus +4 rakku/mm3 PI/ritonaviiri kontrollgrupis (N=727).

Tipranaviiri ja ritonaviiri väikeste annuste kombinatsiooni paremust võrreldes proteaasi inhibiitori ja

ritonaviiri rühma suhtes täheldati kõigi efektiivsusparameetrite osas 48. nädalal. Ei ole näidatud, kas

Tipranaviir on üle ka sellistest võimendavatest proteinaasi inhibiitoritest, millede suhtes patsientide

viirustüved on tundlikud. RESIST uuringute andmed näitavad ka seda, et Tipranaviiri ja ritonaviiri

väikeste annuste kombinatsioon annab paremat ravivastust 48 nädala pärast siis, kui OFR sisaldab

genotüübile toimivaid retroviirusevastaseid ravimeid (nt enfuvirtiid).

Käesolevalt puuduvad kontrollitud uuringute tulemused tipranaviiri toimest HIV kliinilisele

progresseerumisele.

Lapsed

Randomiseeritud, avatud, multitsentrilisse uuringusse (1182.14) kaasati HIV-positiivsed, 2...18-

aastased pediaatrilised patsiendid, kel oli nõutav HIV-1 RNA kontsentratsioon enne uuringu algust

vähemalt 1 500 koopiat/ml. Patsiendid grupeeriti vastavalt vanusele (2...5-aastased, 6...11-aastased ja

12...18-aastased) ning randomiseeriti, saamaks üht kahest tipranaviiri/ritonaviiri annustamisrežiimist:

375 mg/m2/150 mg/m2 annust või 290 mg/m2/115 mg/m2 annust, lisaks taustravi vähemalt kahe mitte

proteaasi inhibiitorite rühma kuuluva retroviirusevastase ravimiga, optimeerituna ravi alguse

genotüübilise resistentsuse testimise alusel. Kõik patsiendid said algul APTIVUS suukaudset lahust.

Pediaatrilised patsiendid, kes olid vähemalt 12-aastased ja said maksimaalset annust 500 mg/200 mg

kaks korda ööpäevas, võisid uuringu 28. päeval üle minna APTIVUS kapslitele. Uuringus hinnati

farmakokineetikat, ohutust ja taluvust, kuid ka viroloogilist ja immunoloogilist vastust 48 nädala

jooksul.

Alla 12-aastaste lastega puuduvad seni andmed APTIVUS kapslite efektiivsuse ja ohutuse kohta.

Kuna APTIVUS kapslid ja suukaudne lahus ei ole bioekvivalentsed, ei tohi suukaudse lahusega

saadud järeldusi laiendada kapslitele (vt ka lõik 5.2). Patsientidel kehapindalaga alla 1,33 m2 ei saa

annust kapsli ravimvormiga adekvaatselt korrigeerida.

APTIVUS kapsleid saavate pediaatriliste patsientide parameetrid enne ravi ja põhilised

efektiivsustulemused 48 nädala pärast on esitatud alljärgnevates tabelites. On esitatud andmed 29

patsiendi kohta, kes võtsid kapsleid või viidi nendele üle esimese 48 nädala jooksul. Uuringu kava

piirangute tõttu (nt mitterandomiseeritud üleviimine oli lubatud vastavalt patsiendi/raviarsti otsusele)

ei ole mingid võrdlused kapsleid või suukaudset lahust saanud patsientide vahel tähendusrikkad.

Tipranaviir-resistentsuse analüüsid varem ravitud patsientidel

RESIST uuringutes hinnati vastuse määrasid tipranaviirile/ritonaviirile patsiendi esialgse tipranaviirgenotüübi

ja –fenotüübi alusel. Hinnati seoseid esialgse fenotüübilise tipranaviirtundlikkuse,

primaarsete PI mutatsioonide, koodonites 33, 82, 84 ja 90 toimunud proteaasi mutatsioonide,

mutatsioonidega seotud tipranaviir-resistentsuse ja tipranaviiri/ritonaviiri ravivastuse vahel.

Märkimisväärne oli see, et RESIST uuringutes osalenud patsientidel esinesid uuringu alguses

spetsiifilised mutatsioonimudelid koodonites 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V või

90M vähemalt ühe primaarse proteaasi geenmutatsiooni näol ja mitte üle kahe mutatsiooni koodonites

33, 82, 84 või 90.

Täheldati järgnevat:

- Primaarsed PI mutatsioonid:

Teostati analüüsid, milles hinnati viroloogilist lõpptulemust uuringu alguses esinenud primaarsete PI

mutatsioonide (suvalised muutused proteaasi koodonites 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88

ja 90) arvu järgi. Ravivastuse määrad olid suuremad tipranaviiri/ritonaviiri patsientidel kui neil, kes

said ritonaviiriga võimendatud võrdlus-PI-t nii uue enfuvirtiidi rühmas kui ilma uue enfuvirtiidita.

Ometi ilma uue enfuvirtiidita patsientide rühmas hakkas mõnel patsiendil 4. ja 8. ravinädala

vahemikus viirusevastane toime vähenema.

- Mutatsioonid proteaasi koodonites 33, 82, 84 ja 90:

Patsientidel, kel esinesid sellised viirusetüved, mis sisaldasid kaht või enamat mutatsiooni HIV

proteaasi koodonites 33, 82, 84 või 90, ning kes ei saanud uut enfuvirtiidi, täheldati viroloogilise

vastuse vähenemist.

- Tipranaviir-resistentsusega seotud mutatsioonid:

Viroloogilist vastust tipranaviiri ravile koos ritonaviiriga hinnati RESIST-1 ja RESIST-2 patsientidel

esialgsel genotüübil põhinevalt, kasutades tipranaviiriga seotud mutatsioonide skoori. Seda skoori (mis

arvestab 16 aminohapet, mis on olnud seotud vähenenud tipranaviir-tundlikkuse ja/või vähenenud

vastusega viiruse hulga osas: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E,

69K, 74P, 82L/T, 83D ja 84V) rakendati esialgsetel viiruse proteaasi järjestustel. On tõestatud seos

tipranaviiri mutatsioonide skoori ja tipranaviir/ritonaviir-ravivastuse vahel 48. nädalal.

See skoor määrati väljavalitud RESIST patsientide populatsioonil, kel esinesid spetsiifilised

mutatsioonide välistamise kriteeriumid, mistõttu nende ekstrapolatsioon laiemale populatsioonile

nõuab tähelepanu.

48 nädala pärast esines tipranaviiri koos ritonaviiriga-ravi saanud patsientidest ravivastus suuremal

proportsioonil kui neil, kes said võrreldavat proteaasi inhibiitorit/ritonaviiri peaaegu kõigi

genotüübilise resistentsuse võimalike kombinatsioonide puhul (vt tabelit allpool).

ENF – enfuvirtiid; TPV/r – tipranaviir/ritonaviir.

Pidevat HIV-1 RNA vähenemist kuni 48 nädala jooksul täheldati peamiselt neil patsientidel, kes said

tipranaviiri/ritonaviiri ja uut enfuvirtiidi. Kui patsiendid ei saanud tipranaviiri/ritonaviiri koos uue

enfuvirtiidiga, täheldati 48 nädala pärast vähenenud ravivastuseid, võrreldes uue enfuvirtiidi

kasutamisega (vt tabelit allpool).

Keskmine viiruse hulga vähenemine alates uuringu algusest kuni 48. nädalani, vastavalt tipranaviiri

esialgsele mutatsioonide skoorile ja enfuvirtiidi kasutamisele RESIST uuringu patsientidel

Uus ENF Ilma uue ENF*-ita

TPV skoori mutatsioonide

* Hõlmab patsiente, kes ei saanud ENF-i ja neid, keda oli eelnevalt ravitud ning kelle ravi jätkus ENFiga.

** Mutatsioonid HIV proteaasi positsioonidel L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T,

M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D või I84V.

ENF – enfuvirtiid; TPV/r – tipranaviir/ritonaviir.

- Tipranaviiri fenotüübiline resistentsus:

Suurem isolaatide esialgne fenotüübiline kordne muutus tipranaviiri suhtes vastab viroloogilise

vastuse vähenemisele. Isolaate, mille esialgne kordne muutus on >0 kuni 3, peetakse tundlikeks;

isolaatidel kordse muutusega >3...10 on vähenenud tundlikkus; isolaadid, mille kordne muutus on üle

10, on resistentsed.

Erinevaid mutatsioone või mutatsioonimudeleid puudutavate järelduste olulisus muutub täiendavate

andmete saamisega, mistõttu on alati soovitatav resistentsustestide tulemuste analüüsimiseks tutvuda

kehtivate interpretatsioonisüsteemidega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tipranaviiri efektiivsete plasmakontsentratsioonide saavutamiseks kaks korda ööpäevas

annustamisskeemi korral tuleb tipranaviiri manustada koos ritonaviiri väikeste annustega kaks korda

ööpäevas (vt lõik 4.2). Ritonaviir pärsib maksa tsütokroomi P450 CYP3A, soolestiku P-glükoproteiini

(Pgp) väljavoolu pumpa ja võib-olla ka soolestiku tsütokroomi P450 CYP3A. Nagu näitas üks annuse

hindamise uuring (dose-ranging evaluation) 113-l HIV-negatiivsel, tervel mees- ja naisvabatahtlikul,

suurendab ritonaviir tipranaviiri AUC0-12h, Cmax ja Cmin ning vähendab tipranaviiri kliirensit.

Tipranaviiri 500 mg manustamisel koos ritonaviiri väikeste annustega (200 mg; 2 x ööpäevas) kaasnes

tipranaviiri annuse 500 mg 2 x ööpäevas tasakaaluseisundi hommikuse minimaalse

plasmakontsentratsiooni geomeetrilise keskmise 29-kordne tõus.

Imendumine

Tipranaviiri imendumine inimesel on piiratud, ehkki imendumise absoluutne hulk ei ole teada.

Tipranaviir on Pgp substraat, nõrk Pgp inhibiitor ja näib olevat ka selle indutseerija. Andmed näitavad,

et kuigi ritonaviir on Pgp inhibiitor on APTIVUS’e ja väikese annuse ritonaviiri koosmanustamise

lõplikuks mõjuks ettenähtud doseerimise ja tasakaaluolekus Pgp induktsioon. Maksimaalne

kontsentratsioon plasmas saabub 1...5 tundi pärast manustamist, olenevalt annuse suurusest. Korduva

manustamise puhul on tipranaviiri kontsentratsioon plasmas madalam, kui võiks eeldada ühekordse

annuse farmakokineetikast, mis on arvatavasti tingitud maksaensüümide induktsioonist.

Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse enamusel inimestest pärast 7-päevast manustamist.

Tipranaviiri ja ritonaviiri väikeste annuste kombinatsioonile on tasakaaluseisundis omane lineaarne

farmakokineetika.

500 mg APTIVUS’e kapslite manustamine kaks korda ööpäevas koos 200 mg ritonaviiriga kaks korda

ööpäevas 2...4 nädala vältel ja ilma toidu piiranguta kutsus esile tipranaviiri keskmise maksimaalse

plasmakontsentratsiooni (Cmax) naispatsientidel 94,8 ± 22,8 μm (n=14) ja meestel 77,6 ± 16,6 μm

(n=106), mis saabus ligikaudu 3 tundi pärast manustamist. Keskmine minimaalne kontsentratsioon

tasakaalu seisundis enne hommikust annust oli naistel 41,6 ± 24,3 μm ja meestel 35,6 ± 16,7 μm.

Tipranaviiri AUC oli 12-tunnise annustevahelise intervalli kestel naistel keskmiselt 851 ± 309 μm·h

(CL=1,15 l/h) ja meestel 710 ± 207 μm·h (CL=1,27 l/h). Poolväärtusaeg on keskmiselt 5,5 (naistel)

kuni 6,0 (meestel).

Toidu mõju suukaudsele imendumisele

Toit parandab tipranaviir/ritonaviiri taluvust. Seega tuleb APTIVUS pehmekapsleid koos ritonaviiriga

manustada söögi ajal.

Tipranaviiri, manustatuna koos väikese annuse ritonaviiriga, imendumine väheneb antatsiidide

juuresolekul (vt lõik 4.5).

Jaotumine

Tipranaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega (>99,9 %). Kliinilistes proovides, mis võeti tervetelt

vabatahtlikelt ja HIV-1-positiivsetelt patsientidelt, kes said tipranaviiri ilma ritonaviirita, oli mõlemas

populatsioonis keskmine plasmas seondumata tipranaviiri proportsioon sarnane (tervetel vabatahtlikel

0,015 % ±0,006 %; HIV-positiivsetel 0,019 % ±0,076 %). Tipranaviiri üldkontsentratsioon plasmas

ulatus neis proovides 9...82 μM. Tipranaviiri sidumata fraktsioon näis mitte sõltuvat

üldkontsentratsioonist selles kontsentratsioonivahemikus.

Tipranaviiri jaotumist inimese tserebrospinaal- või seemnevedelikku vaatlevaid uuringuid ei ole läbi

viidud.

Biotransformatsioon

In vitro metabolismi uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et CYP3A4 on peamine CYP

isovorm, mis osaleb tipranaviiri metabolismis.

Tipranaviiri suukaudse annuse kliirens vähenes pärast ritonaviiri lisamist, mis võib näidata aine

esmase passaaži kliirensi vähenemist seedetraktis ja maksas.

Tipranaviiri metabolism ritonaviiri väikese annuse juuresolekul on minimaalne. 14C-märgistatud

tipranaviiriga teostatud uuringud inimestel (500 mg 14C-tipranaviir koos 200 mg ritonaviiriga 2 x

ööpäevas) näitasid, et domineeris esialgne tipranaviir, mis moodustas vähemalt 98,4 % vereplasma

üldradioaktiivsusest ja mis ringles veres 3, 8 või 12 tundi pärast manustamist. Plasmas avastati ainult

paar metaboliiti, mis kõik esinesid väga väikeses koguses (plasma radioaktiivsusest maksimaalselt

0,2 %). Väljaheites oli enamus radioaktiivsusest (79,9 % väljaheite radioaktiivsusest) seotud esialgse

tipranaviiriga. Väljaheites kõige suuremas koguses leitud metaboliit, mis moodustas 4,9 % väljaheite

radioaktiivsusest (3,2 % annusest), oli tipranaviiri hüdroksüülmetaboliit. Uriinis avastati esialgset

tipranaviiri väga väikestes kogustes (0,5 % uriini radioaktiivsusest). Uriinis kõige suuremas koguses

avastatud metaboliidiks, mis moodustas 11,0 % uriini radioaktiivsusest (0,5 % annusest), oli

tipranaviiri glükuroniid-konjugaat.

Eliminatsioon

14C-märgistusega tipranaviiri manustamisel inimestele (n = 8), kes said 500 mg tipranaviiri koos 200

mg ritonaviiriga 2 x ööpäevas kuni tasakaalukontsentratsiooni saabumiseni, ilmnes, et enamus

radioaktiivsusest (keskmiselt 82,3 %) eritus väljaheitega, samas kui ainult keskmiselt 4,4 %

manustatud radioaktiivsest annusest avastati uriinis. Lisaks tuvastati, et enamus radioaktiivsusest

(56 %) eritus 24...96 tundi pärast manustamist. Tervetel vabatahtlikel (n = 67) ja HIV-nakkusega

täiskasvanuil (n = 120) oli tasakaaluseisundis pärast annuse 500 mg/200 mg manustamist koos kerge

einega 2 x ööpäevas tipranaviiri/ritonaviiri keskmine tegelik (effective) eliminatsiooni poolväärtusaeg

vastavalt ligikaudu 4,8 ja 6,0 tundi.

Eripopulatsioonid

Kuigi antud faasis on lõplike järelduste tegemiseks veel vähe andmeid, näitavad need, et

farmakokineetiline profiil ei muutu vanematel inimestel ja on erinevate rasside vahel võrreldav.

Sellele vastupidiselt, tipranaviiri tasakaaluoleku plasmakontsentratsioonide hindamine 10 – 14 tundi

pärast manustamist RESIST-1 ja RESIST-2 uuringutes näitas, et naistel on üldiselt kõrgem tipranaviiri

plasmakontsentratsioon kui meestel. Pärast 4 nädalat 500 mg APTIVUS’e koos 200 mg ritonaviiri

(kaks korda päevas) ravi oli keskmine tipranaviiri plasmakontsentratsioon naistel 43,9 μM ja 31,1 μM

meestel. Selline erinevus ei ole põhjuseks doseerimise muutmiseks.

Neerupuudulikkus: Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole tipranaviiri farmakokineetikat uuritud, aga

kuna tipranaviiri renaalne kliirens on väga väike, siis neerupuudulikkusega patsientidel ei esine

tõenäoliselt totaalse kliirensi vähenemist.

Maksapuudulikkus: Uuringus, milles võrreldi üheksat kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ A klass)

patsienti 9 kontrollisikuga, tuvastati, et maksakahjustusega patsientidel esines tipranaviiri ja ritonaviiri

üksikannuse ja korduvannuse farmakokineetilise paigutuse (disposition) suurenemine, kuid see jäi

siiski kliinilistes uuringutes täheldatud piiridesse. Kerge maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja

annust kohandada kuid neid tuleb hoolikamalt jälgida (vt. Lõigud 4.2 ja 4.4).

Mõõduka (Child-Pugh’ klass B) või raske (Child-Pugh’ klass C) maksapuudulikkuse mõju tipranaviiri

või ritonaviiri farmakokineetikale ei ole siiani veel uuritud. Tipranaviir on keskmise ja raske

maksapuudulikkuse korral vastunäidustatud (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Lapsed

On kindlaks tehtud, et suukaudsel lahusel on suurem biosaadavus kui pehmekapsli koostisel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilised uuringud loomadel on ainult tipranaviiriga läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel ning

kombinatsioonis ritonaviiriga (3,75:1 w/w suhe) rottidel ja koertel. Tipranaviiri ja ritonaviiri

kombinatsiooni uuringutest ei ilmnenud mingeid täiendavaid toksikoloogilisi toimeid, võrreldes

tipranaviiri monoteraapia uuringutega.

Tipranaviiri korduva manustamise peamisteks kõrvaltoimeteks kõigi toksikoloogiliselt testitud liikide

lõikes olid seedetrakti (oksendamine, pehme iste, kõhulahtisus) ja maksa (hüpertroofia) kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimed olid pärast ravi lõpetamist mööduvad. Muudeks muutusteks olid veritsused rottidel

suurte annuste korral (spetsiifiline närilistele). Rottidel täheldatud veritsustega kaasnesid

protrombiiniaja (PT), aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja (APTT) pikenemine ja mõnede Kvitamiinist

olenevate faktorite vähenemine. Tipranaviiri ja E-vitamiini samaaegne manustamine TPGS

(d-alfatokoferoolpolüetüleenglükool 1000 suktsinaadi) kujul annusena üle 2 322 TÜ/m2 rottidele

põhjustas oluliselt tugevamaid toimeid verehüübivusparameetritele, verejooksudele ja suremusele.

Koertega läbiviidud tipranaviiri prekliinilistes uuringutes ei täheldatud toimet hüübivusparameetritele.

Tipranaviiri ja E-vitamiini samaaegset kasutamist koertel ei ole uuritud.

Korduva doosiga toksilisuse uuringutes ilmnesid suurem osa efekte süsteemse ekspositsiooni korral

tasemete juures, mis on võrdsed või isegi allpool soovitatavat kliinilist ekspositisooni taset inimestel.

In vitro uuringutes avastati, et tipranaviir inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni, kasutades inimese

trombotsüüte (vt lõik 4.4), ja tromboksaan A2 seondumist sellistes in vitro rakumudelites, kus tasemed

vastavad APTIVUS’t/ritonaviiri saavatel patsientidel täheldatud ravimi ekspositsioonile. Nende

leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Rottidega läbi viidud uuringus, kus uuriti tipranaviiri ekspositsiooni taset (AUC) samal tasemel, mis

on inimestel soovitatav kliiniline ekspositsiooni tase, ei ilmnenud mingeid kahjulikke kõrvaltoimeid

paaritumisele ja viljakusele. Tiinetel emasloomadel ei põhjustanud tipranaviiri inimesele soovitatava

kliinilise tasemega võrdne või madalam doos teratogeenset efekti. Rottidel täheldati 0,8 kordse

inimdoosile vastava doosi korral toksilisust lootele (vähenenud sternebrae luustumine ja kehakaal).

Pre- ja postnataalse arengu uuringutes rottidel täheldati poegade kasvu pidurdumist, kui emarotile

manustati 0,8 kordsele inimdoosile vastav annus.

Hiirte ja rottidega läbiviidud tipranaviiri kartsinogeensusuuringud näitasid neile liikidele spetsiifilist

tumorigeenset potentsiaali, millele ei omistata kliinilist tähtsust. In vitro ja in vivo testidest koosnevas

seerias ei avastatud tipranaviiril geneetilist toksilisust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Makrogoolglütseroolritsinoleaat

Etanool

Kaprüül/kapriinhappe mono/diglütseriidid

Propüleenglükool

Puhastatud vesi

Trometamool

Propüülgallaat

Kapsli kest:

Želatiin

Punane raudoksiid (E172)

Propüleenglükool

Puhastatud vesi

“Sorbitooli ja eriglütseriini segu” (d-sorbitool, 1,4-sorbitaan, mannitool ja glütseriin)

Titaandioksiid (E171)

Must farmatseutiline tint:

Propüleenglükool

Must raudoksiid (E172)

Polüvinüülatsetaatftalaat

Makrogool

Ammooniumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Kasutusele võetud ravimi säilitamine: 60 päeva (temperatuuril alla 25° C) pärast pudeli esmakordset

avamist. On soovitatav, et patsient kirjutaks pudeli avamise kuupäeva sildile ja/või karbile.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 - 8°C).

Avatud pakendi säilitamine: pärast pudeli esmakordset avamist 60 päeva (alla 25°C). Patsiendil on

soovitatav kirjutada pudeli avamise kuupäev etiketile ja/või karbile.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid kahest osast koosneva lapsekindla sulguriga (väliskest

HDPE, sisekest polüpropüleen, vooderdatud pressitud paberplaadist(pulpboard)/alumiiniumist kihiga).

Igas pudelis sisaldub 120 pehmekapslit.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/05/315/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 25/10/2005

Müügiloa uuendamise kuupäev: 5 oktoober 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel