Alimta

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ALIMTA 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 100 mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedina).

Pärast lahustamist (vt lõik 6.6) sisaldab iga viaal 25 mg/ml pemetrekseedi.

Abiained:

Iga viaal sisaldab ligikaudu 11 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge, helekollane või rohekaskollane lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pleura maliigne mesotelioom:

ALIMTA koos tsisplatiiniga on näidustatud eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientide raviks, kel

esineb mitteresetseeritav pleura maliigne mesotelioom.

Mitteväikeserakuline kopsuvähk:

ALIMTA koos tsisplatiiniga on näidustatud valikraviks patsientidel, kel esineb lokaalselt

kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikeserakuline kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt

lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

ALIMTA on näidustatud monoteraapiana lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud

mitteväikeserakulise kopsuvähi, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga, säilitusraviks

patsientidel, kelle haigus ei ole progresseerunud vahetult pärast plaatinapreparaati sisaldavat

kemoteraapiat (vt lõik 5.1).

ALIMTA monoteraapia on näidustatud teise valiku ravina patsientidele, kel esineb lokaalselt

kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikeserakuline kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt

lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine:

ALIMTA’t tohib manustada ainult arsti juhendamisel, kes on kvalifitseerunud vähivastaste

kemoterapeutikumide kasutamisele.

ALIMTA kombinatsioonis tsisplatiiniga:

ALIMTA soovitatavaks annuseks on 500 mg/kehapinna m2 (KP), mida manustatakse veenisisese

infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval. Tsisplatiini soovitatavaks annuseks

on 75 mg/m2 KP, mida infundeeritakse kahe tunni jooksul, ligikaudu 30 minutit pärast pemetrekseedi

infusiooni lõpetamist, 21-päevase tsükli esimesel päeval. Enne ja/või pärast tsisplatiini manustamist

peavad patsiendid saama sobivat antiemeetilist ravi ja piisavalt vedelikku (Vt ka tsisplatiini omaduste

kokkuvõttest spetsiifilist annustamisjuhendit).

ALIMTA monoteraapiana

Patsientidel, keda ravitakse seoses mitteväikeserakulise kopsuvähiga pärast eelnevat keemiaravi, on

ALIMTA soovituslikuks annuseks 500 mg/m2 KP, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10

minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Premedikatsiooni skeem

Nahareaktsioonide esinemissageduse ja raskusastme vähendamiseks tuleb pemetrekseedi

manustamisele eelneval päeval, manustamispäeval ja sellele järgneval päeval manustada

kortikosteroidi. Kortikosteroidi annus peab vastama 4 mg deksametasoonile, suu kaudu, kaks korda

ööpäevas (vt lõik 4.4).

Toksilisuse vähendamiseks tuleb pemetrekseediga ravitavatele patsientidele manustada täiendavalt ka

vitamiine (vt lõik 4.4). Patsiendid peavad saama suu kaudu iga päev foolhapet või foolhapet sisaldavat

(350...1000 μg) multivitamiini. Vähemalt viis annust foolhapet tuleb võtta seitsme päeva jooksul enne

pemetrekseedi esimest annust, ning manustamine peab jätkuma kogu ravikuuri ajal ja 21 päeva kestel

pärast pemetrekseedi viimast annust. Samuti tuleb patsientidele pemetrekseedi esimesele annusele

eelneval nädalal ning üks kord iga järgneva kolme tsükli jooksul manustada lihasesiseselt vitamiini B12

(1000 μg). Esimesele pemetrekseedi manustamisele järgnevaid vitamiin B12 süste võib teha

pemetrekseedi annustamise päeval.

Jälgimine

Pemetrekseediga ravitavatele patsientidele tuleb enne iga annust määrata vereanalüüs, sh

leukotsütaarne valem ja trombotsüütide arv. Maksa- ja neerufunktsiooni hindamiseks tuleb iga kord

enne kemoterapeutikumi manustamist teha verebiokeemia analüüsid. Enne keemiaravi iga tsükli algust

peab patsient vastama järgmistele kriteeriumidele: neutrofiilide absoluutarv peab olema

≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüüte ≥ 100 000 rakku/mm3. Kreatiniini kliirens peab olema

≥ 45 ml/min.

Üldbilirubiin peab olema ≤ 1,5 korda normi ülemisest piirist. Alkaalfosfataas (AP),

aspartaattransaminaas (ASAT või SGOT) ja alaniintransaminaas (ALAT või SGPT) peavad olema

≤ 3 korda normi ülemisest piirist. Alkaalfosfataasi, ASAT ja ALAT väärtusi ≤ 5 korda normi ülemisest

piirist võib aktsepteerida sel juhul, kui tuumor on metastaseerunud maksa.

Annuse korrigeerimine

Annuse korrigeerimine iga järgneva tsükli alguses peab põhinema eelmise ravitsükli kõige

madalamatel hematoloogilistel väärtustel või maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel. Piisava

taastumise võimaldamiseks võib ravi edasi lükata. Pärast taastumist tuleb patsiendil ravi taasalustada

vastavalt tabelites 1, 2 ja 3 esitatud juhenditele, mis kehtivad ALIMTA monoteraapia või

kombinatsioonis tsisplatiiniga kasutamise kohta.

TABEL 1 – Annuse muutmise tabel ALIMTA (üksikuna või kombinatsioonis) ja tsisplatiini

kohta –– hematoloogiline toksilisus

Madalaim neutrofiilide absoluutarv < 500 /mm3 ja

madalaim trombotsüütide arv ≥ 50 000 /mm3

75 % eelmisest annusest (nii ALIMTA kui tsisplatiin).

Madalaim trombotsüütide arv < 50 000 /mm3,

vaatamata madalaimale neutrofiilide

absoluutarvule

75 % eelmisest annusest (nii ALIMTA kui tsisplatiin).

Madalaim trombotsüütide arv < 50 000 / mm3

verejooksu puhula, vaatamata madalaimale

neutrofiilide absoluutarvule.

50 % eelmisest annusest (nii ALIMTA kui

tsisplatiin).

a Need kriteeriumid vastavad Riikliku Vähiinstituudi (NCI) toksilisuse üldiste kriteeriumide

(CTC v2,0; NCI 1998) definitsioonile ≥ CTC 2. astme verejooks.

Kui patsiendil tekivad mittehematoloogilise toksilisuse nähud ≥ 3. aste (välja arvatud neurotoksilisus),

tuleb ALIMTA ära jätta nii kauaks, kuni nähud taanduvad patsiendi ravieelsele tasemele või

madalamale. Ravi tuleb taasalustada vastavalt tabelis 2 esitatud juhenditele.

Tabel 2 – Annuse muutmise tabel ALIMTA (üksikuna või kombinatsioonis) ja tsisplatiini kohta

– mittehematoloogiline toksilisusa,b

ALIMTA annus (mg/m2) Tsisplatiini annus (mg/m2)

Igasugune 3. või 4. astme

toksilisus, välja arvatud

mukosiit

75 % eelmisest annusest 75 % eelmisest annusest

Igasugune kõhulahtisus, mis

vajab hospitaliseerimist

(astmest olenemata) või 3.

kuni 4. astme kõhulahtisus

75 % eelmisest annusest 75 % eelmisest annusest

3. või 4. astme mukosiit 50 % eelmisest annusest 100 % eelmisest annusest

a Riikliku Vähiinstituudi (NCI) toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998)

b välja arvatud neurotoksilisus

Neurotoksilisuse korral soovitatakse ALIMTA ja tsisplatiini annuseid kohandada vastavalt tabelis 3

esitatule. 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamisel tuleb ravi lõpetada.

Tabel 3 – ALIMTA (üksikuna või kombinatsioonis) ja tsisplatiini annuse muutmise tabel–

neurotoksilisus

CTCa aste ALIMTA annus (mg/m2) Tsisplatiini annus (mg/m2)

0...1 100 % eelmisest annusest 100 % eelmisest annusest

2 100 % eelmisest annusest 50 % eelmisest annusest

a Riikliku Vähiinstituudi (NCI) toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998)

ALIMTA-ravi tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib pärast kaht annuse vähendamist 3. või 4. astme

hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse nähte ning pärast 3. või 4. astme neurotoksilisuse

tuvastamist tuleb ravi koheselt lõpetada.

Eakad: Kliinilised uuringud ei ole näidanud, et 65-aastased ja vanemad patsiendid oleksid

kõrvaltoimetest enam ohustatud kui nooremad. Annuseid ei ole vaja vähendada teisiti kui noorematel

patsientidel.

Pediaatriline populatsioon

Puudub ALIMTA asjakohane kasutamine lastel pleura maliigse mesotelioomi ja mitte-väikerakk

kopsuvähi näidustusel.

Neerukahjustusega patsiendid: (standardne Cockrofti ja Gaulti valem või glomerulaarfiltratsiooni

kiirus, mõõdetuna Tc99m-DPTA seerumi kliirensi meetodil): Pemetrekseed elimineerub eeskätt

muutumatuna neerude kaudu. Kliinilistes uuringutes ei vajanud patsiendid kreatiniini kliirensiga

≥ 45 ml/min rohkem annuse kohandamisi kui normaalse neerufunktsiooniga patsiendid. Pemetrekseedi

kasutamise kohta patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on seni andmeid puudulikult,

mistõttu seda ravimit neil ei soovitata kasutada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid: ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) või üldbilirubiini ning pemetrekseedi

farmakokineetika vahel ei ole täheldatud mingeid seoseid. Kuid maksakahjustusega patsiente, kelle

bilirubiin > 1,5 korda normi ülemisest piirist ja/või transaminaas > 3,0 korda normi ülemisest piirist

(ilma maksa metastaasideta) või > 5,0 korda ülemisest normi piirist (kaasnevad maksa metastaasid), ei

ole spetsiifiliselt uuritud.

Manustamisviis:

ALIMTA käsitlemiseelseteks ettevaatusabinõudeks vt lõik 6.6.

ALIMTA tuleb manustada intravenoosse infusioonina 10 minuti jooksul iga 21-päevase tsükli

esimesel päeval. Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks ja

lahjendamiseks, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6).

Samaaegne kollapalaviku vaktsinatsioon (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pemetrekseed võib pärssida luuüdi, mille tulemuseks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia

(või pantsütopeenia) (vt lõik 4.8). Müelosupressiooniga seotud toksilisus nõuab tavaliselt annuse

vähendamist. Patsiente tuleb ravi ajal müelosupressiooni suhtes uurida ning pemetrekseedi ei tohi

manustada, enne kui neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv

≥ 100 000 rakku/mm3. Järgmiste tsüklite annuste vähendamised peavad põhinema eelnevas tsüklis

tuvastatud neutrofiilide madalaimal absoluutarvul, trombotsüütide arvul ja maksimaalsel

mittehematoloogilisel toksilisusel (vt lõik 4.2).

Kui ravieelselt oli manustatud foolhapet ja vitamiin B12, registreeriti väiksemat toksilisust ja 3. või 4.

astme hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste toksilisuste, sh neutropeenia, febriilse neutropeenia ja

koos infektsiooniga esineva 3. või 4. astme neutropeenia vähenemist. Seega tuleb kõigil

pemetrekseediga ravitavatel patsientidel soovitada raviga seotud toksiliste toimete profülaktikaks

kasutada foolhapet ja vitamiin B12 (vt lõik 4.2).

Eelnevalt kortikosteroidravi mittesaanud patsientidel on täheldatud nahareaktsioone. Eelravi

deksametasooniga (või selle ekvivalendiga) võib vähendada nahareaktsioonide esinemissagedust ja

raskusastet (vt lõik 4.2).

Kuna uuritud patsientide hulk kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on ebapiisav, siis pemetrekseedi ei

soovitata sellistel patsientidel kasutada (vt lõik 4.2).

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peaksid

hoiduma kasutamast mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVR) nagu ibuprofeen ja aspiriin

(> 1,3 g päevas) 2 päeva enne, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt

lõik 4.5).

Pemetrekseedravile määratud kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid peavad katkestama

pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVR-te kasutamise vähemalt 5 päeva enne,

manustamispäeval ja vähemalt 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5).

Ainult pemetrekseedi või koos teiste kemoterapeutiliste ravimite manustamisel on teatatud tõsistest

neerukahjustustest, sealhulgas neerupuudulikkusest. Paljudel patsientidel, kel neid juhte esines, olid

eelnevalt olemas neerukahjustuse tekkimise riskifaktorid, nagu dehüdratsioon ja eelnev hüpertensioon

või diabeet.

Õõnevedelike – nt pleuraefusiooni ja astsiidi korral – toime pemetrekseedile ei ole veel täielikult välja

selgitatud. Pemetrekseediga läbi viidud II faasi uuringus 31 stabiilse õõnevedelikega soliidtuumoriga

patsiendil, näidati, et erinevusi pemetrekseedi annuse plasmakontsentratsiooni normaliseerumises või

kliirensis võrreldes patsientidega, kelle õõnevedelikke ei olnud dreneeritud, ei olnud. Seega võib

kaaluda õõnevedelike dreneerimist enne pemetrekseedi manustamist, kuid see ei pruugi olla vajalik.

Kuna pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on seedetraktile toksiline, on täheldatud rasket

dehüdratsiooni. Seetõttu tuleb patsientidele enne ja/või pärast ravimi manustamist ordineerida

adekvaatset antiemeetilist ravi ja manustada piisavalt vedelikku.

Kliiniliste uuringute ajal pemetrekseediga esines raskeid kardiovaskulaarseid atakke aeg-ajalt, sh

müokardiinfarkti ning tserebrovaskulaarset atakki, tavaliselt teise tsütotoksilise ravimiga

kombinatsioonis manustamisel. Enamus patsientidest, kel neid atakke täheldati, omasid eelnevalt

kardiovaskulaarseid riskifaktoreid (vt lõik 4.8).

Vähihaigetel esineb tavaliselt nõrgenenud immuunvastus, mistõttu ei soovitata samaaegselt kasutada

nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõik 4.3 ja 4.5).

Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Suguküpsetel meestel tuleb soovitada

ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast seda mitte viljastada. Soovitatav on kasutada kontratseptiivseid

abinõusid või loobuda seksuaalvahekordadest. Kuna pemetrekseedravi võib põhjustada pöördumatut

viljatust, soovitatakse meestel enne ravi konsulteerida sperma hoiustamise osas.

Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal rakendama tõhusat kontratseptsiooni (vt

lõik 4.6).

Kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiirituskopsupõletikku kas enne või peale ravi

pemetrekseediga või selle ajal. Need patsiendid vajavad erilist tähelepanu ja ettevaatlik tuleks olla

teiste radiosensibiliseerivate toimeainete kasutamisel.

Eelnevalt nädalaid või aastaid kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiiritusravist tingitud

löövet.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pemetrekseed elimineerub peamiselt muutumatult neerude kaudu tubulaarsekretsiooni ning vähemal

määral glomerulaarfiltratsiooni teel. Samaaegne nefrotoksiliste ravimite (nt aminoglükosiidide,

lingudiureetikumide, plaatinaühendite, tsüklosporiini) manustamine võib põhjustada pemetrekseedi

kliirensi pikenemist. Sellist kombinatsiooni tuleb ettevaatusega kasutada. Vajadusel tuleb kreatiniini

kliirensit hoolikalt jälgida.

Teiste tubulaarselt erituvate ravimite (nt probenetsiidi, penitsilliini) samaaegne manustamine võib

põhjustada pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Nende ravimite kombineerimisel pemetrekseediga

tuleb olla ettevaatlik. Vajadusel tuleb kreatiniini kliirensit hoolikalt jälgida.

Normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min) patsientidel mittesteroidse

põletikuvastase ravimi (MSPVR nagu ibuprofeen > 1600 mg/päevas) ja aspiriini (≥ 1,3 g päevas)

suuremad annused võivad alandada pemetrekseedi eliminatsiooni ning tõsta pemetrekseedi

kõrvalnähtude esinemissagedust. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens

≥ 80 ml/min), kellele manustatakse pemetrekseedi, tuleb ettevaatusega kasutada MSPVR-eid või

aspiriini suuremates annustes.

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peaks

vältima samaaegset pemetrekseedi ja MSPVR (nt ibuprofeen) või aspiriini kasutamist suuremates

annustes pemetrekseedi manustamise päeval, 2 päeva enne ja pärast pemetrekseedi manustamist (vt

lõik 4.4).

Andmete puudumise tõttu võimaliku koostoime suhtes pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVRte

nagu piroksikaam või rofekoksiibiga, tuleb kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel

nende võtmine katkestada vähemalt 5 päeva enne, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi

manustamist (vt lõik 4.4).

Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksaensüümide mõjul. In vitro uuringud inimese

maksa mikrosoomidega on näidanud, et pemetrekseed ei põhjusta oletatavasti CYP3A, CYP2D6,

CYP2C9 ja CYP1A2 poolt metaboliseeritavate ravimite metaboolse kliirensi kliiniliselt olulist

vähenemist.

Kõigi tsütotoksiliste ravimite ühised koostoimed:

Kuna vähihaigetel esineb kõrgenenud tromboosirisk, kasutatakse sageli antikoagulatiivset ravi. Kuna

verehüübivus võib inimesel haiguste ajal suurel määral kõikuda ning suukaudsete antikoagulantide ja

vähivastaste kemoterapeutikumide vahel võib esineda koostoime, siis tuleb INR (International

Normalised Ratio/rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv) sagedamini jälgida, kui patsienti on

otsustatud samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega ravida.

Samaaegne kasutamine vastunäidustatud: Kollapalaviku vaktsiin – fataalse, generaliseerunud

vaktsineerimisjärgse haigestumise oht (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine mittesoovitatav: Nõrgestatud elusvaktsiinid (v.a. kollapalavik, mille puhul on

samaaegne kasutamine vastunäidustatud) – oht süsteemseks haigestumiseks, mis võib lõppeda

letaalselt. See oht on suurem nendel, kelle immuunvastus on nõrgestatud juba põhihaiguse poolt.

Tuleks kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit) (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal rakendama efektiivseid

kontratseptsioonimeetmeid. Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid.

Suguküpsetel meestel soovitatakse ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast seda last mitte viljastada.

Soovitatakse rakendada kontratseptsioonimeetmeid või hoiduda suguühtest.

Rasedus

Pemetrekseedi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid nii nagu teised antimetaboliidid,

võib arvatavasti ka pemetrekseed raseduse ajal manustamisel põhjustada raskeid sünnidefekte.

Loomkatsed on näidanud kahjuliku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Pemetrekseedi tohib

raseduse ajal kasutada ainult tungiva vajaduse korral, pärast emale loodetava kasu ja lootele võimaliku

ohu põhjalikku kaalumist (vt lõik 4.4).

ImetamineSeni ei ole teada, kas pemetrekseed imendub rinnapiima, mistõttu ei saa välistada

kõrvaltoimeid imikule. Pemetrekseedravi ajaks tuleb imetamine lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Kuna pemetrekseedravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meestel enne ravi

alustamist konsulteerida seemnerakkude hoiustamise osas.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Ometi on täheldatud, et pemetrekseed võib põhjustada väsimust. Seega tuleb patsiente hoiatada, et

väsimuse esinemisel nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Seoses pemetrekseediga on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks, kasutatuna kas monoteraapias

või kombineerituna, luuüdi supressioon, mis väljendub aneemia, neutropeenia, leukopeenia,

trombotsütopeeniana; ja seedetrakti toksilisus, mis väljendub anoreksia, iivelduse, oksendamise,

kõhulahtisuse, kõhukinnisuse, farüngiidi, mukosiidi ja stomatiidina. Teiste kõrvaltoimete hulka

kuuluvad neerutoksilisus, transaminaaside väärtuste tõus, alopeetsia, väsimus, dehüdratsioon,

nahalööve, infektsioonid/sepsis ja neuropaatiad. Harvaesinevate nähtudena on täheldatud Stevensi-

Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilist nekrolüüsi.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Allpool esitatud tabelis on esitatud kõrvaltoimete esinemissagedused ja raskusastmed, mida on

täheldatud > 5 %-l 168-st mesotelioomi patsiendist, kes said randomiseeritult tsisplatiini ja

pemetrekseedi, ning 163-st mesotelioomiga patsiendist, kes said randomiseeritult ainult tsisplatiini.

Mõlemad ravigrupid hõlmasid eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsiente, kes said lisaks vajalikul

määral foolhapet ja vitamiin B12.

Kõrvaltoimed

Esinemissagedus: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 ja< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 ja < 1/100), harv

(≥ 1/10 000 ja < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate

andmete põhjal-spontaansetest teadetest)

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Selles tabelis kasutati 5 %-list äralõiget, et kaasata kõiki juhtumeid, mille puhul peeti võimalikuks

seost pemetrekseedi ja tsisplatiiniga.

Kliiniliselt olulisteks CTC toksilisusteks, mida registreeriti - ≥ 1 %-l ja ≤ 5 %-l patsientidest, kes olid

randomiseeritult määratud tsisplatiini ja pemetrekseedi gruppi, olid: neerupuudulikkus, infektsioon,

palavik, neutropeenia palavikuga, ASAT, ALAT ja GGT tõus, urtikaaria ja valu rinnus. Kliiniliselt

olulisteks CTC toksilisusteks, mida registreeriti < 1 %-l patsientidest, kes olid randomiseeritult

määratud tsisplatiini ja pemetrekseedi gruppi, olid arütmia ja motoorne neuropaatia.

Alljärgnevas tabelis on esitatud nende kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste, mida on

registreeritud > 5 %-l 265 patsiendist, kes olid randomiseeritult määratud gruppi, milles manustati

ainult pemetrekseedi koos foolhappe ja vitamiin B12 lisandiga, ja 276 patsiendist, kes olid

randomiseeritult määratud ainult dotsetakseeli gruppi. Kõigil patsientidel oli diagnoositud lokaalselt

progresseerunud või metastaseerunud mitte-väikeserakuline kopsuvähk ning nad olid saanud eelnevat

keemiaravi.

Selles tabelis kasutati 5 %-list äralõiget, et kaasata kõiki juhtumeid, mille puhul peeti võimalikuks

seost pemetrekseediga.

Kliinilise tähtsusega CTC toksilisusteks, mida registreeriti ≥ 1 % ja 5 %-l patsientidest, kes olid

randomiseeritult määratud pemetrekseedi gruppi, olid neutropeeniata infektsioon, neutropeenia

palavikuga, allergiline reaktsioon/ülitundlikkus, kreatiniini taseme tõus, motoorne neuropaatia,

sensoorne neuropaatia, erythema multiforme ja kõhuvalu.

Kliinilise tähtsusega CTC toksilisuseks, mida registreeriti < 1 %-l patsientidest, kes olid

randomiseeritult määratud pemetrekseedi gruppi, oli supraventrikulaarne arütmia.

Kolme pemetrekseedi monoteraapia 2. faasi uuringu (n = 164) integreeritud tulemused ja ülal

kirjeldatud pemetrekseedi monoteraapia 3. faasi uuringu tulemused olid kliiniliselt oluliste 3. ja 4.

astme laboratoorsete toksilisusenähtude poolest sarnased, v.a. neutropeenia (vastavalt 12,8 % ja 5,3 %)

ja alaniintransaminaasi tõus (vastavalt 15,2 % ja 1,9 %). Need erinevused olid arvatavasti tingitud

patsientide populatsioonierinevustest, sest 2. faasi uuringud hõlmasid nii eelneva keemiaravita kui ka

tõhusalt eelravitud rinnanäärmevähiga patsiente, kel esinesid eelnevalt maksa metastaasid ja/või

kõrvalekalded maksafunktsiooni testides enne ravi.

Alljärgnevas tabelis on esitatud kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste, millel arvati võimalikku

seost uuringuravimiga ja mida täheldati rohkem kui 5 %-l 839-st MVRKV põdevast patsiendist, kes

olid randomiseeritud tsisplatiini ja pemetrekseedi rühma, ja 830-st MVRKV põdevast patsiendist, kes

olid randomiseeritud tsisplatiini ja gemtsitabiini rühma. Kõik patsiendid said uuringuravimit esialgse

ravina lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud MVRKV puhul ning mõlema ravirühma

patsiendid said täiendavat ravi foolhappe ja vitamiin B12 näol.

Selles tabelis kasutati 5 %-list äralõiget, et kaasata kõiki juhtumeid, mille puhul peeti võimalikuks

seost pemetrekseedi ja tsisplatiiniga.

Kliiniliselt oluliste toksilisuse juhtumitena, mida täheldati sagedusega ≥ 1 % ja ≤ 5 % patsientidest,

kes olid randomiseeritud tsisplatiini ja pemetrekseedi rühma, olid ASAT tõus, ALAT tõus,

infektsioon, febriilne neutropeenia, neerupuudulikkus, palavik, dehüdratsioon, konjunktiviit ja

kreatiniini kliirensi vähenemine.

Kliiniliselt oluliste toksilisuse juhtumitena, mida täheldati sagedusega < 1 % patsientidest, kes olid

randomiseeritud tsisplatiini ja pemetrekseedi rühma, olid GGT tõus, rindkerevalu, arütmia ja motoorne

neuropaatia.

Kliiniliselt olulised toksilised toimed olid soolises lõikes ühesugused kogu patsientide populatsioonil,

kes said pemetrekseedi ja tsisplatiini.

Järgnevas tabelis on toodud nende uuringuravimiga võimalikult seotud kõrvaltoimete esinemissagedus

ja raskusaste, mida on kirjeldatud rohkem kui 5 %-l 800-st patsiendist, kes randomiseeriti saama

pemetrekseedi monoteraapiat, ja 402-st patsiendist, kes randomiseeeriti saama platseebot

pemetrekseedi monoteraapia säilitusraviks (uuring JMEN: N=663) ja jätkama pemetrekseediga

säilitusravi (PARAMOUNT: N=539) uuringus. Kõikidel patsientidel oli diagnoositud IIIB või IV

staadiumi mitteväikeserakuline kopsuvähk ja nad olid eelnevalt saanud plaatinapreparaati sisaldavat

kemoteraapiat. Mõlema uuringurühma patsiendid said lisaks foolhapet ja B12-vitamiini.

PARAMOUNT pemetrekseedi jätkuv säilitusravi (N=539) tulemused.

Mistahes raskusastme kliiniliselt oluline CTC toksilisus, mida kirjeldati ≥ 1 % ja ≤ 5 % patsientidest,

kes randomiseeriti saama pemetrekseedi, hõlmab järgimisi kõrvaltoimeid: febriilne neutropeenia,

infektsioon, trombotsüütide arvu langus, kreatiniini kliirensi langus, kõhulahtisus, kõhukinnisus,

tursed, alopeetsia, kreatiniinisisalduse tõus, sügelus, palavik (neutropeenia puudumisel), silma

pindmine haigus (sh konjunktiviit), suurenenud pisaravool, glomerulaarfiltratsiooni kiiruse

vähenemine, pearinglus ja motoorne neuropaatia.

Kliiniliselt oluline CTC toksilisus, mida kirjeldati < 1 % patsientidest, kes randomiseeriti saama

pemetrekseedi, hõlmab järgimisi kõrvaltoimeid: allergiline reaktsioon/ülitundlikkus, multiformne

erüteem, neerupuudulikkus, supraventrikulaarne arütmia ja kopsu trombemboolia.

Ohutust hinnati patsientidel, kes randomiseeriti saama pemetrekseedi (N=800). Kõrvaltoimete

esinemissagedust hinnati patsientidel, kes said ≤ 6 tsüklit pemetrekseedi säilituraviks (N=568), ning

seda võrreldi patsientidega, kes said > 6 tsüklit pemetrekseedi (N=232). Pikemaajalise kasutamise

puhul täheldati kõrvaltoimete (kõik raskusastmed) esinemissageduse suurenemist, samas ei täheldatud

ühegi üksiku 3./4./5. astme kõrvaltoimete osas statistiliselt olulisi erinevusi.

Aeg-ajalt registreeriti pemetrekseedi kliiniliste uuringute ajal, tavaliselt teise tsütotoksilise ainega

koosmanustamise korral, raskeid kardiovaskulaarseid ja tserebrovaskulaarseid atakke, sh

müokardiinfarkti, stenokardiat, ajuinsulti ja transitoorset ajuisheemiat. Enamusel patsientidest, kellel

neid atakke täheldati, esinesid eelnevalt kardiovaskulaarsed riskifaktorid.

Kliiniliste uuringute ajal pemetrekseediga täheldati harva hepatiiti, olemuselt tõsist.

Kliiniliste uuringute ajal pemetrekseediga täheldati aeg-ajalt pantsütopeeniat.

Pemetrekseediga ravitud patsientidel on kliinilistes uuringutes aeg-ajalt täheldatud koliiti (sealhulgas

intestinaalne ja rektaalne veritsus, mis on mõnedel juhtudel lõppenud surmaga, soole mulgustumine,

soolekärbus ja tüfliit).

Pemetrekseediga ravitud patsientidel on kliinilistes uuringutes aeg-ajalt täheldatud ka interstitsiaalset

pneumoniiti koos hingamispuudulikkusega, mis on mõnedel juhtudel lõppenud surmaga.

Pemetrekseediga ravitud patsientidel on aeg-ajalt kirjeldatud tursete teket.

Pemetrekseediga ravitud patsientidel on kliinilistes uuringutes aeg-ajalt täheldatud

ösofagiiti/kiiritusösofagiiti.

Kliiniliste uuringute ajal pemetrekseediga on sageli teatatud sepsisest, mis mõnel juhul on surmaga

lõppenud.

Turustamisjärgse vaatluse ajal täheldati pemetrekseediga ravitud patsientidel järgmisi kõrvaltoimeid:

Ainult pemetrekseedi või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitega manustamisel on aeg-ajalt teatatud

ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4).

Kiiritusravi saanud patsientidel on aeg-ajalt täheldatud kiirituskopsupõletikku kas enne või peale ravi

pemetrekseediga või selle ajal (vt lõik 4.4).

Eelnevalt kiiritusravi saanud patsientidel on harva täheldatud kiiritusravist tingitud löövet (vt lõik 4.4).

Aeg-ajalt on kirjeldatud perifeerse isheemia juhtusid, mis on mõnikord põhjustanud jäseme nekroosi.

Harva on teatatud bulloossete seisundite esinemisest, sh Stevensi-Johnsoni sündroomist ja epidermise

toksilisest nekrolüüsist, mis mõnedel juhtudel on olnud surmaga lõppevad.

Harva on pemetrekseediga ravitud patsientidel teatatud hemolüütilisest aneemiast.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral täheldatud sümptomiteks on neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia,

mukosiit, sensoorne polüneuropaatia ja lööve. Üleannustamise komplikatsioonina on oodata luuüdi

supressiooni, mille tunnusteks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia. Lisaks võib esineda

infektsioon, millega võivad kaasneda palavik, kõhulahtisus ja/või mukosiit. Üleannuse kahtluse korral

tuleb patsiendil verepilti jälgida ning vajadusel toetav ravi ordineerida. Pemetrekseedi üleannuse ravis

tuleb kaaluda kaltsiumfolinaadi / foliinhappe kasutamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: foolhappe analoogid, ATC-kood: L01BA04

ALIMTA (pemetrekseed) on mitmesuunalise toimega vähivastane antifolaat, mille toime avaldub raku

replikatsiooniks vajalike folaatidest sõltuvate metaboolsete protsesside katkestamises.

In vitro uuringutest on selgunud, et pemetrekseed käitub mitmesuunalise toimega antifolaadina,

inhibeerides tümidülaatsüntaasi (TS), dihüdrofolaadi reduktaasi (DHFR) ja glütsiinamiidribonukleotiidi

formüültransferaasi (GARFT), mis on tümidiin- ja puriin-nukleotiidide uuestisünteesi

folaatidest sõltuvad võtmeensüümid. Pemetrekseedi transpordivad rakku nii redutseeritud folaatkandja

kui membraani folaate siduva valgu transportsüsteem. Rakus konverteeritakse pemetrekseed kiiresti ja

laialdaselt ensüüm folüülpolüglutamaatsüntetaasi abil polüglutamaatideks. Polügluglutamaadid jäävad

rakku ning on isegi tugevamad TS ja GARFT inhibiitorid. Polüglutamatsioon on tuumorirakkudes ja

väiksemal määral normaalses koes toimuv protsess, mis sõltub ajast ja kontsentratsioonist.

Polüglutameeritud metaboliitidel on pikem intratsellulaarne poolväärtusaeg, mille tulemuseks on

ravimi kestvam toime maliigsetes rakkudes.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ALIMTA-ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta kinnitatud näidustuste korral (vt lõik 4.2).

Kliiniline efektiivsus:

Mesotelioom:

Multitsentriline, randomiseeritud, üksikpime 3. faasi uuring EMPHACIS, milles pleura maliigse

mesotelioomiga, eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustati ALIMTA’t ja tsisplatiini

või ainult tsisplatiini, näitas, et patsientidel, keda raviti ALIMTA ja tsisplatiini kombinatsiooniga,

esines kliiniliselt märkimisväärne 2,8-kuuline paremus keskmise elulemuse osas, võrreldes tsisplatiini

monoteraapiat saanutega.

Ravi toksilisuse vähendamiseks lisati uuringu kestel täiendavalt foolhappe ja vitamiin B12 madalaid

annuseid. Selle uuringu primaarne analüüs hõlmas kõigi patsientide populatsiooni, kes olid

randomiseeritult määratud uuringuravimi gruppi (randomiseeritud ja ravitud). Alagrupi analüüs

teostati nende patsientidega, kes said kogu uuringu ravikuuri jooksul lisaks foolhapet ja vitamiini B12

(lisand). Alljärgnevasse tabelisse on kokku võetud nende efektiivsuse analüüside tulemused:

Kopsuvähi sümptomite skaalat kasutades ilmnes, et ALIMTA/tsisplatiini harus (212 patsienti) esines

statistiliselt märkimisväärne pleura maliigse mesotelioomiga seotud kliiniliselt oluliste sümptomite

(valu ja düspnoe) paranemine kui ainult tsisplatiini harus (218 patsienti). Samuti täheldati

kopsufunktsiooni testide statistiliselt märkimisväärseid erinevusi. Raviharud eristusid seeläbi, et

ALIMTA/tsisplatiini harus kopsufunktsioon paranes, kuid kontrollharus kopsufunktsioon aja jooksul

halvenes.

Seni on vähe andmeid selliste pleura maliigse mesotelioomiga patsientide kohta, keda on ravitud ainult

ALIMTA’ga. ALIMTA’t annuses 500 mg/m2 uuriti monoteraapiana 64-l eelnevalt keemiaravi

mittesaanud pleura maliigse mesotelioomiga patsiendil. Üldine vastuse määr oli 14,1 %.

Mitteväikeserakuline kopsuvähk, teise valiku ravi:

ALIMTA’t dotsetakseeliga võrdlev multitsentriline, randomiseeritud, avatud, 3. faasi uuring lokaalselt

kaugelearenenud või metastaseerunud MVRKV patsientidega, kes olid saanud keemiaravi, näitas

keskmist elulemust – ALIMTA patsientidel 8,3 kuud [ravikavatsusega (ITT) populatsioon n = 283] ja

dotsetakseeli patsientidel 7,9 kuud (ITT n = 288). Eelnev kemoteraapia ei sisaldanud ALIMTA’t.

MVRKV histoloogia mõju raviefektile üldise elulemuse osas oli ALIMTA kasuks, võrreldes

dotsetakseeliga, välja arvatud prevaleeruvalt lamerakulised histoloogiad (n=399; 9,3 versus 8,0 kuud,

korrigeeritud HR = 0,78; 95 % CI = 0,61...1,00; p = 0,047), kusjuures lamerakk-kartsinoomi

histoloogia korral oli eelis dotsetakseeli kasuks (n=172; 6,2 versus 7,4 kuud, korrigeeritud HR = 1,56;

95 % CI = 1,08...2,26; p = 0,018). Histoloogia alamgruppides ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi

erinevusi ALIMTA ohutusprofiili osas.

Ühest erinevast randomiseeritud 3. faasi kontrollitud uuringust saadud piiratudarvulised kliinilised

andmed näitavad, et pemetrekseedi efektiivsusandmed (üldine elulemus, progressioonivaba elulemus)

on samasugused nii neil patsientidel, kes olid eelnevalt saanud dotsetakseeli (n = 41) kui neil, kes olid

ilma eelneva dotsetakseelravita (n = 540).

Lühendid: CI = usaldusintervall; HR = riski suhtarv; ITT = ravikavatsus; n = kogu populatsiooni

suurus.

Mitteväikeserakuline kopsuvähk, esmavaliku ravi:

Ühes multitsentrilises, randomiseeritud, avatud 3. faasi uuringus, milles võrreldi ALIMTA’t ja

tsisplatiini gemtsitabiini ja tsisplatiiniga eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidel, kel esines

lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud (IIIb või IV staadium) mitteväikeserakuline

kopsuvähk (MVRKV), näidati, et ALIMTA koos tsisplatiiniga (ravikavatsusega [ITT] populatsioonil

n = 862) vastas oma esmasele eesmärgile ning omas samasugust kliinilist efektiivsust üldsuremuse

(korrigeeritud riski suhtarvuga 0,94; 95 % CI = 0,84...1,05) osas nagu gemtsitabiin koos tsisplatiiniga

(ITT n = 863). Kõigil selle uuringu poolt hõlmatud patsientidel oli ECOG (Eastern Cooperative

Oncology Group) jõudlusvõime 0 või 1.

Esmane efektiivsusanalüüs põhines ITT populatsioonil. Põhilisi efektiivusjärelduste tundlikkuse

analüüse hinnati ka protokollis kvalifitseeritud (PQ) populatsioonil. PQ populatsiooni kasutavad

efektiivsusanalüüsid on kooskõlas ITT populatsiooni analüüsidega ning toetavad AC kombinatsiooni

mittehalvemust GC kombinatsiooniga võrreldes.

Progressioonivaba elulemus (PVE) ja üldine ravivastuse määr olid raviharude vahel sarnased: PVE

mediaan oli ALIMTA ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul 4,8 kuud ning gemtsitabiini ja tsisplatiini

puhul 5,1 kuud (korrigeeritud riski suhtarv 1,04; 95 % CI = 0,94...1,15) ning üldine ravivastuse määr

oli ALIMTA ja tsisplatiini puhul 30,6 % (95 % CI = 27,3...33,9) ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul

28,2 % (95 % CI = 25,0...31,4). PVE andmeid kinnitas osaliselt sõltumatu ülevaatus (ülevaatuseks

valiti randomiseeritult välja 400/1725 patsienti).

Üldisele elulemusele avalduva MVRKV histoloogia mõju analüüs näitas kliiniliselt olulisi erinevusi

elulemusele, olenevalt histoloogiast – vt allpool esitatud tabelit.

Mitmetsentrilises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud III faasi uuringus (JMEN)

võrreldi ALIMTA-säilitusravi pluss parima toetusravi (BSC) (n = 441) ning platseebo pluss BSC

(n = 222) efektiivsust ja ohutust lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud

(IV staadium) mitteväikeserakulise kopsuvähiga patsientidel, kellel ei tekkinud haiguse

progresseerumist pärast 4 tsüklit esmavaliku ravi, mis sisaldas tsisplatiini või karboplatiini

kombinatsioonis gemtsitabiini, paklitakseeli või dotsetakseeliga. ALIMTA’t sisaldavat esmavaliku

ravi ei kasutatud. Kõikidel sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli ECOG jõudlusvõime 0 või 1.

Patsiendid said säilitusravi kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust mõõdeti alates

randomiseerimise hetkest pärast esmavaliku ravi (induktsioonravi) lõppemist. Patsiendid said

keskmiselt 5 tsüklit säilitusravi ALIMTA’ga ja 3,5 tsüklit platseebot. ≥ 6 tsüklit sai kokku 213

patsienti (48,3 %) ja ≥ 10 ravitsüklit ALIMTA’ga sai kokku 103 patsienti (23,4 %).

Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja ja näitas progressioonivaba elulemuse (PFS) statistiliselt

olulist paranemist ALIMTA-rühmas platseeborühmaga võrreldes (n = 581, sõltumatult hinnatud

populatsioon; keskmine vastavalt 4,0 kuud ja 2,0 kuud) (riskisuhe = 0,60, 95 % CI = 0,49…0.73,

p < 0,00001). Patsientide röntgenülesvõtete sõltumatu ülevaatus kinnitas uurija PFS hindamise

tulemusi. Keskmine üldine elulemus (OS) kõikidel uuringus osalenutel (n = 663) oli 13,4 kuud

ALIMTA-rühmas ja 10,6 kuud platseeborühmas, riskisuhe = 0,79 (95 % CI = 0,65…0,95;

p = 0,01192).

Kooskõlas teiste ALIMTA uuringutega täheldati JMEN-uuringus efektiivsuse erinevust

mitteväikeserakulise kopsuvähi histoloogilise pildi alusel. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise

histoloogiaga mitteväikeserakulise kopsuvähiga patsientidel (n = 430, sõltumatult hinnatud

populatsioon) oli keskmine PFS 4,4 kuud ALIMTA-rühmas ja 1,8 kuud platseeborühmas,

riskisuhe = 0,47, 95 % CI = 0,37…0,60, p = 0,00001. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise

histoloogiaga mitteväikeserakulise kopsuvähiga patsientidel (n = 481) oli keskmine üldine elulemus

15,5 kuud ALIMTA-rühmas ja 10,3 kuud platseeborühmas (riskisuhe = 0,70, 95 % CI = 0,56…0,88,

p = 0,002). Kui induktsioonfaas kaasa arvata, oli muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga

mitteväikeserakulise kopsuvähiga patsientidel keskmine üldine elulemus 18,6 kuud ALIMTA-rühmas

ja 13,6 kuud platseeborühmas (riskisuhe = 0,71, 95 % CI = 0,56…0,88, p = 0,002).

Lamerakulise histoloogiaga patsientidelt saadud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse

tulemused ei näidanud ALIMTA eelist võrreldes platseeboga.

Erineva histoloogia alarühmades ei täheldatud ALIMTA ohutusprofiili kliiniliselt olulisi erinevusi.

Multitsentriline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga III faasi uuring (PARAMOUNT)

võrdles ALIMTA + BSC jätkuva säilitusravi (n = 359) efektiivsust ja ohutust võrreldes

platseebo + BSC’ga (n = 180) patsientidel, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või

metastaseerunud (IV staadium) NSCLC muu kui valdavalt lamerakulise histoloogiaga ning kellel

haigus ei progresseerunud pärast 4 tsüklit esimese rea kaksikravi ALIMTA kombinatsioonis

tsisplatiiniga. ALIMTA + tsisplatiin induktsioonravi saanud 939 patsiendist randomiseeriti 539

patsienti saama säilitusravi pemetrekseedi või platseeboga. ALIMTA + tsisplatiini induktsioonravile

randomiseeritud patsientidest saavutas 44,9% täieliku/osalise ravivastuse ning 51,9% patsientidest

saavutas ravivastusena haiguse stabiliseerumise. Säilitusraviks randomiseeritud patsientidel oli nõutav

ECOG sooritusstaatus 0 või 1. Keskmine aeg ALIMTA + tsisplatiin induktsioonravi algusest kuni

säilitusravi alguseni oli 2,96 kuud nii pemetrekseedi kui platseebogrupis. Randomiseeritud patsiendid

said ravimit kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseerimise hetkest

pärast esimese rea (induktsioon) ravi lõpuleviimist. Patsiendid said keskmiselt 4 tsüklit ALIMTA

säilitusravi ja 4 tsüklit platseebot. Kokku lõpetas ≥ 6 tsüklilise säilitusravi ALIMTA’ga 109 patsienti

(30,4%), mis kokku moodustas vähemalt 10 tsüklit ALIMTA’ga.

Uuringus saavutati eelnevalt püstitatud esmased tulemusnäitajad. ALIMTA grupis olid PFS’i osas

statistiliselt olulised paremad näitajad võrreldes platseebogrupiga (n = 472, sõltumatult hinnatud

populatsioon; vastavalt keskmiselt 3,9 kuud ja 2,6 kuud) (riskide suhe = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81,

p = 0,0002). Sõltumatult hinnatud patsientide andmed kinnitavad PFS osas uuringu läbiviija poolt

saadud tulemusi. Randomiseeritud patsientidel (mõõdetuna ravi alustamisest ravimitega

ALIMTA + tsisplatiin esimese rea ravina induktsioonravis) oli uurija poolt hinnatud keskmine PFS

6,9 kuud ALIMTA grupis ja 5,59 kuud platseebo grupis (riskide suhe = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).

Esialgses elulemuse analüüsis oli keskmine elulemus ALIMTA’ga jätkamise grupis pärast

induktsioonravi ALIMTA/tsisplatiiniga (4 tsüklit) 13,9 kuud võrreldes 11,1 kuuga platseebogrupis

(riskide suhe = 0,78, 95% CI = 0,61-0,98, p = 0,034). Esialgse elulemuse analüüsi ajal oli ALIMTA

grupis elus 48% patsientidest ning 38% platseebogrupis; keskmine jälgimisaeg oli 11,04 kuud.

ALIMTA säilitusravi ohutusprofiilid olid kahes uuringus (JMEN ja PARAMOUNT) sarnased.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi pärast tema manustamist monoteraapiana on hinnatud 426-l

erinevate soliidtuumoritega vähipatsiendil, kellele manustati 10-minutilise infusioonina

0,2...838 mg/m2 annuseid. Pemetrekseedi jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni korral on 9 l/m2. In

vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 81 % pemetrekseedist seondub plasmavalkudega.

Neerupuudulikkuse erinevad astmed ei mõjuta märkimisväärselt valguseonduvust. Pemetrekseed

metaboliseerub vähesel määral maksas. Pemetrekseed elimineerub peamiselt uriiniga, kusjuures

24 tunni jooksul pärast manustamist on 70...90 % annusest tuvastatav uriinis algsel kujul. In Vitro

uuringud viitavad, et pemetrekseed eritub aktiivselt OAT3 abil (orgaaniline anioonide transportija).

Pemetrekseedi totaalne süsteemne kliirens on 91,8 ml/min ja plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg

normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens 90 ml/min) patsientidel – 3,5 tundi. Kliirens võib

samal patsiendil 19,3 % ulatuses kõikuda. Süsteemselt tsirkuleeriva pemetrekseedi kogus (AUC) ja

maksimaalne kontsentratsioon plasmas suurenevad annusega võrdeliselt. Pemetrekseedi

farmakokineetika on korduvate ravitsüklite kestel järjekindel.

Samaaegselt manustatav tsisplatiin ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi. Suukaudse

foolhappe ja lihasesisese vitamiin B12 lisamine ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pemetrekseedi manustamine tiinetele hiirtele põhjustas embrüonaalse elulemuse langust, loote kaalu

langust, mõnede skeletistruktuuride mittetäielikku luustumist ja suulaelõhet.

Pemetrekseedi manustamine isashiirtele põhjustas reproduktsioonitoksilisust, mis avaldus viljakuse

languse ja testiste atroofiana. Üheksa kuud veenisiseseid boolussüste saanud jahikoertel läbiviidud

uuringus täheldati testikulaarseid muutusi (sperma kattekoe degeneratsioon/nekroos). See näitab, et

pemetrekseed võib kahjustada meeste fertiilsust. Naiste fertiilsust ei uuritud.

Pemetrekseedi mutageensust ei tuvastatud in vitro kromosomaalaberratsiooni testis hiina hamstri

munasarjarakuga ega Amesi testis. Hiirtega läbiviidud in vivo mikrotuuma testid tõestasid, et

pemetrekseed on klastogeenne.

Pemetrekseedi kartsinogeensuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool

Soolhape

Naatriumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Pemetrekseed on füüsikaliselt sobimatu kaltsiumi sisaldavate lahustite, sh Ringeri laktaat-süstelahuse

ja Ringeri süstelahusega. Kuna puuduvad teised sobivusuuringud, siis seda preparaati ei tohi segada

teiste toodetega.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

2 aastat.

Ravim lahustatud kujul ja infusioonilahused

Nõuetekohasel valmistamisel ei sisalda vedeldatud ALIMTA ja infusioonilahused mingeid

mikroobivastaseid säilitusaineid. Tõestatud on vedeldatud pemetrekseedi ja infusioonilahuste

keemilist ja füüsikalist stabiilsust 24 tunni jooksul jahutatult või temperatuuril 25 °C.

Mikrobioloogilisest vaatepunktist tuleks toodet koheselt kasutada. Kui preparaati koheselt ei kasutata,

siis valmislahuse kasutamisele eelnev säilitusaeg ja –tingimused jäävad kasutaja vastutusele ning ei

tohiks olla kauem kui 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui

lahustamine / lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaal

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist ja kummikorgiga suletud viaal sisaldab 100 mg pemetrekseedi.

Pakendis 1 viaal.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

1. Pemetrekseedi lahustamisel ja edasisel lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks

kasutage aseptilist tehnikat.

2. Arvutage välja annus ja selleks vajalik ALIMTA viaalide arv. Iga viaal sisaldab pemetrekseedi

liiaga, mis kergendab etiketil märgitud koguse väljutamist.

3. Lahustage 100 mg viaali sisu 4,2 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, mis ei

sisalda säilitusainet, mille tulemusena saate pemetrekseedi lahuse 25 mg/ml. Keerutage õrnalt

iga viaali, kuni pulber on täielikult lahustunud. Saadud lahus on selge ning värvus võib

varieeruda värvitust kuni kollase või rohekaskollaseni, kusjuures värvus ei mõjusta toote

kvaliteeti. Lahuse pH on 6,6...7,8. Lahust tuleb veel lahjendada.

4. Vastav kogus pemetrekseedi lahust tuleb lahjendada veel ilma säilitusaineta naatriumkloriidi

9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, et saaks 100 ml valmislahust, mida manustatakse veenisisese

infusioonina 10 minuti jooksul.

5. Ülal esitatud juhendi järgi valmistatud pemetrekseedi infusioonilahus sobib polüvinüülkloriidist

ja polüolefiinist manustamissüsteemide ja infusioonikottidega.

6. Enne manustamist tuleb parenteraalseid ravimeid vaadelda uurida lahustumata osakeste ja

värvuse muutumise suhtes. Lahustumata osakeste avastamisel mitte manustada.

7. Pemetrekseedi lahused on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravim või

jääkmaterjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel: Nagu ka teiste potentsiaalselt toksiliste

vähivastaste ravimitega, tuleb pemetrekseedi infusioonilahuste käsitsemisel ja valmistamisel olla

ettevaatlik. Soovitatakse kasutada kaitsekindaid. Pemetrekseedi lahuse nahale sattumisel peske nahka

otsekohe ja põhjalikult seebi ja veega. Pemetrekseedi lahuse sattumisel limaskestale loputage

limaskesta rohke veega. Pemetrekseed ei tekita ville. Pemetrekseedi ekstravasatsiooni puhuks

spetsiifiline antidoot puudub. Seoses pemetrekseedi ekstravasatsiooniga on registreeritud vähe

juhtumeid, mis ei ole uurija hinnangul olnud tõsised. Ekstravasatsiooni korral tuleb toimida vastavalt

kohalikele tavadele nii nagu teiste ville mittetekitavate ainetega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland B.V.

Grootslag 1-5

NL-3991 RA

Houten, Holland.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/290/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 20. september 2004

Müügiloa uuendamise kuupäev: 20. september 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel